5-ht2a血清素受体的调节剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2007年5月17日、申请号为200780014847.3、发明名称为 "5-HT2A血清素受体的调节剂"的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明是关于调节5_HT2A血清素受体活性的某些式（la)化合物及其医药组合物。 所述化合物及其医药组合物针对可用于治疗以下疾病的方法：血小板聚集、冠状动脉疾病、 心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、绞痛症、中风、心房颤动、形成血凝块、哮喘病或其症状、焦虑 不安或其症状、行为失常、药物所致精神病、兴奋性精神病、吉累斯?德拉图雷特综合症、躁 狂性精神病、器质性或N0S精神病、精神障碍、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、 N0S精神分裂症及相关病症、睡眠障碍、糖尿病相关病症、进行性多病灶脑白质病及诸如此 类。
[0003] 本发明还关于与分别或同时投与的其它药剂组合治疗5_HT2A血清素受体相关病 症的方法。
【背景技术】
[0004] G蛋白偶合受体
[0005] G蛋白偶合受体具有共同的结构基序。所有这些受体都具有七个含22至24个疏 水性氨基酸的序列，它们形成七个a螺旋，每一都跨越细胞膜。所述跨膜螺旋在细胞膜外 侧通过在介于第四与第五跨膜螺旋之间具有较大环的氨基酸链连接。主要由亲水性氨基酸 构成的另一较大环在细胞膜内侧与跨膜螺旋五和六连接。所述受体的羧基末端位于细胞 内，其氨基末端位于细胞外间隙中。据认为，所述与螺旋五和六连接的环以及所述羧基末端 与G蛋白相互作用。目肖U，Gq、Gs、Gi和Go是已经鉴定的G蛋白。
[0006] 在生理条件下，G蛋白偶合受体在细胞膜中在以下两种不同状态或构象之间均衡 存在："不活动"状态及"活动"状态。处于不活动状态的受体不能连接至细胞内转导路径 以引起生物学反应。将受体构象改变为活动状态允许连接至转导路径并引起生物学反应。
[0007] 借助内源配体或外源激动剂配体，受体在活动状态下可以是稳定的。近期发现 (例如（包括但不排外地限于）对受体氨基酸序列的修饰）提供了除配体之外的稳定所述 活动状态构象的手段。这些手段通过模拟与所述受体结合的配体的效果可有效地稳定所述 受体。借助所述不依赖配体的手段的稳定作用称为"组成性受体激活"。
[0008] 血清素受体
[0009] 血清素（5-羟色胺，5-HT)受体是一类重要的G蛋白偶合受体。据认为，血清素在 与学习及记忆、睡眠、体温调节、情绪、运动活动、疼痛、性行为及攻击行为、食欲、神经变性 调节、及生物节律有关的过程中起重要作用。毫不奇怪，血清素与诸如焦虑、抑郁、强迫症、 精神分裂症、自杀、孤独症、偏头痛、呕吐、酒精中毒、及神经变性病症等病理生理学病状有 关。关于抗精神病治疗，方法集中在血清素受体上，这些类型的治疗剂可大体分成两类："典 型的"和"非典型的"。两者都具有抗精神病效果，但所述典型治疗剂也包括伴发性与运动 神经相关的副作用（锥体束外综合症，例如唇动、舌急动、移动动作等）。据认为，所述副作 用同与其它受体（例如黑质纹状体路径中的人类多巴胺D2受体）相互作用的化合物有关。 因此，优选非典型治疗。据认为，氟派啶醇（Haloperidol)是一种典型抗精神病药，且据认 为，氯氮平（clozapine)是一种非典型抗精神病药。
[0010] 血清素受体分为七个亚类，称为5-肌1至5-HT7(包括在内）。这些亚类进一步分 成多个亚型。例如，5-肌2亚类分为三种受体亚型：5-HT2A、5-HT2B、及5-HT2。。人类5-HT2# 体在1987年首次被分离及克隆，而人类5-HT2A受体在1990年首次被分离及克隆。此两种 受体被认为是致幻觉药物的作用位点。另外，5-HT2A& 5-HT2。受体的拮抗剂据认为可用于 治疗抑郁、焦虑、精神病、及进食障碍。
[0011] 美国专利第4, 985, 352号阐述编码完全人类5-HTlc受体（现称为5-HT2C受体）的 功能性cDNA纯系的分离、定性及表达。美国专利第5, 661，024号及第6, 541，209号阐述编 码完全人类5-HT2A受体的功能性cDNA纯系的分离、定性及表达。
[0012] 已报导，大鼠5-HT2A及大鼠5-HT2。受体的内源形式的突变导致这些受体组成性激 活（5_HT2A:凯西（Casey，C.)等人，（1996)神经科学学会文摘（SocietyforNeuroscience Abstracts)，22 :699. 10,下文中"凯西";5-HT2C:赫里克-戴维（Herrick-Davis，K.)及特特 勒（Teitler，M.) (1996)神经科学学会文摘，22 :699. 18,下文中"赫里克-戴维1" ;及赫里 克-戴维等人，（1997)神经化学（J.Neurochemisiry)69(3) :1138,下文中"赫里克-戴维 2")。凯西阐述大鼠5-111^受体位置322上的半胱氨酸残基突变成赖氨酸（C322K)、谷氨酰 胺（C322?及精氨酸（C322R)，此据报导导致组成性激活。赫里克-戴维1及赫里克-戴维2 阐述大鼠5-HT2。受体位置312上的丝氨酸残基突变成苯丙氨酸（S312F)及赖氨酸（S312K)， 此据报导导致组成性激活。
【发明内容】
[0013] 本发明的一个方面是关于式（la)中所示的某些化合物：
[0014]
[0015] 或其医药上可接受的盐、水合物或浴剂
【主权项】
1. 一种经分离的化合物，其选自下列化合物及其医药上可接受的盐： 2，4-二氟-N- [4- [2- (2-羟基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-苯甲酰胺； N- {3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-4- [2- (2-甲氧基-乙基氨基）-乙氧基]-苯 基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺； 3-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡 唑-3-基）-苯基]-苯甲酰胺； N- [4- [2- (2-羟基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-3-甲 氧基-苯甲酰胺； N-[4-[2-(2-乙氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-3-甲氧基-苯甲酰胺； N- [4- [2- (2-羟基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-4-三 氟甲基-苯甲酰胺；及 N-[4-[2-(2-异丙氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-3-甲氧基-苯甲酰胺。
2. 如权利要求1所述的经分离的化合物，其选自下列化合物及其医药上可接受的盐：
3. -种医药组合物，其包含化合物及医药上可接受的载剂，其中所述化合物选自下列 化合物及其医药上可接受的盐： 2，4-二氟-N- [4- [2- (2-羟基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-苯甲酰胺； N- {3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-4- [2- (2-甲氧基-乙基氨基）-乙氧基]-苯 基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺； 3-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡 唑-3-基）-苯基]-苯甲酰胺； N- [4- [2- (2-羟基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-3-甲 氧基-苯甲酰胺； N-[4-[2-(2-乙氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-3-甲氧基-苯甲酰胺； N- [4- [2- (2-羟基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-4-三 氟甲基-苯甲酰胺；及 N-[4-[2-(2-异丙氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-3-甲氧基-苯甲酰胺。
4. 一种如权利要求1或2所述的经分离的化合物的用途，其用以生产用于治疗5-HT 2a 介导的病症的药剂。
5. -种如权利要求1或2所述的经分离的化合物的用途，其用以生产用于治疗血小板 聚集的药剂。
6. -种如权利要求1或2所述的经分离的化合物的用途，其用以生产用于治疗哮喘病、 糖尿病性周围神经病变、进行性多病灶脑白质病、高血压、或疼痛的药剂。
7. -种如权利要求1或2所述的经分离的化合物的用途，其用以生产用于治疗睡眠障 碍的药剂。
8. -种制备组合物的方法，其包含将化合物与医药上可接受的载剂混合，其中所述化 合物选自下列化合物及其医药上可接受的盐： 2，4-二氟-N- [4- [2- (2-羟基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-苯甲酰胺； N- {3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-4- [2- (2-甲氧基-乙基氨基）-乙氧基]-苯 基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺； 3-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡 唑-3-基）-苯基]-苯甲酰胺； N- [4- [2- (2-羟基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-3-甲 氧基-苯甲酰胺； N-[4-[2-(2-乙氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-3-甲氧基-苯甲酰胺； N- [4- [2- (2-羟基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-4-三 氟甲基-苯甲酰胺；及 N-[4-[2-(2-异丙氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-3-甲氧基-苯甲酰胺。
【专利摘要】本发明是关于调节5-HT2A血清素受体活性的某些式(Ia)化合物及其医药组合物。所述化合物及其医药组合物针对可用于治疗以下疾病的方法：血小板聚集、冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、绞痛症、中风、心房颤动、形成血凝块、哮喘病或其症状、焦虑不安或其症状、行为失常、药物所致精神病、兴奋性精神病、吉累斯·德拉图雷特综合症(Gilles de la Tourette′s syndrome)、躁狂性精神病、器质性或NOS精神病、精神障碍、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症及相关病症、及睡眠障碍、睡眠障碍、糖尿病相关病症、进行性多病灶脑白质病及诸如此类。本发明还关于与分别或同时投与的其它药剂组合治疗5-HT2A血清素受体相关病症的方法。
【IPC分类】A61P7-02, A61P3-10, A61P25-02, C07D231-12, A61P25-20, A61K31-415, A61P29-00, A61P25-00, A61P9-12, A61P11-06
【公开号】CN104761498
【申请号】CN201510030389
【发明人】布拉德利·蒂加登, 丹尼斯·查普曼, 马克·德凯尔, 彼得·I·多莎, 康拉德·费什廷吉, 洪纳帕·贾亚库马尔, 索尼娅·斯特拉-普莱内特, 翠英·陈, 徐静东
【申请人】艾尼纳制药公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2007年5月17日
【公告号】CA2646076A1, CA2646076C, CN101479261A, CN103396412A, EP2027119A2, US8148418, US8680119, US20090186895, US20120295938, US20140163032, US20150174102, USRE45337, WO2007136680A2, WO2007136680A3