0!1，吣2，順 2,〇)0!1，（：1_6烷基，（：2_6烯 基，C2_6炔基或C ^烷氧基； X 为-0-，-s-，-s( = 0)2_，-c( = 0)-，-N(r)-或-c( = 0)-N(Rc)-; Y 为一个键，-〇-，-s-，-S ( = 0) 2_，-C ( = 0) -，-N(R。）-或-C ( = 0) -N(Rc)-; 各R。独立地为H或C i_3烷基； 各f独立地为1，2,3或5 ; 各 k 独立地为 1，2, 3,4, 5,6, 7,8,9 或 10 ; g 为 2,3,5 或 6 ; 各R3独立地为H或C η烷基； 各R4独立地为H，0H，C ^烷基，C ^烷氧基，C 6_1(|芳基，C i_9杂芳基或C 6_1(|芳基羰基。
23. 根据权利要求22所述的化合物，其中R 7为-C( = 0)-(CR 5= CR fV(CRaRb) f-C00H，- (CRaRb) f- (CR5 = CR6) - (CRaRb) f-C ( = 0) -NR3R4，-C ( = 0) - (CRaRb) f-X- (CRaRb) f-C (= 0) -NR3R4或-C ( = 0) - (CR 5 = CR 6) - (CRaRb) g-C ( = 0) -NR3R4; 各1^、妒、妒和1?6独立地为!1，氘，卩，（：1，81'，1，^0!1，吣2，順 2,〇)0!1，（：1_3烷基，（：2_4烯 基，C2_4炔基或C ^烷氧基； X 为-0-，-s-，-S ( = 0) 2_，-C ( = 0) -，-NH-或-C ( = 0) -NH-; 各f独立地为1，2,3或5 ; g 为 2,3,5 或 6 ; 各R3独立地为H或C i_3烷基； 各R4独立地为H，0H，C i_3烷基，C i_3烷氧基，C 6_1(|芳基，C i_9杂芳基或C 6_1(|芳基羰基。
24. 根据权利要求23所述的化合物，其中R 7为-C( = 0)-(CH = CH)-(CH 2) f-C00H，- (CH2) f- (CH = CH) - (CH2) f-C ( = 0) -NR3R4, -C ( = 0) - (CH2) f-X- (CH2) f-C ( = 0) -NR3R4 或-C ( = 0) - (CH = CH) - (CH2) g-C ( = 0) -NR3R4; X 为-〇-，-S-，-S ( = 0) 2-，-C ( = 0) -，-NH-或-C ( = 0) -NH-; 各f独立地为1，2,3或5 ; g 为 2,3,5 或 6 ; 各R3独立地为H或C η烷基；各R4独立地为H，OH，C ^烷基或苯基。
25. 根据权利要求21所述的化合物，其中R2为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO 2,順2, COOH， CV4烷基，卤代C H烷基，羟基取代的C H烷基，C 2_4烯基，C 2_4炔基，C H烷氧基，C H烷氨基 或Cp3烧硫基。
26. 根据权利要求25所述的化合物，其中R2为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO 2,順2, C00H， 甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基或丙氧基。
27. 根据权利要求21所述的化合物，其为如式（IIIa)所示的化合物或式（IIIa)所示 化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢 产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药：
28. 根据权利要求21或权利要求27所述的化合物，其中R2为H，氘，F，Cl，Br，I，CN， OH，N02, NH2, C00H，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基或丙氧基； R3为H或C i_3烷基；R4为H，OH，C i_3烷基，苯基，卤代苯基，羟基取代的苯基或氨基取代 的苯基； g 为 2,3,5 或 6。
29. 根据权利要求21所述的化合物，包含以下其中之一的结构：
或
或它的立体异构体，几何异构体，互变异 构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或 前药。
30. -种药物组合物包含权利要求1，10或21任意一项所述的化合物。
31. 根据权利要求30所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀 释剂，辅剂或媒介物中的至少一种。
32. 根据权利要求30所述的药物组合物，进一步包含附加治疗剂，这些附加治疗剂优 选为化学治疗药物，抗增殖剂，用于治疗非小细胞癌及表皮癌的药物或它们的组合。
33. 根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是苯丁酸 氣芥（chlorambucil)，美法仑（melphalan)，环憐醜胺（cyclophosphamide)，异 环磷酰胺（ifosfamide)，白消安（busulfan)，卡莫司汀（carmustine)，洛莫司汀 (Iomustine)，链月尿佐菌素（streptozocin)，川页 f白（cisplatin)，卡 f白（carboplatin)， 奥沙利钼（oxaliplatin)，达卡巴嗪（dacarbazine)，替莫挫胺（temozolomide)，丙 卡巴餅（procarbazine)，甲氨蝶呤（methotrexate)，氟尿啼啶（fluorouracil)，阿 糖胞苷（cytarabine)，吉西他滨（gemcitabine)，疏基卩票呤（mercaptopurine)，氟达 拉滨（fludarabine)，长春碱（vinblastine)，长春新碱（vincristine)，长春瑞滨 (vinorelbine)，紫杉醇（paclitaxel)，多西紫杉醇（docetaxel)，拓扑替康（topotecan)， 伊立替康（irinotecan)，依托泊苷（etoposide)，曲贝替定（trabectedin)，更生 霉素（dactinomycin)，多柔比星（doxorubicin)，表柔比星（epirubicin)，道诺霉 素（daunorubicin)，米托蒽醌（mitoxantrone)，博来霉素（bleomycin)，丝裂霉素 C(mitomycin)，伊沙匹隆（ixabepilone)，他莫昔芬（tamoxifen)，氟他胺（flutamide)，戈 那瑞林类似物（gonadorelin analogues)，甲地孕酮（megestrol)，强的松（prednidone)， 地塞米松（dexamethasone)，甲泼尼龙（methylprednisolone)，沙利度胺（thalidomide)， 干扰素 α (interferon alfa)，亚叶酸钙（Ieucovorin)，西罗莫司（sirolimus)，西罗莫 司脂化物（temsirolimus)，依维莫司（everolimus)，阿法替尼（afatinib)，alisertib， amuvatinib，阿帕替尼（apatinib)，阿西替尼（axitinib)，硼替佐米（bortezomib)，波舒替 尼（bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布（cediranib)，crenolanib，克卓替尼 (crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼（dasatinib)，dovitinib， 厄洛替尼（erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼（gefitinib)，ibrutinib，埃克 替尼（icotinib)，伊马替尼（imatinib)，iniparib，拉帕替尼（Iapatinib)，lenvatinib， linifanib，linsitinib，马赛替尼（masitinib)，momelotinib，莫替沙尼（motesanib)， 来那替尼（neratinib)，尼罗替尼（nilotinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，帕挫 帕 尼（pazopanib)， pictilisib， ponatinib， quizartinib， regorafenib， rigosertib， rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼（saracatinib)，saridegib，索拉非尼（sorafenib)， 舒尼替尼（sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib， trametinib，凡德他尼（vandetanib)，veliparib，威罗菲尼（vemurafenib)，vismodegib， volasertib，阿仑单抗（alemtuzumab)，贝伐单抗（bevacizumab)，brentuximab vedotin， 卡妥索单抗（catumaxomab)，西妥昔单抗（cetuximab)，地诺单抗（denosumab)，吉妥 珠单抗（gemtuzumab)，伊匹单抗（ipilimumab)，尼妥珠单抗（nimotuzumab)，奥法木 单抗（ofatumumab)，帕尼单抗（panitumumab)，利妥昔单抗（rituximab)，托西莫单抗 (tositumomab)，曲妥珠单抗（trastuzumab)，或它们的组合^
34. -种使用权利要求1，10或21任意一项所述的化合物或权利要求30-33任意一项 所述的药物组合物来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病的药品的用途。
35. 根据权利要求34所述的用途，其中所述的增殖性疾病是转移癌，结肠癌，胃腺癌， 膀胱癌，乳腺癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，头颈癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS (中枢神经系 统）的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化。
36. -种使用权利要求1，10或21任意一项所述的化合物或权利要求30-33任意一项 所述的药物组合物来制备用于在生物标本内抑制或调节蛋白激酶活性或组蛋白去乙酰化 酶（HDAC)活性的药品的用途，所述用途包含使用权利要求1，10或21任意一项所述化合物 或使用权利要求30-33任意一项所述的药物组合物与所述的生物标本接触。
37. 根据权利要求36所述的用途，其中，所述蛋白激酶为受体酪氨酸激酶。
38. 根据权利要求37所述的用途，其中，所述受体酪氨酸激酶为EGFR和HER-2。
【专利摘要】本发明提供一类氨基喹唑啉衍生物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，用于治疗增殖性疾病。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
【IPC分类】A61P35-00, A61P9-10, A61P35-02, A61K31-517, C07D239-94, A61P11-00, A61P7-00, A61P35-04
【公开号】CN104761507
【申请号】CN201510006699
【发明人】刘金雷, 刘兵, 张英俊
【申请人】广东东阳光药业有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年1月5日