一种2-氟腺嘌呤合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药中间体新的合成方法，具体涉及一种2-氟腺嘌呤合成方法。
【背景技术】
[0002] 2-氟腺嘌呤（1)是一种重要的医药中间体，广泛应用于抗病毒核苷药物氟达拉 滨、磷酸氟达拉滨、2-氟腺苷及其他核苷类药物的合成，国内外需求量巨大。其传统的合 成方法都是以重氮化反应为关键步骤。如以2, 6-二氨基嘌呤为原料，通过氟硼酸重氮 化反应得到，收率仅0. 7% -6. 0%。后人改进以后，用无水氟化氢作为氟源，收率提高到 22%，但无水氟化氢腐蚀性强，操作不便，环境污染大[CalleyN.Eaton,GeorgeH.Denny Jr.Synthesisof2-fluoroadenine.J.Org.Chem.，1969, 34 (3)，747 - 748]。陈建兵等报道 从2-氨基-6-氯嘌呤出发，通过叠氮化反应合成2氨基-6-叠氮嘌呤，然后在氟硼酸和 NaN02作用下发生希曼反应，最后将叠氮基还原得到2-氟腺嘌呤，收率39% (汪江节，孙 小燕，陈建兵.合成2-氟腺嘌呤的新方法.合成化学，2007, 15, 506-507.)。重氮化反应 易爆炸，所使用的叠氮化钠有剧毒，操作不便，2, 6-二氨基嘌呤或2-氨基-6-氯嘌呤的合成 步骤多，比如[陈文华.泛昔洛韦的合成.化学试剂，2006, 28(28) : 185-186.]，成本高，这 些缺点限制了反应规模的扩大。
【发明内容】
[0003] 为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种2-氟腺嘌呤合成方法。
[0004] 本发明的技术方案是：一种2-氟腺嘌呤合成方法，其特征在于，包括以下步骤，步 骤1 :以6-氯嘌呤为原料合成6-氯-9-吡喃基嘌呤；步骤2 :步骤1得到的6-氯-9-吡喃 基嘌呤和三氟甲磺酸酐反应，在2位引入硝基得到6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤；步骤3 : 将步骤2中得到的6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤和NH4F反应将硝基转化为氟原子的同时， 脱除保护基；步骤4 :最后将步骤3得到的2-氟-6-氯嘌呤在被氨气饱和的甲醇溶液中氨 解，将6位氯原子转化为氨基，得到2-氟腺嘌呤。
[0005] 本发明的进一步改进包括：
[0006] 所述的保护基是四氢吡喃基。
[0007] 步骤2具体包括：四丁基硝酸铵（10.lg，33mmol)溶解于50mL无水二氯甲烷中，冷 却至〇°C，加入三氟甲磺酸酐（4. 6mL，33mmol)，搅拌20分钟，加入新制备的6-氯-9-吡喃 基嘌呤（3, 5. 24g，22mmol)，保持在0°C，反应5小时，加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌， 分出有机相，水相用二氯甲烷（20mLX2)萃取，收集有机相，干燥，减压除去溶剂，得到淡黄 色油状物，即为6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤（4)。
[0008] 步骤3具体包括：6_氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤（，4, 5. 6g，20mmol)和NH4F(1.lg， 30mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺（50mL)中，室温搅拌，反应10小时，活性炭脱色，减压除 去溶剂，得到的粘稠物质用水重结晶，得到白色粉末，即为2-氟-6-氯嘌呤（5)。
[0009] 步骤4具体包括：2_氟-6-氯嘌呤（5,10g，58mmol)，加入到100mL被氨气饱和的 甲醇溶液中，加热到50°C反应10小时，降温，活性炭脱色，减压除去溶剂，得到油状物，用水 重结晶，得到白色固体，即为2-氟腺嘌呤（1)。
[0010] 本发明申请以廉价的6-氯嘌呤为原料，对9位NH进行四氢吡喃基保护，然后和 三氟甲磺酸酐反应，在2位引入硝基，和NH4F反应将硝基转化为氟原子，同时脱除四氢吡喃 基，最后在被氨气饱和的甲醇溶液中，将6位氯原子转化为氨基，得到2-氟腺嘌呤，总收率 58%。本方法原料廉价易得，避免使用价格昂贵且有毒有害的试剂，避免使用危险性和腐蚀 性的操作步骤，且反应规模扩大到200g规模时，收率无明显下降。本发明申请为2-氟腺嘌 呤的合成提供了一条新的合成途径，具有潜在的应用前景。合成路线如下：
[0011]
[0012] 。其中，合成6-氯-9-吡喃基噪呤3的现有技术具体为（PurineNucleosides. I. The Synthesis of Certain 6-Substituted-9-(tetrahydr〇-2-pyranyl)-p urines as Models of Purine Deoxynucleosides[J]. RolandK.Robins,Erik F. Godefroi, Edward C. Taylor, Leland R. Lewis, and Alvin Jackson. J. Am. Chem. Soc.，1961，83(11)，2574-2579.)中记载的合成方法。
【具体实施方式】
[0013] 下面结合实施例对本发明做详细说明。
[0014] 实施例1
[0015] -种2-氟腺嘌呤合成方法，其特征在于，包括以下步骤，步骤1 :以6-氯嘌呤为原 料合成6-氯-9-吡喃基嘌呤；步骤2 :步骤1得到的6-氯-9-吡喃基嘌呤和三氟甲磺酸 酐反应，在2位引入硝基，得到6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤；步骤3 :将步骤2中得到的 6_氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤和NH4F反应将硝基转化为氟原子，同时脱除保护基；步骤4 : 最后将步骤3得到的2-氟-6-氯嘌呤在被氨气饱和的甲醇溶液中氨解，将6位氯原子转化 为氨基，得到2-氟腺嘌呤。
[0016] 实施例2
[0017] 主要仪器与试剂
[0018]AC400型核磁共振仪（CDC13或DMS0-d6为溶剂，TMS为内标，Bruker公司）；Kofler 显微熔点测定仪，温度计未经校正；6-氯嘌呤（新乡拓新生化股份有限公司）；所用试剂均 为分析纯。合成路线如下：
[0019]
[0020] 合成方法
[0021] 6-氯-9-吡喃基嘌呤（3)的合成
[0022]根据文献合成，收率96%，产物熔点、1HNMR数据与文献报道相符（Purine Nucleosides.I.The Synthesis of Certain 6-Substituted-9-(tetrahydr〇-2-py ranyl)-purines as Models of Purine Deoxynucleosides. Roland K.Robins, Erik F. Godefroi, Edward C. Taylor, Leland R. Lewis, and Alvin Jackson. J.