Am. Chem. Soc. , 1961,83(11), 2574-2579.)〇
[0023] 6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤⑷的合成
[0024] 四丁基硝酸铵（10.lg, 33mmol)溶解于无水二氯甲烧（50mL)中，冷却至0°C，加 入三氟甲磺酸酐（4. 6mL，33mmol)，搅拌20分钟，加入新制备的6-氯-9-吡喃基嘌呤（3， 5. 24g，22mmol)，保持在0°C，反应5小时，加入饱和碳酸氢钠（100mL)溶液，搅拌，分出有 机相，水相用二氯甲烷（20mLX2)萃取，收集有机相，干燥，减压除去溶剂，得到淡黄色油状 物，即为目标产物4,收率85%。
[0025] 2-氟-6-氯嘌呤（5)的合成
[0026] 6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤（4,5.6g，20mmol)和NH4F(1.lg，30mmol)加入到 N，N-二甲基甲酰胺（50mL)中，室温搅拌，反应10小时，活性炭脱色，减压除去溶剂，得到的 粘稠物质用水重结晶，得到白色粉末，即为2-氟-6-氯嘌呤（5)，收率83%。
[0027] 2-氟腺嘌呤（1)合成
[0028]2-氟-6-氯嘌呤（5,10g，58mmol)，加入到被氨气饱和的甲醇溶液（100mL)中，加 热到50°C反应10小时，降温，活性炭脱色，减压除去溶剂，得到油状物，用水重结晶，得到白 色固体，即为2-氟腺嘌呤（1)，收率86%。
[0029] 所述的保护基是四氢吡喃基。6-氯嘌呤极性较大，在有机溶剂中溶解度有限，同时 9位NH会影响硝化反应，所以，硝化步骤中必须将9位NH进行保护。发明人经过大量试验 考查了多种保护基，但是都不理想，如苄基难以脱除，乙酰基不易和9位NH反应，三甲基硅 基在硝化反应过程中容易脱掉。最后我们筛选出四氢吡喃基，它既可以增加其在有机溶剂 中的溶解度，又可以较为容易地脱去。在氟代反应中，由于四丁基氟化铵的酸性，脱保护和 氟代可以一锅完成，缩短了反应步骤。
[0030] 反应规模对收率的影响
[0031] 6-氯-9-吡喃基嘌呤（3)的合成和2-氟-6-氯嘌呤6位氨解在实验室可以较为 容易地实现公斤级的合成，技术难度不大。关键步骤是6-氯-9-吡喃基嘌呤的硝化和氟代 反应。对硝化和氟代的反应规模进行了考查，结果见表1。
[0032]表1不同反应规模对收率的影响
[0033]
[0034] 由表1可知，将反应规模扩大至十克级到百克级，经过常规的分离提纯后，硝化收 率降低至80%，在反应规模达到200g时，氟代步骤的收率仍可以达到83%，加上对母液的 回收利用，收率还会有所增加，所以，总体上整条路线的应用性很强。
[0035] 本发明申请以廉价的6-氯嘌呤为原料，对9位NH进行四氢吡喃基保护，然后和 三氟甲磺酸酐反应，在2位引入硝基，和NH4F反应将硝基转化为氟原子，同时脱除四氢吡喃 基，最后在被氨气饱和的甲醇溶液中，将6位氯原子转化为氨基，得到2-氟腺嘌呤，总收率 58%。本方法原料廉价易得，避免使用价格昂贵且有毒有害的试剂，避免使用危险性和腐蚀 性的操作步骤，且反应规模扩大到200g规模时，收率无明显下降。本发明申请为2-氟腺嘌 呤的合成提供了一条新的合成途径，具有潜在的应用前景。
[0036] 以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本 发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变 化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其 等效物界定。
【主权项】
1. 一种2-氟腺嘌呤合成方法，其特征在于，包括以下步骤， 步骤1 :以6-氯嘌呤为原料合成6-氯-9-吡喃基嘌呤； 步骤2 :步骤1得到的6-氯-9-吡喃基嘌呤和三氟甲磺酸酐反应，在2位引入硝基，得 到6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤； 步骤3 :将步骤2中得到的6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤和NH4F反应，将硝基转化为 氟原子的同时，脱除保护基； 步骤4 :最后将步骤3得到的2-氟-6-氯嘌呤在被氨气饱和的甲醇溶液中氨解，将6位 氯原子转化为氨基，得到2-氟腺嘌呤。2. 根据权利要求1所述的一种2-氟腺嘌呤合成方法，其特征在于，所述的保护基是四 氢吡喃基。3. 根据权利要求1所述的一种2-氟腺嘌呤合成方法，其特征在于，步骤2具体包括：四 丁基硝酸铵（10. lg，33mmol)溶解于50mL无水二氯甲烧中，冷却至0°C，加入三氟甲磺酸酐 (4. 6mL，33mmol)，搅拌20分钟分钟，加入新制备的6-氯-9-吡喃基嘌呤（5. 24g，22mmol)， 保持在0°C，反应5小时，加入IOOmL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，分出有机相，水相用无水二 氯甲烷萃取两次，收集有机相，干燥，减压除去溶剂，得到淡黄色油状物，即为6-氯-2-硝 基-9-吡喃基嘌呤。4. 根据权利要求1所述的一种2-氟腺嘌呤合成方法，其特征在于，步骤3具体包括： 以 6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤（5. 6g，20mmol)和 NH4F(1. lg，30mmol)加入到 N，N-二甲 基甲酰胺（50mL)中，室温搅拌，反应10小时，活性炭脱色，减压除去溶剂，得到的粘稠物质 用水重结晶，得到白色粉末，即为2-氟-6-氯嘌呤。5. 根据权利要求1所述的一种2-氟腺嘌呤合成方法，其特征在于，步骤4具体包括： 2_氟-6-氯嘌呤（10g，58mmol)，加入到IOOmL饱和的被氨气饱和的甲醇溶液中，加热到 50°C反应10小时，降温，活性炭脱色，减压除去溶剂，得到油状物，用水重结晶，得到白色固 体，g卩为2-氟腺嘌呤。
【专利摘要】本发明公开了一种2-氟腺嘌呤合成方法。以廉价的6-氯嘌呤为原料，对9位NH进行四氢吡喃基保护，然后和三氟甲磺酸酐反应，在2位引入硝基，继而和NH4F反应，将硝基转化为氟原子的同时，脱除四氢吡喃基，最后在被氨气饱和的甲醇溶液中，将6位氯原子转化为氨基，得到2-氟腺嘌呤，总收率58％。本方法原料廉价易得，避免使用价格昂贵和有毒有害的试剂，避免使用危险性和腐蚀性的操作步骤，且反应规模扩大到200g规模时，收率无明显下降。本发明申请为2-氟腺嘌呤的合成提供了一条新的合成途径，具有潜在的应用前景。
【IPC分类】C07D473/40
【公开号】CN105130989
【申请号】CN201510620892
【发明人】夏然, 孙莉萍, 陈磊山, 丰贵鹏
【申请人】新乡学院
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年9月25日