一种右美沙芬中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种右美沙芬中间体的制备方法，特别涉及一种环合反应。 技术背景：
[0002] 右美沙芬（又名右甲吗喃）因其具有中枢性镇咳作用且无麻醉性和成瘾性而被广 泛用于临床上治疗咳嗽，迄今为止其应用已有将近50年的历史。右美沙芬主要以氢溴酸盐 的形式应用在药物中，市场上常见的感冒镇咳药如美可、白加黑感冒片（美息伪麻片）、普 西兰片、帕尔克、健儿婴童咳水等均含有氢溴酸右美沙芬。然而目前国内主要依靠进口，并 没有成熟的生产工艺。
[0003] 环合反应是右美沙芬合成中最关键的步骤，它直接影响右美沙芬合成的 总收率以及生产成本。目前关于环合反应的研宄主要有两种途径，g卩：文献（今日 药学，2008, 18(4)，63-64)以及中国专利申请CN201310004262,CN201310041846， CN201310051880,CN201210405684介绍的环合路线大致都是通过以下的方法：
[0004]
【主权项】
1. 一种式（I)所示的右美沙芬中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤： 在惰性溶剂中，稀土路易斯酸催化的条件下，式（II)所示的（+)-N-酰基-1-(4-甲氧 基）苄基-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉化合物进行环合反应得到式（I)所示的（+)-3-甲 氧基-17-酰基吗喃化合物，
其中：R为C1 - C3烷酰基、C i - C3含氧烷酰基、C i - C3含氟烷酰基、C i - C3含氯烷酰基、 C1 - C3磺酰基或C i - C3含氟磺酰基。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述惰性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、正己烷、 正庚烷。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述稀土路易斯酸中稀土阳离子选自钪、 镧、铈、钐、钇、镱及铕；所述的稀土路易斯酸中阴离子相应的酸选自三氟甲磺酸或/和五氟 苯甲酸或/和全氟辛酸。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述稀土路易斯酸由所述稀土阳离子与所 述酸根阴离子中的一种或一种以上制备而成。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：式（II)所示化合物与稀土路易斯酸投料摩 尔比为（〇· 01-1. 0) :1。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：环合反应的温度为0-80°C。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：环合反应的温度为10-40°C。
8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括步骤： 式（III)所示的（+)-1-(4-甲氧基）苄基-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉化合物在 有机溶剂中通过滴加与酰基R对应的酸或酸酐或酯或酰氯，得到式（II)所示的（+)-N-酰 基-1-(4-甲氧基）苄基-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉化合物，反应通式如下：
9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，式（III)所示的化合物制备式（II)所示 的化合物过程中，所用的有机溶剂选自二氯甲烷、DMF、、四氢呋喃、二氧六环、乙腈；反应 温度为-l〇°C~50°C ;所述酸或酸酐或酯或酰氯与式（III)所示的化合物投料摩尔比为 (0. 5-1. 5) : 1 ;及反应时间为1-5小时。
【专利摘要】一种式(I)所示的右美沙芬中间体的制备方法，包括：在惰性溶剂中，稀土路易斯酸催化的条件下，(+)-N-酰基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉化合物进行环合反应得到式(I)所示的(+)-3-甲氧基-17-酰基吗喃化合物，其中R为C1–C3烷酰基、C1–C3含氧烷酰基、C1–C3含氟烷酰基、C1–C3含氯烷酰基、C1–C3磺酰基或C1–C3含氟磺酰基。本发明的优点是以(+)-N-酰基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉作为环合反应前的底物，在较低温度下实现原料高效转化从而降低能耗；环合剂选自稀土路易斯酸，避免强质子酸对设备腐蚀，减少了三废的排放；环合反应中的副产物明显降低；所用的稀土路易斯酸为催化量，降低生产成本。
【IPC分类】C07D221-22
【公开号】CN104761496
【申请号】CN201510154882
【发明人】王利民, 赵巧, 张文文, 蔡水洪, 郑兴洲, 余建军, 田禾, 吴生英, 安娜
【申请人】华东理工大学, 启东东岳药业有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年4月2日