一类含苯基脒结构的卤代苯基噻唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及2型糖尿病的治疗的药物领域。具体而言，本发明涉及对2型糖尿病 有治疗作用的一类含脒结构的卤代苯基噻唑羧酸酰胺类非糖苷类SGLT2/SGLT1双靶点抑 制剂、其制备方法、以及在医药上的用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或 其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、 肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。目前尚无根治糖尿病的方法，但通过多种治疗 手段可以对糖尿病进程进行适当控制。主要包括几个方面：糖尿病患者的教育，自我监测血 糖，饮食治疗，运动治疗和药物治疗。口服降血糖药物由很多种，如磺酰脲类、双胍类、噻唑 烷二酮类、糖苷酶抑制剂类，等等，但是这些药物普遍具有各种不同的副作用，如肝脏毒性、 低血糖、腹胀、心脏病风险，等等。因此全新作用靶点的药物在临床上是迫切需求的。
[0003] 钠-葡萄糖共转运体（sodium-glucose linked transporter, SGLT)是一种葡 萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLTl和SGLT2,两者在肾脏近曲小管中均有分布，对肾脏中 葡萄糖重吸收的贡献分别为10%和90%，除此之外SGLTl也分布在肠道中，与GLUT -起 负责肠道中葡萄糖的吸收。抑制SGLT2能使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液 而随尿液排出，从而降低血糖浓度，目前上市的SGLT2抑制剂有多个，如dapagliflozin、 canagliflozin 和 empagliflozin 等。
[0004] 这些上市的抑制剂均是选择性的SGLT2抑制剂，对SGLTl抑制作用很弱。在SGLT2 抑制剂研发的初期，SGLT2/SGLT1的选择性曾经被认为是很重要的指标，因为抑制SGLTl 在理论上可能引起肠胃道副反应。但是近几年的研宄表明，这种理论上的担心是没有必 要的，且已经被LX4211的临床试验所证实（Zambrowicz B，et al. Effects of LX4211, a dual sodium-dependent glucose cotransporters I and 2 inhibitor, on postprandial glucose, insulin, glucagon-like peptide I, and peptide tyrosine in a dose-timing study in healthy subjects, Clin Ther·，2013, 35 (8) ,1162-1173. e8)。由于 SGLT2/SGLT1 抑制剂能够在抑制SGLT2的基础上进一步抑制SGLT1，而这种抑制能够增加肾脏中尿糖的 排出并减少肠道中葡萄糖的吸收，因此这类抑制剂被认为是一种全新的控制血糖的选择。
[0005] 本发明公开了一类含苯基脒结构的卤代苯基噻唑羧酸酰胺类非糖苷类SGLT2/ SGLTl双靶点抑制剂，这些化合物可用于制备治疗2型糖尿病的药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供一种具有良好的SGLT2/SGLT1双靶点抑制活性，具有通 式I的一类非糖苷类化合物。
[0007] 本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。
[0008] 本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物在治疗2型糖尿病方面的应用。
[0009] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0010] 本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
[0011]
[0012] 其中，R1选自卤素取代基。
[0013] 优选通式I的化合物具有以下结构，
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[0015] 本发明所述通式I化合物通过以下路线合成：
[0016]
[0017] 化合物II在甲醇存在下用HCl气体处理，得到化合物III ;化合物III在碱存在 下与胺IV反应，得到含脒结构的化合物V ;化合物V与化合物VI反应，得到化合物VII ;化 合物VII在DCC存在下与化合物VIII缩合，得到化合物I，其中R1的定义如前所述。
[0018] 本发明所述通式I化合物具有SGLT2/SGLT1的双重抑制作用，可作为有效成分用 于制备2型糖尿病的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过受体结合试验来验 证的。
[0019] 本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约 在Img-1000 mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可 由医生根据有关的情况来决定。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于 说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应 在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
[0021] 实施例1化合物I-I的合成
[0022]
[0023] Α·化合物III的合成
[0024] 7. 55g(IOOmmol)化合物II溶于IOOmL无水甲醇中，冰水浴冷却下慢慢通入干燥的 HCl气体，至溶液基本饱和，而后室温下过夜搅拌。抽滤收集固体，室温下真空干燥，得到白 色固体，即为化合物III。
[0025] B.化合物V-I的合成
[0026] 12. 96g(90mmol)化合物 III 和 8. 37g(90mmol)IV-l 溶于 IOOmL干燥的 DMF 中，室温 下搅拌，加入12. 14g(120mm〇l)三乙胺，而后升温至80°C反应，直到TLC检查反应完成（通 常3小时）。反应完成后，反应混合物稍冷后倾倒到300mL冰水中，搅拌，使用IOOmLX 3的 CH2Cl2萃取，合并萃取相，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得 到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物V-1，黄白色固体，ESI-MS，m/z = 169([M+H]+)。
[0027] C.化合物VII-I的合成
[0028] 10. 08g (60_〇1)化合物 V-I 和 6. 13g (60_〇1)化合物 VI 溶于 50mL 干燥的 THF 中， 室温下搅拌，直到TLC检测反应完成（通常一周）。反应完成后，反应混合物倾倒到200mL 冰水中，搅拌，使用50mLX3的CH2Cl2萃取，合并萃取相，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥 剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物VII-1，白色固 体，ESI-MS，m/z = 235([M+H]+)。
[0029] D.化合物I-I的合成
[0030] 7. 02g(30mmol)化合物 VII-I 和 6. 69g(30mmol)VIII-l 溶于 IOOmL 干燥的 THF 中， 室温下搅拌，而后加入6. 81g(33mmol)N，N'-二环己基碳化二亚胺（DCC)和LOOg 4-二甲 氨基吡啶（DMP)，而后室温下搅拌过夜。反应完成后，往反应混合物中加入IOOmL甲基叔丁 基醚，再搅拌1小时，抽滤，滤液倾倒入500mL冰水中，搅拌，使用IOOmLX 3的CH2Cl2萃取， 合并萃取相，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物 使用柱层析纯化，得到化合物1-1，白色固体，ESI-MS，m/z = 440([M+H]+)。
[0031] 实施例2化合物1-2的合成
[0032]
[0033] Α·化合物III的合成
[0034] 7. 55g(IOOmmol)化合物II溶于IOOmL无水甲醇中，冰水浴冷却下慢慢通入干燥的 HCl气