(e)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制备方法
【专利说明】(E)-4-(1-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制备方法
[0001]
技术领域 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥扎格雷中间体即（E)-4-(l-咪唑甲基）肉 桂酸甲酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 奥扎格雷是一种新型的抗血小板聚集药，化学名为（E)-4_(l-咪唑甲基）肉桂酸。 奥扎格雷能够阻碍前列腺素H2 (PGH2)生成血栓烷A2(TXA2)，促使血小板所衍生的PGH2 转向内皮细胞，内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。奥扎 格雷具有抑制血小板的聚集和扩张血管作用。
[0003] 奥扎格雷的合成工艺有很多种，合成的难点和重点就在于奥扎格雷甲酯的合成， 即4-溴甲基肉桂酸甲酯与咪唑负离子合成（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的反应，该反 应的关键就在于能够制出不被氧化且纯净的咪唑负离子。然而常规的制备咪唑负离子的过 程可能会引入其他的负离子影响后继反应。
[0004]目前尚无用金属钠与咪唑反应制备咪唑负离子的报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种（E)-4_(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制备方法。
[0006] 本发明的目的是这样实现的： 一种（E)-4_(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，包括以下步骤： (a) 咪唑负离子的制备：咪唑溶解于甲苯或者四氢呋喃中，搅拌并加热至咪唑溶解，加 入金属钠，反应2_4h至金属钠反应完全，得咪唑负离子； (b) (E)-4_(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制备：将咪唑负离子溶于四氢呋喃、丙酮 或者乙腈中，保温15-20°C滴加4-溴甲基肉桂酸甲酯的四氢呋喃、丙酮或者乙腈溶液， 20-25°C反应2-4h，过滤，减压浓缩，浓缩物加入纯化水重结晶，真空干燥，得白色固体为 (E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯。
[0007] 所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，所述步骤（a)中，搅拌加热 至咪唑溶解是指用四氢呋喃30°C加热或者用甲苯90°C加热。
[0008] 所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制备方法所述步骤（a)中选用甲苯溶 解咪唑时，步骤（b)在溶解咪唑负离子之前先减压蒸出步骤（a)中的甲苯。
[0009] 所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，所述（b)中滴加4-溴甲基 肉桂酸甲酯的四氢呋喃、丙酮或者乙腈溶液需要在1. 5-2h滴完。
[0010] 所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，所述（b)中真空干燥温度 为 60。。。
[0011] 所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，所述（b)中20-25°C反应时 间优选3h。
[0012] 本发明的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制备方法具有下列优点： (1)本发明提供了一种新的制备（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的方法，该方法收率 商。
[0013] (2)本发明提供了一种新的制备咪唑负离子的方法，该方法是将咪唑溶于四氢呋 喃或者甲苯中，再与金属钠反应，尚未有关于这种制备咪唑负离子的报道，且收率高，杂质 少，反应式如下
【主权项】
1. 一种（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (a) 咪唑负离子的制备：咪唑溶解于甲苯或者四氢呋喃中，搅拌并加热至咪唑溶解，加 入金属钠，反应2-4h至金属钠反应完全，得咪唑负离子； (b) (E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制备：将咪唑负离子溶于四氢呋喃、丙酮 或者乙腈中，保温15-20°C滴加4-溴甲基肉桂酸甲酯的四氢呋喃、丙酮或者乙腈溶液， 20-25°C反应2-4h，过滤，减压浓缩，浓缩物加入纯化水重结晶，真空干燥，得白色固体为 (E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯。
2. 根据权利要求1所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在于， 所述步骤（a)中，搅拌加热至咪唑溶解是指用四氢呋喃30°C加热或者用甲苯90°C加热。
3. 根据权利要求1所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在于， 所述步骤（a)中选用甲苯溶解咪唑时，步骤（b)在溶解咪唑负离子之前先减压蒸出步骤（a) 中的甲苯。
4. 根据权利要求1所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在于， 所述（b)中滴加4-溴甲基肉桂酸甲酯的四氢呋喃、丙酮或者乙腈溶液需要在I. 5-2h滴完。
5. 根据权利要求1所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在于， 所述（b)中真空干燥温度为60°C。
6. 根据权利要求1所述的（E)-4-(l-咪唑甲基）肉桂酸甲酯的制备方法，其特征在于， 所述（b)中20-25°C反应3h。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥扎格雷中间体即(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制备方法,包括以下步骤：（a）咪唑负离子的制备,（b）(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸甲酯的制备步骤，该方法收率高，杂质少。
【IPC分类】C07D233-56
【公开号】CN104761500
【申请号】CN201410007254
【发明人】王景成, 牛华英, 郭庆军, 赵利军
【申请人】济南大成医药发展有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2014年1月8日