一类新型的α-常春藤皂苷衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类新型的a-常春藤皂苷衍生物及其制备方法和用途，属于天然药 物学领域。
【背景技术】
[0002] 近20年来全世界恶性肿瘤发病率呈显著上升趋势，恶性肿瘤是导致人类死亡的 主要杀手。寻找新的抗肿瘤药物是全世界药物化学家研宄的重点和热点，而从天然产物 (Naturalproducts)中寻找新的抗肿瘤药物是抗肿瘤药物发现的主要途径之一。三猫阜苷 是由三萜皂苷元与糖、糖醛酸等连接而成的天然产物，苷键类型多为与C-3位或其他位置 羟基形成醚苷和与28位羧基形成的酯苷。现代研宄发现，来源于100多种植物的至少150 种天然三萜皂苷类成分具备潜在的抗肿瘤活性。
[0003] 在众多的具有潜在抗肿瘤活性的三萜皂苷中，a_常春藤皂苷是其中的典型代表。 〇-常春藤皂苷是存在于多种植物中的一种五环三萜皂苷，3-氧原子上连着一个独特的二 糖链，即【3-0-a-L-吡喃鼠李糖基-(1 - 2)-a-L_吡喃阿拉伯糖】。文献报道a-常春 藤皂苷在高于3yM时诱导P388细胞凋亡，并产生时间、剂量依赖性。KumaraS.S.报道， 以LLC移植BDF1小鼠为模型，以10mg/kg/d的剂量腹腔注射PSA给药，连续给药7天， 第8天的抑瘤率是65%，第15天的抑瘤率是71% (Planta.Med. 2001，67: 29-32)。但是 文献报道，a-常春藤皂苷具有强烈的溶血性，引起50%红细胞溶解的浓度（HD5CI)是10yM (Bioorg.Med.Chem. 2009，17，2002-2008)。我们前期的研宄结果与上述文献报道吻 合。a-常春藤皂苷虽然在肿瘤动物模型上显示出明确的抗肿瘤活性，但是其强烈的溶血 性阻止其在临床上的应用。GauthierC.于2009年撰文指出，"皂苷类化合物对大多数动 物，包括人，因溶血诱发的毒性是阻碍其作为临床抗肿瘤剂的主要泮脚石"（Bioorg.Med. Chem. 2009，17，2002-2008)。因此，解决皂苷类化合物的溶血性问题显得尤为迫切。
[0004] 截止目前为止，皂苷类化合物导致溶血的机制并不清楚。有学者认为，皂苷与红细 胞的细胞膜接触后，与胆留醇结合形成不溶性的复合物，在细胞膜上形成空洞，增加了细胞 膜的通透性，引起红细胞内的血红蛋白外流导致溶血现象。而Winter却认为皂苷与水通道 蛋白相互作用，使红细胞内水的转运增加，诱发溶血。但并不是所有的皂苷都具有溶血作 用，如以原人参三醇和齐墩果酸为苷元的人参皂苷有显著的溶血作用，而以原人参二醇为 苷元的人参皂苷却有抗溶血作用，因此人参总皂苷并不表现出溶血现象。皂苷的溶血活性 还和糖链部分有关，单糖链皂苷的溶血作用明显，某些双糖链皂苷无溶血作用，但经过部分 水解成为单糖链皂苷后就具有溶血作用。
[0005]ChwalekM.对19个常春藤二糖苷的溶血性及细胞毒性的研宄表明：1)糖链对细 胞毒性、溶血性有重要的影响，包括端基碳的构型、糖基取代的位置、糖的种类；2) 28-C00H 成甲酯后，溶血性增强，细胞毒性下降，可能是甲酯化产物增加了苷元部分的脂溶性，进而 改变了皂苷与细胞膜的结合方式；3) 28-C00H对细胞毒性有重要影响；4)端基碳的构型为 a-L或0 -D型(天然构型)，有利于提高皂苷的溶血性、细胞毒性；5)a-L-Rhap- (1 - 2)_ a-L-Arap对于齐墩果酸皂苷或常春藤皂苷的细胞毒性而言是一个优秀的片段（Biochi.Biophy.Acta. 2006，1760，1418-1427.)。
[0006] 综上所述，a_常春藤皂苷的溶血性是由苷元与糖链多因素综合作用的结果，而皂 苷的表面活性是由皂苷特殊的分子结构决定的；换句话说，皂苷的溶血性与皂苷的表面活 性之间并无必然联系。因此解决皂苷的溶血性问题并不是一个不可逾越的鸿沟。我们以 a_常春藤皂苷为先导物，设计合成20余个衍生物，进行体外、体内的抗肿瘤活性研宄，重 点关注衍生物的溶血性，本专利旨在提高或保持a-常春藤皂苷抗肿瘤活性的同时消除溶 血性不良反应，为解决五环三萜皂苷类化合物的溶血性难题奠定基础。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一类新型a_常春藤皂苷衍生物或其药学上可接受的盐。
[0008] 本发明的另一个目的是提供上述具有抗肿瘤活性的一类新型a_常春藤皂苷衍 生物或其药学上可接受的盐的制备方法。
[0009] 本发明的再一个目的是提供上述一类新型a_常春藤皂苷衍生物或其药学上可 接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的用途。
[0010] 下面对本发明进行具体的说明： 本发明提供具有如下结构式（I)的一类新型a-常春藤皂苷衍生物其各种光学异构 体，各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有式（I)所示化 合物为主要活性成分的药物组合物。
[0011]
【主权项】
1. α -常春藤皂苷衍生物，其特征为：结构通式为：
2. 如权利要求1所述的α -常春藤皂苷衍生物，其特征为： 结构式中： Rl为氢、葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、甘露糖、半乳糖或果糖； R2为烷氧基、芳香氧基、杂芳香氧基、暴糖基、脂肪胺基、环状脂肪胺基、芳香胺基、杂芳 香胺基、氨基酸或氨基寡糖。
3. 如权利要求2所述的α -常春藤皂苷衍生物，其特征为：R2的环状脂肪胺基表示含 有3-8碳原子的环状脂肪氨基，优选含4-6个碳原子的环状脂肪氨基。
4. 如权利要求2所述的α -常春藤皂苷衍生物，其特征为：R2的芳香胺基表示含有 芳基的胺基，芳基优选6-14个碳原子的芳基，具体地为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘 基、茚基、蒽基或菲基，更优选苯基。
5. 如权利要求2所述的α -常春藤皂苷衍生物，其特征为：R2的杂芳香胺基表示含有 杂芳基的胺基，杂芳基表示含有1-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六 元杂芳基，具体地为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、 吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基或四唑基，在这些基团中，优选噻吩基、呋喃基或吡 啶基。
6. 如权利要求2所述的α-常春藤皂苷衍生物，其特征为：Rl为氢时，R2为烷氧 基、芳香氧基、杂芳香氧基、寡糖基、脂肪胺基、芳香胺基、杂芳香胺基、氨基酸、氨基寡糖或
7. 如权利要求2所述的α-常春藤皂苷衍生物，其特征为：Rl为葡萄糖时，R2为
，其中η=1~10。
8. 如权利要求1所述的α -常春藤皂苷衍生物，其特征为： 具体有如下化合物：
9.如权利要求1所述的α -常春藤皂苷衍生物，其特征为： 化合物1-21的制备方法为： 流程一：
将化合物Al在极性溶剂中，以乙酸酐为酰化剂，制得化合物A2,将化合物A2与草酰氯 或者二氯亚砜反应制得化合物A3,在有机弱碱存在下，先将化合物A3与取代的胺或氨基酸 制备中间体酰胺，后进行碱水解制备化合物1-14 ; 流程二：
将化合物Al在极性溶剂中，在弱碱存在下与乙酸卤甲酯反应制得化合物15 ; 流程三：
将化合物Bl在极性溶剂中，以乙酸酐为酰化剂，制得化合物B2,将化合物2与草酰氯 反应制得化合物B3,在有机弱碱存在下，先将化合物B3与取代的氨基酸制备成中间体酰 胺，后进行碱水解制备化合物16-21。
10.如权利要求1所述的α -常春藤皂苷衍生物，其特征为：该衍生物在治疗肿瘤疾病 的应用。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一类新型常春藤皂苷衍生物及其制备方法和用途。更具体而言，本发明涉及如通式（Ｉ）表示的新型α-常春藤皂苷衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途，与α-常春藤皂苷相比，该衍生物具有显著的细胞毒性，溶血毒性大大降低，在荷瘤小鼠模型上具有一定的抗肿瘤活性，可以用来制备抗肿瘤药物或辅助肿瘤治疗的药物。
【IPC分类】C07J63-00, C07H15-26, C07H1-00, C07H15-256, A61P35-00
【公开号】CN104761610
【申请号】CN201510067340
【发明人】杨世林, 陈重, 朱永明, 冯育林, 刘艳丽
【申请人】江西本草天工科技有限责任公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年2月10日