基-2-叔丁氧羰基氨基己 酸）用无水四氢呋喃溶解后加入三乙胺，降温后加入新戊酰氯，有沉淀生成，反应物升温 后继续反应，过滤除去杂质后蒸发溶剂至干，得粘稠液体为含有芴甲氧羧基的基团新戊酐 (6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐）；
[0025] (3)将聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺， 4-吡咯烷基吡啶，将此溶液冷却后，将上述反应所得的含有芴甲氧羧基的基团新戊酐 (6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐）溶解于二氯甲烷中，后加入到聚乙二 醇或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物的二氯甲烷溶液中，搅拌后升温，继续搅拌反应。反应物沉 淀后过滤得固体为含有芴甲氧羧基的基团（6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸） 封端的聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段聚合物。
[0026] 优选，上述制备方法包括以下步骤：
[0027] (I) IOg甲氧基聚乙二醇2000加入到聚合瓶中，升温搅拌并抽真空，冷却后加入丙 交酯llg，辛酸亚锡5. 5mg，反应物高温聚合后产物用二氯甲烷溶解，乙醚沉淀后过滤得白 色固体既为mPEG-PLA嵌段聚合物；
[0028] (2) 11. 7g 6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸用无水四氢呋喃溶解后加 入5mL三乙胺，降温后加入新戊酰氯3. 5mL，有沉淀生成。反应物升温后继续反应lh，过滤 除去杂质后蒸发溶剂至干，得粘稠液体为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊 酐；
[0029] (3)20g mPEG-PLA溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺5mL，4-吡咯烷基吡啶I. 0g，将 此溶液冷却后，将上述反应所得的6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐溶解 于二氯甲烷中，后加入到mPEG-PLA的二氯甲烷溶液中，搅拌反应Ih后升温，继续搅拌反应。 反应物沉淀后过滤得固体既为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸封端的甲氧基 聚乙二醇-聚丙交酯嵌段聚合物（mPEG-PLA-Lys (Fmoc))。
[0030] 本发明所述载药系统的制备方法，还包括，所述共聚物与药物溶解于有机溶剂中， 旋转蒸发去除有机溶剂，加入适量超纯水溶解药膜，所得溶液经过滤膜过滤加入冻干赋形 剂制得载药系统胶束冻干粉；所述冻干步骤前有无菌处理步骤。
[0031 ] 所述冻干赋形剂包括乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、 海藻酸钠或者明胶的一种或多种组合。
[0032] 本发明还提供了一种两亲性嵌合共聚物的制备方法，包括以下步骤：
[0033] (1)将聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇加入到聚合瓶中，升温搅拌并抽真空，冷却后加 入聚丙交酯和辛酸亚锡，反应物高温聚合后产物用二氯甲烷溶解，沉淀后过滤得固体聚乙 二醇或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物。
[0034] (2)将含有芴甲氧羧基的基团（例如6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己 酸）用无水四氢呋喃溶解后加入三乙胺，降温后加入新戊酰氯，有沉淀生成，反应物升温 后继续反应，过滤除去杂质后蒸发溶剂至干，得粘稠液体为含有芴甲氧羧基的基团新戊酐 (6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐）。
[0035] (3)将聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物溶于二氯甲烷中，加入三乙胺， 4-吡咯烷基吡啶，将此溶液冷却后，将上述反应所得的含有芴甲氧羧基的基团新戊酐 (6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐）溶解于二氯甲烷中，后加入到聚乙二 醇或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物的二氯甲烷溶液中，搅拌后升温，继续搅拌反应；反应物沉 淀过滤得到含有芴甲氧羧基的基团（6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸）封端的 聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段聚合物。
[0036] 在本发明的优选实施例中，提供了一种两亲性嵌合共聚物的制备方法，包括以下 步骤：
[0037] (I) IOg甲氧基聚乙二醇2000加入到聚合瓶中，升温搅拌并抽真空，冷却后加入丙 交酯llg，辛酸亚锡5. 5mg，反应物高温聚合后产物用二氯甲烷溶解，沉淀后过滤得白色固 体为mPEG-PLA嵌段聚合物。
[0038] (2) 11. 7g 6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸用无水四氢呋喃溶解后加 入3-10mL三乙胺，降温后加入新戊酰氯2-5mL，有沉淀生成；反应物升温后继续反应lh，过 滤除去杂质后蒸发溶剂至干，得粘稠液体为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新 戊酐。
[0039] (3) 20g mPEG-PLA溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺5mL，4-吡咯烷基吡啶L 0g，将 此溶液冷却后，将上述反应所得的6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐溶解 于二氯甲烷中，后加入到mPEG-PLA的二氯甲烷溶液中，搅拌反应Ih后升温，继续搅拌反应； 反应物沉淀后过滤得固体为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸封端的甲氧基聚 乙二醇-聚丙交酯嵌段聚合物（mPEG-PLA-Lys (Fmoc))。
[0040] 在本发明的另一优选实施例中，提供了一种两亲性嵌合共聚物的制备方法，包括 以下步骤：
[0041] (l)mPEG-PLA 的合成
[0042] 将聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇加入到聚合瓶中，升温搅拌并抽真空，冷却后加入 丙交酯，辛酸亚锡，反应物经过高温聚合后产物用二氯甲烷溶解，沉淀后过滤得固体聚乙二 醇或甲氧基聚乙二醇嵌段共聚物。
[0043] (2)酸酐制备
[0044] 将含有芴甲氧羧基的基团（6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸）用无水 四氢呋喃溶解后加入三乙胺，降温后加入新戊酰氯，有沉淀生成，反应物升温后继续反应， 过滤除去杂质后蒸发溶剂至干，得粘稠液体为含有芴甲氧羧基的基团新戊酐（6-芴甲氧羰 基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐）。
[0045] (3)封端反应
[0046] 将聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇嵌段共聚物溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺，4-吡 咯烷基吡啶，将此溶液冷却后，将上述反应所得的含有芴甲氧羧基的基团新戊酐（6-芴甲 氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐）溶解于二氯甲烷中，后加入到聚乙二醇或甲 氧基聚乙二醇嵌段共聚物的二氯甲烷溶液中，搅拌后升温，继续搅拌反应。反应物沉淀后过 滤得固体即为含有芴甲氧羧基的基团（6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸）封端 的聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物。
[0047] 根据上述的制备方法，本发明还提供了一种优选的方法，包括以下步骤：
[0048] (I) IOg甲氧基聚乙二醇2000 (mPEG2000)加入到聚合瓶中，升温搅拌并抽真空，冷 却后加入丙交酯llg，辛酸亚锡5. 5mg，反应物高温聚合后产物用二氯甲烷溶解，乙醚沉淀 后过滤得白色固体既为mPEG-PLA嵌段共聚物（mPEG-PLA)。
[0049] (2)11.7g 6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸（a-Fmoc-co-Boc lysine)用无水四氢咲喃溶解后加入5mL三乙胺，降温后加入新戊酰氯3. 5mL，有沉淀生成。 反应物升温后继续反应lh，过滤除去杂质后蒸发溶剂至干，得粘稠液体为6-芴甲氧羰基氨 基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐。
[0050] (3) 20g mPEG-PLA溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺5mL，4-吡咯烷基吡啶L 0g，将 此溶液冷却后，将上述反应所得的6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐溶解 于二氯甲烷中，后加入到mPEG-PLA的二氯甲烷溶液中，搅拌反应Ih后升温，继续搅拌反应。 反应物沉淀后过滤得固体既为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸封端的甲氧基 聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物（mPEG-PLA-Lys (Fmoc))。
[0051] 上述合成工艺路线如下：
[0052]
[0053] 将发明所述的两亲性嵌合共聚物与抗肿瘤药物混合制备成胶束冻干制剂，大大提 高了抗肿瘤药物的溶解度，且制备的胶束粒径小，包封率高，稳定性好，具有被动靶向和长 循环等特点，其中mPEG-PLA-Lys(Fm 〇C)嵌段共聚物具有克服多药耐药的效果，制备成的胶 束能显著增加药物在细胞内的蓄积，可应用在逆转肿瘤多耐药领域，有很好的应用前景。
[0054] 因此本发明提供了一种两亲性嵌段共聚物在制备治疗肿瘤药物的应用。
[0055] 本发明还提供了一种含有两亲性嵌合共聚物的载药系统在制备治疗肿瘤的药物 中的应用。
【附图说明】
[0056] 图1为合成mPEG2_-PLA13。。聚合物的分子量和分子量分布体系。
[0057] 图2为甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物（mPEG2(WQ-PLA13(W-Lys(Fmoc))的