光化合物（手性化合物）的一种成分，所 述旋光化合物如本文表不，其带有一个结合氨基的不对称碳中心（手性中心）。
[0051] 如本文所定义的术语"外消旋体"或"外消旋化合物"是等量的所述旋光化合物对 的对映体的混合物。
[0052] 如本文所定义的术语"对映体过量"（ee)表示与两种对映体混合物中的外消旋体 相比一种对映体过量的数值，表示为百分比（％ )。
[0053] 如本文所定义的术语"富含对映体的"表示具有一种成分的对映体过量的对映体 混合物。
[0054] 如本文所定义的术语"高度富含对映体的"或"高过量一种异构体的混合物"表示 具有一种成分至少90%、优选至少95%、更优选至少99%、最优选至少99. 5 %的对映体过 量的对映体混合物。
[0055] 如本文所定义的术语"富含对映体低"或"一种对映体过量低的混合物"表示对映 体混合物，其中一种成分的对映体过量不超过20%。
[0056] 如本文所定义的术语"活化衍生物"表示具有比母体化合物易于反应或反应比母 体化合物快的基团的衍生物，在如本文所定义的酸性衍生物的情况中，X优选自卤素，优选 氯；酰基，优选C1-C4-烷氧羰基；咪唑基；1-苯并三唑基氧基、二（C1-C4-烷基）磷酰氧基。
[0057] 如本文所定义的术语"动力学拆分"表示酶催化的水解反应，其中外消旋起始化合 物的一种对映体的反应远比相对应的对映体慢。因此，达到该时间点，其中一种起始化合物 的对映体耗尽，优选完全耗尽，而起始化合物的另一种对映体富含，优选主要乃至仅剩余该 对映体。在起始化合物的未反应对映体的对映体过量达到至少90%、优选至少95%、更优 选至少99%、最优选至少99. 5%的时间点时，优选终止本文的反应。
[0058] 按照这种方式，优选可以通过酶动力学拆分有益地得到高度富含对映体且甚至为 对映体纯或基本上为对映体纯的式（R)-II的化合物，从而特别有利地期望得到一些药物 活性剂，例如二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂，例如西格列汀。特别地，令人惊奇地发现，通过 使用青霉素酰胺酶对式II的衍生物进行酶动力学拆分，期望的化合物式II的（R)-对映体 进行的水解反应比相应的（S)-对映体少，且由此所述期望的（R)-对映体保留较高比例，而 化合物式II的另一种（S)-对映体被逐步转化成式（S)-III的化合物。
[0059] 由于期望的式II的化合物的（R)-对映体和式（S)-III的化合物两者不同的特 征，所以，例如，易于通过物理和/或化学方法分离它们。在一个优选的实施方案中，通过动 力学拆分，可以得到高度富含对映体的乃至基本上对映体纯形式的式（R)-II的化合物，且 由此可以避免繁琐和昂贵的对式II或III的化合物的外消旋拆分，例如，通过非对映体盐 的常规形成、通过手性色谱法或通过其它方式。
[0060] (2)条款⑴的方法，其中在步骤⑴中，式-III的Y-芳基-(6-氨基丁酸衍生 物是外消旋形式或对映体的任意一种过量低的对映体混合物形式，和/或式II的衍生物是 外消旋形式或对映体的任意一种过量低的对映体混合物形式。
[0061] (3)条款⑴或⑵的方法，其中在步骤（ii)中，式II的化合物高度富含（R)-对 映体。
[0062] (4)上述条款任一项的方法，其中在步骤（iii)中，式（R)-II的化合物通过酸化水 性介质和用与水不溶混的溶剂从酸水介质中萃取式（R)-II的化合物、任选地随后除去与 水不溶混的溶剂得到。
[0063] (5)上述条款任一项的方法，其中Ar选自取代的苯基，优选卤素取代的苯基，更优 选氟取代的苯基，最优选2,4, 5-三氟苯基。
[0064] (6)上述条款任一项的方法，其中X是氯。
[0065] (7)上述条款任一项的方法，其中W是苯基。
[0066] (8)上述条款任一项的方法，其中R最初是H或其中相应化合物上的OR基团在该 方法的任意阶段被转化成0H。
[0067] (9)上述条款任一项的方法，其中步骤（iii)中得到的式（R)-II的化合物被水解 得到式（R)-III的化合物，
[0068]
[0069] 其中Ar如上述所定义，优选是2,4, 5-三氟苯基。
[0070] (10)上述条款的方法，其中R是H，由此得到式（R) -III'的化合物：
[0071]
[0072] (11)上述条款任一项的方法，其中富含对映体的式⑶-III的化合物
[0073]
[0074] 其中Ar和R如上述所定义，用于随后制备药物活性化合物。
[0075] (12)条款（I)-(IO)任一项的方法，其中富含对映体的式（R)-III的化合物
[0076]
[0077] 其中Ar和R如上述所定义，用于随后制备药物活性化合物。
[0078] (13)条款（12)的方法，其中式（R)-III的化合物或如果R=H式（R)-III'的化 合物随后用于制列汀化合物（DPP-4抑制剂），特别是用于制备西格列汀。
[0079] (14)上述条款任一项的方法，其中在动力学拆分步骤（ii)后，富含对映体形式的 式（S)-III的化合物
[0080]
[0081] 其中Ar和R如上述所定义，
[0082] 被氧化剂氧化成其C-N双键合的中间体，且由此形成的C-N双键合的中间体被还 原剂还原，得到外消旋形式的式III的化合物，
[0083]
[0084] 该式III的外消旋形式的化合物在该方法中通过条款（1)的步骤（i)的N-酰化 被再循环，最终制备式（R)-II的化合物。
[0085] 根据该条款，提供再循环理念，其显示再利用不期望的对映体。作为用青霉素酰胺 酶生物转化的副产物得到的富含对映体的式（S)-III的化合物可以被转化成其外消旋体， 即可以将至多50%的"不期望的"对映体转化成期望的对映体。期望的R-对映体可以作为 制备方法中的原料被再导入或提供用于制备式（R)-II的化合物，优选在另一种方法中，最 终用于制备列汀化合物（DDP4-抑制剂），然后同时可以使不期望的S-对映体再进行外消 旋化过程。
[0086] (15)用于制备式I的列汀化合物（DPP-4抑制剂）或其盐的方法，
[0087]
[0088] 其中Ar表示未取代或取代的C6-C12-芳基，Q表示N、CH或被未取代或取代的 C1-C6-烷基、C6-C12-芳基或C7-C12-烷基芳基取代的碳，且R'表示H或未取代或取代的 C1-C6-烷基、C6-C12-芳基或C7-C12-烷基芳基，该方法包含：
[0089] ⑴制备式（R)-III'的芳基-(6-氨基羧酸，
[0090]
[0091] 其中Ar如上述所定义，
[0092] 包括使用青霉素酰胺酶的生物催化反应；
[0093] (ii)使式（R)-III'的化合物环脱水，得到式（R)-V的-内酰胺，
[0094]
[0095] 其中Ar如上述所定义，
[0096] (iii)使式（R) -V的化合物与式VI的化合物或其盐在催化剂的存在下在有机溶剂 中反应，
[0097]
[0098] 其中R'和Q如上述所定义。
[0099] (16)条款（15)的方法，其中式（R)-III'的Y-芳基-(6-氨基羧酸通过如条款 (I)-(IO)任一项、特别是条款（10)中所定义的方法制备。
[0100] (17)条款（15)或（16)的方法，其中所制备的列汀化合物是西格列汀或其盐。
[0101] (18)式II的化合物，
[0102]
[0103] 其中R是H或C1-C4烷基，
[0104] W表示未取代或取代的C6-C12-芳基、呋喃基或噻吩基，且Y独立地表示氢、羟基、氨 基、氯、溴或甲基，或
[0105] W表示未取代或取代的C6-C12-芳氧基、C5-C12-杂环或-杂芳基，且Y是氢，其中式 II的化合物是外消旋形式或其富含对映体的（R)-或（S)-形式。
[0106] 在术语"C6-C12_芳基"和术语"C5-C12_杂环或-杂芳基"的定义方面，涉及上述条 款⑴。
[0107] (19)条款（18)的化合物，其中W是苯基，且Y是H。
[0108] (20)式IIa的4-(2,4, 5-三氟苯基）-3-苯基乙酰基氢基丁酸，
[0109]
[0114] (23)如条款（18)-(22)任一项中所述的化合物在用于制备列汀化合物（DPP-4抑 制剂）的方法中的用途。
[0115] (24)用于制备包含式I的列汀的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的 方法，
[0116]
[0117] 其中Ar表示未取代或取代的C6-C12-芳基，Q表示N、CH或被未取代或取代的 C1-C6-烷基、C6-C12-芳基或C7-C12-烷基芳基取代的碳，且R'表示H或未取代或取代的 C1-C6-烷基、C6-C12-芳基或C7-C12-烷基芳基，该方法包含：
[0118] 进行条款（13)和（15)-(17)任一项的方法，以便制备所述式I的列汀化合物或其 药学上可接受的盐；和
[0119] 混合所制备的式I的列汀化合物与至少一种药物活性成分，得到药物组合物。
[0120] (25)条款（24)的方法，其中将所述列汀化合物与另一种药物活性成分联用，其 在同一药物组合物或另一种药物组合物中，其中所述另一种药物活性成分选自胰岛素致 敏物、胰岛素、胰岛素模拟物、磺酰脲类（_糖苷酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、GLP-1、 GLP-I类似物、GLP-I模拟物、GLP-I受体激动剂、GIP、GIP模拟物、PACAP、PACAP模拟物、 PACAP受体激动剂、降胆固醇药、PPAR-S激动剂、减肥化合物、回肠胆汁酸转运蛋白抑制 剂、欲用于炎性病症的活性剂、抗高血压药、葡糖激酶激活物（GKAs)、11 (-羟基固醇脱氢酶 1型抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂（CETP)和果糖1，6-二磷酸酶抑制剂。
[0121] 发明详沐
[0122] 现在参照优选实施方案和具体实施例进一步描述本发明，然而，所述实施方案和 实施例仅用于示例目的，不应将其理解为限定本发明的范围。
[0123] 根据本发明，发现低廉的生物催化方式用于使用青霉素酰胺酶（penG酰基酶）直 接在Y_芳基_P_氢基丁酸结构部分上生成手性氨基取代的碳中心，所述青霉素酰胺酶 (penG酰基酶）可以选自商购酶，且这种生物催化方式尚未被关注或启示或发现在制备具 有特定结构特征的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂且尤其是西格列汀中的用途。
[0124] 青霉素酰胺酶（penG酰基酶）是目前工业上最广泛应用于生产半合成抗生素的酶 的实例，而它们还应用于通过对映体选择性酶水解N-苯基乙酰基-D，L-氨基酸水溶液合成 对映体纯的L-氨基酸。因此，它们代表最低廉和最可利用的通过裂解苯基乙酰基酰胺键制 备L-a-氨基酸（根据Cahn-Ingold-Prelog规则的大部分构型（S))的生化方式之一。然 而，对于在工业应用中的适当的用途，酶法拆分必需遵循高度对映体选择性，其特征在于特 定拆分系统的E值，且此外，定向于期望的底物的催化剂活性必需足够高以便允许生物催 化剂的工业上适合的载量和可接受的方法期限。在使用penG酰基酶的生物催化转化中的 本领域最新状态未提供预测定向于未表征的底物-酶对的酶的反应性和立体选择性的一 般规则。来源于不同底物结构特性（碱性a-氨基酸或P-氨基