3-氨基-6-氯哒嗪的合成方法
【专利说明】
[0001](一)
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-氨基-6-氯哒嗪的合成方法。
[0002](二)
【背景技术】
现有的哒嗪衍生物的制造方法，多以3，6- 二氯哒嗪为原料，主要如下:
(I)以3，6_ 二氯哒嗪为原料，与酚类反应，经水解，制备哒嗪衍生物。
[0003](2)利用氧化剂，以3，6_ 二氯哒嗪为原料，利用磷酰氯进行氯化，再经水解，制备哒嗪衍生物。
[0004](3)以3，6_ 二氯哒嗪为原料，与酚类反应，得到3-氯-6-苯氧基哒嗪衍生物，然后，利用氧化剂氧化，接着，经磷酰氯进行氯化、水解，得到哒嗪衍生物的。
[0005](4)以3，6- 二氯哒嗪为原料，在80?160°C，通入氯气，得到3，4，6_三氯哒嗪白色粉末，然后与NaOH溶液反应，再加入氢氧化钠和5%或10%的钯炭催化剂，密封，通入氢气，最后加入三溴氧磷制备哒嗪衍生物。
[0006]上述反应步骤至少要经3个反应步骤，而且氯化的选择性也低，收率不高于40%，作为制造方法，不能令人满意，需要改进。
[0007]哒嗪衍生物3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪作为多种药物的重要中间体，其合成困难，市场价格昂贵，极缺少文献以及相关专利的报道。
[0008]2015年3月11公布的一种3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪的合成方法，在100mL单口圆底烧瓶中加入 3-氨基-6-氯嘆(28.50g，220mmol)，液溴(63.28g，396mmol)，甲醇和异丙醇共600ml。反应瓶中的混合物在20°C下搅拌反应20小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪。
[0009]3-氨基-6-氯哒嗪是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，有机溶剂，也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面。本产品是新颖的医药中间体，有很大的医用价值，其合成困难，市场价格昂贵，缺少文献以及相关专利报道。
[0010](三)
【发明内容】
本发明需要解决的问题是针对现有技术，提供一种工艺简单合理、成本低，产品纯度高，适于工业化的3-氨基-6-氯哒嗪的合成方法。
[0011]本发明是通过如下技术方案实现的:
一种3-氨基-6-氯哒嗪的合成方法，其特殊之处在于:包括以下步骤:
以3，6- 二氯哒嗪和氨水为原料，二者物质的量之比为1:0.5-7.5，在适当的溶剂中，于30 -180°C反应，经提纯后得纯品3_氛基_6_氣嘆。
[0012]本发明的3-氨基-6-氯哒嗪的合成方法，所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、DMF、乙腈和水中的一种或两种。
[0013]本发明的3-氨基-6-氯哒嗪的合成方法，所述步骤中提纯步骤为蒸发浓缩，重结晶，硅胶柱层析分离。
[0014]本发明的3-氨基-6-氯哒嗪的合成方法，反应物与溶剂的投料量为:3，6- 二氯哒嗪:溶剂=1:1.5-20，以上为重量比。
[0015]本发明的3-氨基-6-氯哒嗪的合成方法，所述步骤中反应温度为30_180°C，反应时间为5-26小时。
[0016]本发明的有益效果:反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
[0017](四)【具体实施方式】实施例1:
在10mL单口圆底烧瓶中加入3，6- 二氯嘆(2.98g，20mmol),氨水(2.1Og,60mmol),DMF 30ml。反应瓶中的混合物在100°C下搅拌反应9小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，重结晶，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-6-氯哒嗪，干燥后，计算收率90.63%，纯度98.76%(GC)，熔点207.3°C -209.5°C (文献 210°C )。核磁共振分析:1H NMR (氘代 DMS0):7.34 ppm (s, 1H), 6.84 ppm(s, 1H)，6.63ppm (d, 2H) ο
[0018]实施例2:
在10mL单口圆底烧瓶中加入3，6- 二氯嘆(2.98g，20mmol),氨水(2.1Og,60mmol), 二氯甲烷30ml。反应瓶中的混合物在100°C下搅拌反应9小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，重结晶，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-6-氯哒嗪，干燥后，计算收率82.60%，纯度99.07% (GC)。
[0019]实施例3:
在500mL单口圆底烧瓶中加入3，6- 二氯嘆(14.90g，10mmol),氨水(10.52g，300mmol),乙腈200ml。反应瓶中的混合物在120°C下搅拌反应7小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，重结晶，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-6-氯嘆，干燥后，计算收率93.79%ο
[0020]实施例4:
在500mL单口圆底烧瓶中加入3，6- 二氯嘆(14.90g，10mmol),氨水(10.52g，300mmol),DMF 200ml。反应瓶中的混合物在130°C下搅拌反应7小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，重结晶，得到粗产品，重结晶，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-6-氯哒嗪，干燥后，计算收率95.70%ο
[0021]实施例5:
在100mL单口圆底烧瓶中加入3，6- 二氯哒嗪(29.80g，200mmol)，氨水(10.52g，300mmol)，DMF和乙腈共550ml，其中乙腈200ml。反应瓶中的混合物在150°C下搅拌反应6小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，重结晶，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-6-氯哒嗪，干燥后，计算收率89.25%。
[0022]实施例6:
在10mL单口圆底烧瓶中加入3，6- 二氯嘆(2.98g，20mmol),氨水(0.35g，1mmol), 二氯甲烷3.3ml。反应瓶中的混合物在30°C下搅拌反应26小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，重结晶，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-6-氯哒嗪，干燥后，计算收率81.42%，纯度99.00% (GC)。
[0023]实施例7: 在500mL单口圆底烧瓶中加入3，6- 二氯嘆(14.90g，10mmol),氨水(26.3g，750mmol),乙醇377ml。反应瓶中的混合物在78°C下搅拌反应5小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，重结晶，得到粗产品，重结晶，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-6-氯哒嗪，干燥后，计算收率96.70%ο
[0024]实施例8:
在500mL单口圆底烧瓶中加入3，6- 二氯嘆(14.90g，10mmol),氨水(26.3g，750mmol),甲醇200ml。反应瓶中的混合物在85°C下搅拌反应5小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，重结晶，得到粗产品，重结晶，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-6-氯哒嗪，干燥后，计算收率91.42%。
[0025]实施例9:
在500mL单口圆底烧瓶中加入3，6- 二氯嘆(14.90g，10mmol),氨水(10.52g，300mmol),DMF 400ml。反应瓶中的混合物在180°C下搅拌反应7小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，重结晶，得到粗产品，重结晶，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-6-氯哒嗪，干燥后，计算收率93.70%ο
[0026]实施例10:
在500mL单口圆底烧瓶中加入3，6- 二氯嘆(14.90g，10mmol),氨水(26.3g，750mmol),水100ml。反应瓶中的混合物在105°C下搅拌反应5小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，重结晶，得到粗产品，重结晶，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-6-氯哒嗪，干燥后，计算收率90.48%。
[0027]实施例11:
在100mL单口圆底烧瓶中加入3，6- 二氯哒嗪(29.80g，200mmol)，氨水(10.52g，300mmol),甘油和水共500ml，其中水400ml。反应瓶中的混合物在120°C下搅拌反应0.5小时，然后升温至190°0反应0.4小时。TLC和GC确定反应完成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产品，重结晶，用硅胶柱层析分离得到纯产品3-氨基-6-氯哒嗪，干燥后，计算收率90.25%。
【主权项】
1.一种3-氨基-6-氯哒嗪的合成方法，其特征在于:包括以下步骤: 以3，6- 二氯哒嗪和氨水为原料，二者物质的量之比为1:0.5-7.5，在适当的溶剂中，于30 -180°C反应，经提纯后得纯品3_氛基_6_氣嘆。
2.根据权利要求1所述的3-氨基-6-氯哒嗪的合成方法，其特征在于:所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、DMF、乙腈和水中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的3-氨基-6-氯哒嗪的合成方法，其特征在于:所述步骤中提纯步骤为蒸发浓缩，重结晶，硅胶柱层析分离。
4.根据权利要求1所述的3-氨基-6-氯哒嗪的合成方法，其特征在于:反应物与溶剂的投料量为:3，6- 二氯哒嗪:溶剂=1:1.5-20，以上为重量比。
5.根据权利要求1所述的3-氨基-6-氯哒嗪的合成方法，其特征在于:所述步骤中反应温度为30-180°C，反应时间为5-26小时。
【专利摘要】本发明涉及一种3-氨基-6-氯哒嗪的合成方法。该3-氨基-6-氯哒嗪的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：以3,6-二氯哒嗪和氨水为原料，二者物质的量之比为1:0.5-7.5，在适当的溶剂中，于30-180℃反应，经提纯后得纯品3-氨基-6-氯哒嗪。反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
【IPC分类】C07D237-20
【公开号】CN104844523
【申请号】CN201510215004
【发明人】耿宣平, 韩猛, 来新胜, 曹惊涛
【申请人】山东友帮生化科技有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年4月30日