吸收光谱图（IR光谱测试仪器：BrukerVECT0R-22,测试条件：KBr压片）；
[0027] 图3为本发明实施例1所得产物4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐的核 磁共振氢谱图（NMR VARIANMercury Plus400型测试条件：500MHz);
[0028] 图4为本发明实施例1所得产物4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐的核 磁共振碳谱图（NMR VARIANMercury Plus400型测试条件：75MHz)。
【具体实施方式】
[0029] 以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。
[0030] 实施例1:
[0031] 将对氰基氯苄（lg，6. 6mmol)溶解在乙醇和水的混合溶剂（10mL，混合溶剂中乙 醇：水=2:1)中，加入甲基哌嗪（1.2eq，0. 792g，7. 92mmol)，在70°C下加热反应，反应时间 为1-2小时，冷却至室温，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈，加入氢氧 化钠（6eq，I. 584g，39. 6mmol)，在70°C下加热反应，待反应完，冷却至室温，在冰浴下慢慢 滴加稀盐酸至PH= 1，加入氯化钠至饱和，冷却析出固体，过滤，干燥，即得4-(4-甲基哌 嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐（2. Og)。
[0032] 如图1所示，在4. 098min左右是产物峰，与文献报道的峰保留时间一致，可见该化 合物是正确的。由面积归一化法，可得该广品纯度尚达99. 8%。
[0033] 如图2所示，在3403CHT1处为O-H峰，在1722，1712〇11 4处为C = 0峰，与文献报道 的谱图一致，可见该化合物是正确的；
[0034] 如图3所示，该结构有五类化学环境不同的氢，分别位于8. 09 (2H)，7. 65 (2H)，4. 5 5 (2H)，3. 68 (8H)，3. 03 (3H)ppm，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的；
[0035] 如图4所示，该结构有九类化学环境不同的碳，分别位于 167. 30, 134. 07, 133. 05, 132. 09,131. 82,130. 15, 56. 48, 44. 71，19. Olppm，与文献报道的谱 图一致，可见该化合物是正确的。
[0036] 实施例2 :
[0037] 将对氰基氯苄（13. 5g，89. Immol)溶解在乙醇和水的混合溶剂（135mL，混合溶剂 中乙醇：水=2:1)中，加入甲基哌嘆（1.2eq，10. 7g，106. 9mmol)，在100°C下加热反应，反 应时间为1-2小时，冷却至室温，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈，加入 氢氧化钠（6eq，21. 4g，534. 6mmol)，在100°C下加热反应，待反应完，冷却至室温，在冰浴下 慢慢滴加稀盐酸至pH = 1. 5,加入氯化钠至饱和，冷却析出固体，过滤，干燥，即得4-(4-甲 基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐（27g)。
[0038] 实施例3 :
[0039] 将对氰基氯苄（lllg，723. 6mmol)溶解在乙醇和水的混合溶剂（1120mL，混合溶剂 中乙醇：水=2:1)中，加入甲基哌嘆（I. 2eq, 87. 9g, 879. Immol)，在90°C下加热反应，反应 时间为1-2小时，冷却至室温，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈，加入氢 氧化钠（6eq，175. 8g，4396mmol)，在90°C下加热反应，待反应完，冷却至室温，在冰浴下慢 慢滴加稀盐酸至pH = 2,加入氯化钠至饱和，冷却析出固体，过滤，干燥，即得4-(4-甲基哌 嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐（220g)。
【主权项】
1. 伊马替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐的合成工艺，其特征 在于包括有如下步骤：将化学计量摩尔比的对氰基氯苄溶解在乙醇和水混合溶剂中，加入 甲基哌嗪，在一定温度下加热反应，冷却至室温，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌 嗪基）苯腈，加入氢氧化钠，回流，待反应完毕，冷却至室温，在冰浴下慢慢滴加稀盐酸至酸 性，加入氯化钠至饱和，冷却析出固体，过滤，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲 酸盐酸盐。2. 根据权利要求1所述的伊马替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲 酸盐酸盐的合成工艺，其特征在于以摩尔比计，对氰基氯苄：甲基哌嗪：氢氧化钠= 1:1. 2-1. 5:6-6. 5 ;以体积比计，混合溶剂中乙醇：水=2:1。3. 根据权利要求1所述的伊马替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐 的合成工艺，其特征在于所述对氰基氯节的浓度为〇.lg/mL-O. 15g/mL;4-(4_甲基-1-哌嘆 基）苯腈的浓度为〇? 05g/mL-0. 10g/mL。4. 根据权利要求1所述的伊马替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐 的合成工艺，其特征在于：对氰基氯苄与甲基哌嗪反应温度为70-KKTC，反应时间为1-2小 时；4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈与氢氧化钠反应温度为70-100°C，反应时间为5-6小时。5. 根据权利要求1所述的伊马替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐 的合成工艺，其特征在于：用稀盐酸中和反应液至PH为1-2。
【专利摘要】本发明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸的绿色合成工艺，包括有如下步骤：将化学计量摩尔比的对氰基氯苄溶解在乙醇和水混合溶剂中，加入甲基哌嗪，在一定温度下加热反应，冷却至室温，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈，加入氢氧化钠，回流，待反应完毕，冷却至室温，在冰浴下慢慢滴加稀盐酸至酸性，加入氯化钠至饱和，冷却析出固体，过滤，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐。本发明的优点在于：1、本方法简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得，总体产率和产品纯度较原有方法大大提高；2、本方法环保性好，反应过程中不释放有毒气体；3、本方法后处理操作简单，高效。
【IPC分类】C07D295/155
【公开号】CN104910101
【申请号】CN201510253597
【发明人】秦华利, 陈小清, 郝建宏, 冷静, 熊峰, 尚振鹏
【申请人】武汉利宝瑞医药科技有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月18日