具有近红外吸收的光动力学活性的铂类化合物、制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种销类化合物、制备方法及其应用，尤其设及一种具有近红外吸收 的光动力学活性的销类化合物、制备方法及其应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤正逐步威胁世界各国人民的生存质量，是本世纪最有待于攻克的医学难题。 医学上W提高肿瘤的检测技术和治疗手段来对抗肿瘤带给人类的灾难，临床实践中对于 肿瘤的检测常用的方法主要是影像学技术和病理学技术等，而治疗手段主要是通过手术治 疗，化疗，放射治疗W及正在兴起的光动力治疗和光热治疗。然而单一的诊断和治疗方法难 W达到理想的效果。将多种诊断和治疗方式进行有效的组合是解决当前肿瘤诊断与治疗局 限性的重要手段和方式。目前临床主要是通过福射影像辅助化疗结合放疗方式来诊断、治 疗和控制肿瘤的生长。而运种方式往往会加剧患者的治疗痛苦，造成患者生活质量的急剧 下降。因此，寻找一种安全有效的多模态方式在目前肿瘤诊断和治疗方面显得尤为重要。
[0003] 巧光成像作为新一代更为安全更为准确的成像手段，正成为医药领域成像研究和 应用的新宠。巧光染料作为此成像技术的核屯、部分，它的研究也正广泛受到关注。运其中 包括氣棚二化咯类巧光染料。它是一类具有高摩尔消光系数、高巧光量子产率及良好光稳 定性的巧光染料（LoudetA.,BurgessK.B0DIPYDyesandTheirDe;rivatives:Syntheses andSpectroscopicP;rope;rties,Qiem.Rev. 2007, 107, 4891-4932.)。特别是在近红外区 域的氣棚二化咯类巧光染料分子由于具有抗干扰能力强，激发能量低的特点，更适合于活 体成像和示踪。目前已开始应用于医学诊断成像领域（CelliJ.P.iSpringB.化，Rizvi I.ConorL.E. ,KimberleyS.S. ,SarikaV. ,BrainW.P.andTayyabaH.Imaging andphotodynamictherapy:mechanisms,monitoring,andoptimization,Chem. Rev.2010, 110, 2795-2838.)。 W04] 更为重要的是氣棚二化咯类巧光染料可用于光动力治疗方面的应用(KiHoranJ. ,AllenL. ,GallagherJ.F. ,etal.SynthesisofBF2chelatesof tetr曰曰ryl曰z曰dipyrromethenes曰ndevidencefortheirphotodynamictherapeutic behaviour.化em.Commun. 2002, 1862-1863.)。光动力治疗是癌症治疗的新途径，它是借助 光敏剂、光和氧气=者相互作用产生活性氧（主要是单线态氧），利用该活性氧对肿瘤组织 实施有效杀伤。运种非侵入性的治疗效率取决于光敏剂和与之相匹配的激发光。当光敏剂 注入人体一段时间后，在肿瘤组织中的浓度要比在正常组织中高，此时若用相应波长的激 光照射患处，可对肿瘤组织进行祀破坏。目前，化嘟衍生物是临床上应用最普遍的光动力治 疗试剂。但是由于其感光性弱、体内选择性差等不足严重地限制了光动力治疗的使用。然 而氣棚二化咯巧光染料作为新兴的光敏分子，可通过引入漠或舰等重原子，大大增强系间 窜越效率。在特定波长激发下与基态氧相互作用产生单态氧，并用于光动力学治疗。然而 通过引入舰、漠等重原子增强单线态氧量子产率，W提高光动力活性的方法在应用时发现 会出现体内脱舰或漠反应，从而引起体内副作用。 阳〇化]另一方面，目前临床上治疗肿瘤最常用的手段是通过化疗药物杀死肿瘤细胞， 其中顺销及其衍生物是一类广泛应用的抗癌药物。运类药物可抑制癌细胞的DNA复制 过程，并损伤其细胞膜上结构，有较强的广谱抗癌作用，临床上广泛用于卵巢癌、前列 腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋己瘤、头颈部鱗癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等 多种实体肿瘤的治疗。然而在临床使用时，出现了较严重的耐药性和毒副作用（Rab化 C.A.,DolanM.E.,Molecularmechanismsofresistanceandtoxicityassociatedwith platinatingagents,CancerTreat.Rev. 2007, 33, 9-23.)D这主要与临床上顺销及其衍生 药物的使用剂量高有关。
[0006] 因此，将顺销分子与具有近红外吸收和发射的氣棚二化咯类染料分子相结合，建 构一种新型的多模态诊治方式，能有效解决上述问题。
【发明内容】
[0007] 为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种具有近红外吸收的光动力学活性 的销类化合物、制备方法及其应用，该销类化合物的系间窜越效率高、最大吸收波长和最大 发射波长均大于600nm、水溶性好、细胞致死剂量低、肿瘤祀向性好，能用于制备光动力治疗 肿瘤的药物。
[0008] 本发明的技术方案是：
[0009] 一种具有近红外吸收的光动力学活性的销类化合物，该销类化合物的结构为式 (I)所示：
[0010]
[0011] 其中：R基团为（邸2邸2〇)。邸2邸2〇扎且n为大于等于3的整数。
[0012] 其具体的技术方案是：
[0013] 所述销类化合物的最大吸收波长和最大发射波长均大于600nm。
[0014] 所述销类化合物的摩尔浓度为0. 01-0. 5mM范围时，在照射波长大于600nm，功率 大于0. 5W/cm2的近红外激光照射下可生成单线态氧。
[0015] 本发明还提出了一种具有近红外吸收的光动力学活性的销类化合物的制备方法， 包括下述步骤：
[0016] 在避光条件下，将硝酸银和顺销按照摩尔比1:1加入反应容器中，然后加入硝酸 银重量100~200倍的二甲基甲酯胺作为溶剂，氮气保护下加热揽拌反应24小时，反应 结束后冷却至常溫，再经高速离屯、，得上清液；在该上清液中加入与顺销摩尔比0.5:1~ 1:1. 5的氣棚二化咯衍生物加热反应24小时，然后通过常规重结晶的方法进行纯化，最终 得到目标化合物；其中氣棚二化咯衍生物的化学结构式为式（II)所示：
[0017]
[0018] 其中：R基团为（邸2邸2〇)。邸2邸2〇扎且n为大于等于3的整数。该制备方法首先通 过缩合反应延长了氣棚二化咯类化合物的共辆体系，并在末端引入亲水的乙二醇链。该亲 水乙二醇链在加入过程中对于催化剂碳酸钟量的选择和加载顺序具有一定考察，考察结果 显示催化剂剂量和加载顺序会严重影响产率。
[0019] 本发明还提出了所述的具有近红外吸收的光动力学活性的销类化合物的应用，该 销类化合物作为顺销药物的衍生物在制备化学治疗用抗肿瘤药物中的应用。该销类化合物 在制备大于600nm激光照射下，在细胞水平和动物水平对肿瘤细胞具有杀伤性的具有光动 力学治疗效益的化疗分子药物中的应用。该销类化合物在体内外巧光示踪中的应用。本发 明还公开了上述具有近红外光动力学活性的销类化合物在制备光动力疗法中光敏剂中的 应用，利用660皿激光器在一定光照时间下照射产生的单线态氧杀死肿瘤细胞，继而产生 抑瘤效果。
[0020] 本发明进一步优化具有近红外光动力学活性的销类化合物的特性：所述销类化合 物销元素物质的量在0. 01-0. 5mM范围时，在0. 72W/cm2激光照射化60nm)下，5分钟内可达 到单线态氧产率60%。
[0021] 借由上述方案，本发明至少具有W下优点：本发明通过缩合反应延长氣棚二化咯 类化合物的共辆体系，并在末端引入亲水的乙二醇链，解决了氣棚二化咯类化合物在应用 方面存在的主要问题，改善了其水溶性；加载了顺销分子在氣棚二化咯类化合物上，引入了 重原子销，其对大幅度提高单线态氧产率做出主要贡献，提高了光动力治疗活性；同时引入 了化疗和光动力治疗相结合的多模式治疗概念，增强顺销药物的肿瘤祀向性的有益效果在 细胞实验结果中也到了证明。相应的减少了单一销类药物的毒副作用。本发明提供的具有 近红外光动力学活性的销类化合物，其显著的优势在于生物相容性良好、水溶性好、单线态 氧产率高、光稳定性好。
[0022] 上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段， 并可依照说明书的内容予W实施，W下W本发明的实施例并配合附图详细说明如后。
【附图说明】
[0023] 图1是本发明具体实施例中目标分子化合物合成工艺中设及的反应方程式示意 图；
[0024] 图2为本发明具体实施例中目标分子化合物的核磁谱图；
[0025]图3为本发明具体实施例中目标分子化合物的质谱谱图；
[00%] 图4为本发明具体实施例中目标分子化合物的溶解性变化图；
[0027]图5为本发明具体实施例中目标分子化合物的最大吸收波长谱图；
[0028] 图6为本发明具体实施