或80°C，奥比特嗪一富马酸盐的结晶温度为O~25°C，例如为10°C。
[0058] 在本发明的一个实施方案中，奥比特嗪一富马酸盐可通过反溶剂结晶得到本发明 第一方面第1项所述的晶型。优选地，用于反溶剂结晶的良溶剂选自DMA，DMF，DMS0和NMP， 反溶剂选自醚类（例如异丙醚、甲基叔丁基醚等），正戊醇、丁酮等）、酯类（例如乙酸异丙 酯、甲酸丁酯）、甲苯、水（优选地，良溶剂为DMF)、乙腈等，或混合溶剂，例如DCM/正己烷 (2 :1，V/V)，CHCl3/甲基叔丁基醚（2 :5, V/V);优选地，反溶剂结晶过程在0~25°C条件下 静置或搅拌制备本发明第一方面第1项所述的晶型。
[0059] 在本发明的一个实施方案中，奥比特嗪一富马酸盐可通过混悬结晶得到本发明第 一方面第1项所述的晶型。优选地，混悬结晶的溶剂选自醇类（例如甲醇、乙醇、正丙醇、异 丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇等）、酮类（如丙酮、丁酮等）、烷烃 (例如正己烧、环己烧、正庚烷等）、卤代烷烃（如DCM、CHCl 3等）、酯类（如乙酸乙酯、乙酸 异丙酯、乙酸叔丁酯等，但不为甲酸丁酯）、醚类（如石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等）、1， 4_二氧六环、甲苯、乙腈、THF等；优选地，混悬结晶温度为25~50°C。
[0060] 在本发明的一个实施方案中，本发明第二方面任一项所述的晶型在乙醇中室温搅 拌12~36小时（例如24小时），得到本发明第一方面第1项所述的晶型。
[0061] 在本发明的一个实施方案中，本发明第二方面任一项所述的晶型加热至l〇〇°C~ 120°C (例如105°C~115°C，例如IKTC )，得到本发明第一方面第1项所述的晶型。
[0062] 在本发明的一个实施方案中，本发明第一方面第2项或第3项所述的晶型溶于乙 醇后冷却析晶得到本发明第一方面第1项所述的晶型。
[0063] 在本发明的一个实施方案中，本发明第一方面第1项所述的晶型为Form A。
[0064] 在本发明的一个实施方案中，所述Form A的典型的XRPD图如图2所示。
[0065] 在本发明的一个实施方案中，所述Form A的典型的DSC图如图3所示。
[0066] 本发明第六方面涉及本发明第一方面第2项所述的晶型的制备方法，其包含以下 步骤：
[0067] 本发明第一方面第1项、第3项或本发明第二方面任一项所述的晶型在甲酸丁酯 中结晶，得到本发明第一方面第2项所述的晶型；任选地，还包含过滤、干燥的步骤。
[0068] 在本发明的一个实施方案中，本发明第一方面第1项所述的晶型在甲酸丁酯中室 温重结晶，过滤所得晶体并在40°C~60°C干燥，得到本发明第一方面第2项所述晶型。 [0069] 在本发明的一个实施方案中，本发明第一方面第1项所述的晶型在甲酸丁酯中室 温搅拌12~36小时（例如24小时），得到本发明第一方面第2项所述的晶型。
[0070] 在本发明的一个实施方案中，本发明第一方面第1项所述的晶型在甲酸丁酯中在 高温50~75°C (例如60°C )，低温15-30°C (例如25°C )的条件下重结晶，得到本发明第 一方面第2项所述的晶型。
[0071] 在本发明的一个实施方案中，本发明第一方面第3项所述的晶型在甲酸丁酯中在 40~80°C (例如50~75°C，例如60°C )的温度下搅拌12~36小时，得到本发明第一方 面第2项所述的晶型。
[0072] 在本发明的一个实施方案中，本发明第二方面任一项所述的晶型在甲酸丁酯中室 温搅拌12~36小时（例如24小时），得到本发明第一方面第2项所述的晶型。
[0073] 在本发明的一个实施方案中，本发明第一方面第2项所述的晶型为Form C。
[0074] 在本发明的一个实施方案中，所述Form C的典型的XRPD图如图28所示。
[0075] 在本发明的一个实施方案中，所述Form C的典型的DSC图如图29所示。
[0076] 本发明第七方面涉及本发明第一方面第3项所述的晶型的制备方法，其包含以下 步骤：
[0077] 本发明第一方面第1项所述的晶型在甲酸丁酯中结晶，得到所述的晶型；任选地， 还包含过滤，干燥的步骤。
[0078] 在本发明的一个实施方案中，所述过滤为热过滤。
[0079] 在本发明的一个实施方案中，本发明第一方面第1项所述的晶型在甲酸丁酯中在 40_60°C (优选50°C)的温度下结晶，趁热过滤所得晶体并干燥得到本发明第一方面第3项 所述的晶型。
[0080] 在本发明的一个实施方案中，本发明第一方面第1项所述的晶型在甲酸丁酯中 40~60°C (例如50°C )搅拌4~12小时，得到本发明第一方面第3项所述的晶型。
[0081] 在本发明的一个实施方案中，本发明第一方面第3项所述的晶型为Form D。
[0082] 在本发明的一个实施方案中，所述Form D的典型的XRPD图如图34所示。
[0083] 在本发明的一个实施方案中，所述Form D的典型的DSC图如图35所示。
[0084] 本发明第八方面涉及本发明第二方面任一项所述的晶型的制备方法，其选自以下 任意一项：
[0085] 1)本发明第一方面第1项所述的晶型在水、有机溶剂（例如乙酸乙酯）或有机溶 剂（例如乙醇、DMA、NMP或DMS0)与水的混合溶剂中结晶，得到所述晶型；任选地，还包括过 滤或干燥的步骤；
[0086] 在本发明的一个实施方案中，本发明第一方面第1项所述的晶型在乙酸乙酯中、 或乙醇与水的混合溶剂中（体积比为1 :(1~3)，例如为1 :1)结晶得到本发明第二方面任 一项所述的晶型；
[0087] 在本发明的一个实施方案中，本发明第一方面第1项所述的晶型在水中室温搅拌 12~36小时（例如24小时），得到本发明第二方面任一项所述的晶型；
[0088] 2)本发明第一方面第3项所述的晶型在水中室温搅拌12~36小时（例如24小 时），得到本发明第二方面任一项所述的晶型；
[0089] 3)本发明第三方面任一项所述的奥比特嗪-富马酸盐无定型在水中室温搅拌 12~36小时（例如24小时），转化成本发明第二方面任一项所述的晶型。
[0090] 在本发明的一个实施方案中，本发明第二方面所述的晶型为Form B。
[0091] 在本发明的一个实施方案中，所述Form B的典型的XRPD图如图16所示。
[0092] 在本发明的一个实施方案中，所述Form B的典型的DSC图如图17所示。
[0093] 本发明第九方面涉及本发明第三方面任一项所述的奥比特嗪-富马酸盐无定型 的制备方法，其包含以下步骤：
[0094] 本发明第一方面或第二方面任一项所述的晶型在有机溶剂中溶解（例如溶解在 醇类或THF中，所述醇类可以为甲醇或乙醇），并挥干或旋干有机溶剂得到本发明第三方面 任一项所述的奥比特嗪-富马酸盐无定型。
[0095] 在本发明的一个实施方案中，通过常压或减压挥干有机溶剂，例如静置挥发或减 压旋转蒸发所述有机溶剂。
[0096] 在本发明的一个实施方案中，在室温~60 °C (例如20~50 °C，再例如30~ 45°C )，将本发明第一方面第1项所述的晶型在乙醇中溶解后旋蒸得到本发明第三方面任 一项所述的奥比特嗪-富马酸盐无定型。
[0097] 在本发明的一个实施方案中，本发明第一方面第1项所述的晶型加热至150~ 175°C (例如160°C)再冷却至室温~60°C (例如40°C)，得到得到本发明第三方面任一项 所述的奥比特嗪-富马酸盐无定型。
[0098] 在本发明的一个实施方案中，本发明第一方面第2项所述的晶型溶解于乙醇后旋 蒸得到本发明第三方面任一项所述的奥比特嗪-富马酸盐无定型。
[0099] 在本发明的一个实施方案中，本发明第一方面第3项所述的晶型溶解于乙醇后旋 蒸得到本发明第三方面任一项所述的奥比特嗪-富马酸盐无定型。
[0100] 在本发明的一个实施方案中，本发明第二方面任一项所述的晶型溶解于乙醇后旋 蒸得到本发明第三方面任一项所述的奥比特嗪-富马酸盐无定型。
[0101] 本发明第十方面涉及药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述的奥比特 嗪-富马酸盐的晶型、本发明第二方面任一项所述的奥比特嗪-富马酸盐水合物的晶型、本 发明第三方面任一项所述的奥比特嗪-富马酸盐无定型或本发明第四方面任一项所述的 奥比特嗪-富马酸盐水合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0102] 本发明还涉及本发明第一方面任一项所述的奥比特嗪-富马酸盐的晶型、本发明 第二方面任一项所述的奥比特嗪-富马酸盐水合物的晶型、本发明第三方面任一项所述的 奥比特嗪-富马酸盐无定型、本发明第四方面任一项所述的奥比特嗪-富马酸盐水合物或 本发明第十方面任一项所述的药物组合物用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物的用途。
[0103] 在本发明的一个实施方案中，所述肿瘤为与Caspase-3表达异常有关的肿瘤。
[0104] 在本发明的一个实施方案中，所述肿瘤选自胃癌、结直肠癌、肝癌、胆囊癌、恶性淋 巴瘤、宫颈癌、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤和肺癌。
[0105] 本发明还涉及本发明第一方面任一项所述的奥比特嗪-富马酸盐的晶型、本发明 第二方面任一项所述的奥比特嗪-富马酸盐水合物的晶型、本发明第三方面任一项所述的 奥比特嗪-富马酸盐无定型、本发明第四方面任一项所述的奥比特嗪-富马酸盐水合物或 本发明第十方面任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗肿瘤。
[0106] 在本发明的一个实施方案中，所述肿瘤为与Caspase-3表达异常有关的肿瘤。
[0107] 在本发明的一个实施方案中，所述肿瘤选自胃癌、结直肠癌、肝癌、胆囊癌、恶性淋 巴瘤、宫颈癌、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤和肺癌。
[0108] 本发明还涉及一种预防和/或治疗肿瘤的方法，其包括给予有需要的受试者有效 量的本发明第一方面任一项所述的奥比特嗪-富马酸盐的晶型、本发明第二方面任一项所 述的奥比特嗪-富马酸盐水合物的晶型、本发明第三方面任一项所述的奥比特嗪_富马酸 盐无定型、本发明第四方面任一项所述的奥比特嗪-富马酸盐水合物或本发明第十方面任 一项所述的药物组合物。
[0109] 在本发明的一个实施方案中，所述肿瘤为与Caspase-3表达异常有关的肿瘤。
[0110] 在本发明的一个实施方案中，所述肿瘤选自胃癌、结直肠癌、肝癌、胆囊癌、恶性淋 巴瘤、宫颈癌、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤和肺癌。
[0111] 在本发明的一个实施方案中，所述受试者为哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、 羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿科动物、灵长类动物；其中，优选的受试者为 人。
[0112] 本发明第一方面任一项所述的奥比特嗪-富马酸盐的晶型、本发明第二方面任一 项所述的奥比特嗪-富马酸盐水合物的晶型、本发明第三方面任一项所述的奥比特嗪-富 马酸盐无定型、本发明第四方面任一项所述的奥比特嗪-富马酸盐水合物或本发明第十方 面任一项所述的药物组合物用于制备试剂的用途，所述试剂用于杀伤或杀死肿瘤细胞。
[0113] 在本发明的一个实施方案中，所述试剂用于体外方法中。
[0114] 在本发明的一个实施方案中，所述试剂用于体内方法中。
[0115] 在本发明的一个实施方案中，其中所述肿瘤细胞为肿瘤细胞系，或者来自受试者 的肿瘤细胞。
[0116] 在本发明的一个实施方案中，所述肿瘤细胞选自胃癌细胞、结直肠癌细胞、肝癌细 胞、胆囊癌细胞