一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法_2

文档序号:9720744阅读:来源:国知局
化剂0. 69mg(T0N= 1000)。将反应体系置于高压釜中,在25°C和 H2(20atm)条件下搅拌6小时。减压除去溶剂,柱层析分离(采取硅胶柱,洗脱剂:乙酸乙酯 / 石油醚=1/1),得纯品 〇· 〇91g,收率:96· 3%,ee = 96. 3%。
[0051] NMR(400MHz, CDC13) δ 5. 11 (s, 1H), 2. 49 (m, 2H), 1. 93 (m, 2H), 1. 80 (m, 1H), 1. 68 - 1. 62 (m, 4H), 1. 58 (dd, J = 6. 4, 3. 2Hz, 1H), 1. 56 - 1. 49 (m, 1H), 1. 49 -1. 35 (m, 2H), 1. 30 - 1. 21 (m, 1H), 1. 18 (t, J = 6. 6Hz, 3H), 1. 16 - 1. 05 (m, 1H), 1. 01 - 0. 91 (m, 1H), 0. 86 (d, J = 6. 5Hz, 3H).
[0052] 实施例2
[0053] 2. 1手性催化剂的合成
[0054] 将三(三苯基膦)二氯化CT (3. 8mg, 4 μ mmol)和手性配体 Llla(2. 3π^,2.8μπιπι〇1)溶于乙醇(3mL)中,在70°C条件下加热搅拌3小时。冷却至室温, 减压除去溶剂,柱层析分离(采取硅胶柱,洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=1/5),得深绿色固 体 3. 31mg,产率 94. 8%。
[0055] 2. 2二氢青蒿酸的不对称合成
[0056] 氮气氛围下,加入青蒿酸(0.4mmol)、乙醇(2.6mL)和氢氧化钾的乙醇溶液 (0. 4mL,0. 07M)和催化剂0. 63mg(T0N= 1000)。将反应体系置于高压釜中,在25°C和 H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂,柱层析分离(采取硅胶柱,洗脱剂:乙酸乙 酯 / 石油醚=1/1),得纯品 〇.〇92g,收率:97.4%,ee = 96.8%。
[0057] NMR(400MHz, CDC13) δ 5. 11 (s, 1H), 2. 49 (m, 2H), 1. 93 (m, 2H), 1. 80 (m, 1H), 1. 68 - 1. 62 (m, 4H), 1. 58 (dd, J = 6. 4, 3. 2Hz, 1H), 1. 56 - 1. 49 (m, 1H), 1. 49 - 1. 35 (m, 2H), 1. 30 - 1. 21 (m, 1H), 1. 18 (t, J = 6. 6Hz, 3H), 1. 16 - 1. 05 (m, 1H) ,1.01- 0. 91 (m, 1H), 0. 86 (d, J = 6. 5Hz, 3H).
[0058] 实施例3
[0059] 3. 1手性催化剂的合成
[0060] 将三(三苯基膦)二氯化CT (3. 8mg, 4 μ mmol)和手性配体 L2a (1. 8mg, 2. 6 μ mmol) 溶于甲苯(3mL)中,在100°C条件下加热搅拌4小时。冷却至室温,减压除去溶剂,柱层析分 离(采取硅胶柱,洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=1/5),得深绿色固体3. 56mg,产率96. 1 %。
[0061] 3. 2二氢青蒿酸的不对称合成
[0062] 氮气氛围下,加入青蒿酸(0.4mmol)、甲苯(2.6mL)和氢氧化钾的甲醇溶液 (0· 4mL,0· 1M)和上述催化剂0· 32mg(T0N = 2000)。将反应体系置于高压釜中,在25°C和 H2(20atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂,柱层析分离(采取硅胶柱,洗脱剂:乙酸乙 酯 / 石油醚=1/1),得纯品 〇.〇93g,收率 98.5%,ee = 97.2%。。
[0063] NMR (400MHz, CDC13) δ 5. 11 (s, 1H), 2. 49 (m, 2H), 1. 93 (m, 2H), 1. 80 (m, 1 H), 1. 68 - 1. 62 (m, 4H), 1. 58 (dd, J = 6. 4, 3. 2Hz, 1H), 1. 56 - 1. 49 (m, 1H), 1. 49 -1. 35 (m, 2H), 1. 30 - 1. 21 (m, 1H), 1. 18 (t, J = 6. 6Hz, 3H), 1. 16 - 1. 05 (m, 1H), 1. 01 - 0. 91 (m, 1H), 0. 86 (d, J = 6. 5Hz, 3H).
[0064] 实施例4
[0065] 4. 1手性催化剂的合成
[0066] 将三(三苯基膦)二氯化CT (3. 8mg, 4 μ mmol)和手性配体 L5h (3. 4mg, 2· 6 μ mmol) 溶于甲苯(3mL)中,在100°C条件下加热搅拌1小时。冷却至室温,减压除去溶剂,柱层析分 离(采取硅胶柱,洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=1/5),得深绿色固体3. 83mg,产率96. 8%。 [0067] 4. 2二氢青蒿酸的不对称合成
[0068] 氮气氛围下,加入青蒿酸(0. 4_〇1)、甲苯(2. 6mL)和氢氧化钾的水溶液 (0· 4mL,(λ 1M)和催化剂(λ 343mg (TON = 2000)。将反应体系置于高压釜中,在25°C和 H2(3atm)条件下搅拌12小时。减压除去溶剂,柱层析分离(采取硅胶柱,洗脱剂:乙酸乙酯 / 石油醚=1/1),得纯品 〇.〇92g,收率:97.4%,ee = 97.6%。
[0069] NMR(400MHz, CDC13) δ 5. 11 (s, 1H), 2. 49 (m, 2H), 1. 93 (m, 2H), 1. 80 (m, 1H), 1. 68 - 1. 62 (m, 4H), 1. 58 (dd, J = 6. 4, 3. 2Hz, 1H), 1. 56 - 1. 49 (m, 1H), 1. 49 - 1. 35 (m, 2H), 1. 30 - 1. 21 (m, 1H), 1. 18 (t, J = 6. 6Hz, 3H), 1. 16 - 1. 05 (m, 1H) ,1.01- 0. 91 (m, 1H), 0. 86 (d, J = 6. 5Hz, 3H).
[0070] 实施例5
[0071] 5. 1手性催化剂的合成
[0072] 羰基氯化CT (2. 05mg, 4 μ mmol)和手性配体 L12f (2. 07mg, L 3 μ mmol)溶于四氢呋 喃(3mL)中,在65°C条件下加热搅拌0.5小时,冷却至室温,减压除去溶剂,柱层析分离(采 取硅胶柱,洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=1/5),得深绿色固体3. 26mg,产率92. 9%。
[0073] 5. 2二氢青蒿酸的不对称合成
[0074] 氮气氛围下,加入青蒿酸(0. 4mmol)、水(2. 6mL)、碳酸钠的水溶液(0. 4mL,0. 2M) 和上述催化剂0. 191mg(T0N = 4000)。将反应体系置于高压釜中,在0°〇和H2(20atm)条件 下搅拌12小时。减压除去溶剂,柱层析分离(采取硅胶柱,洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚= 1/1),得纯品 〇· 〇92g,收率 97. 5%,ee = 97. 3%。
[0075] NMR(400MHz, CDC13) δ 5. 11 (s, 1H), 2. 49 (m, 2H), 1. 93 (m, 2H), 1. 80 (m, 1H), 1. 68 - 1. 62 (m, 4H), 1. 58 (dd, J = 6. 4, 3. 2Hz, 1H), 1. 56 - 1. 49 (m, 1H), 1. 49 - 1. 35 (m, 2H), 1. 30 - 1. 21 (m, 1H), 1. 18 (t, J = 6. 6Hz, 3H), 1. 16 - 1. 05 (m, 1H) ,1.01- 0. 91 (m, 1H), 0. 86 (d, J = 6. 5Hz, 3H).
[0076] 实施例6
[0077] 6. 1手性催化剂的合成
[0078] 将羰基氯化CT (2. 05mg, 4 μ mmol)和手性配体 L12a(2. 21mg, 2· 6 μ mmol)溶于异丙 醇(3mL)中,在85°C条件下加热搅拌2小时。冷却至室温,减压除去溶剂,柱层析分离(采 取硅胶柱,洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=1/5),得深绿色固体3. 35mg,产率94. 1 %。
[0079] 6. 2二氢青蒿酸的不对称合成
[0080] 氮气氛围下,加入青蒿酸(0.4_〇1)、异丙醇(2.6mL)、叔丁醇钾的异丙醇溶液 (0.4mL,0. 1M)和催化剂0· 178mg(T0N = 4000)。将反应体系置于高压釜中,在50°C和 H2(20atm)条件下搅拌6小时。减压除去溶剂,柱层析分离(采取硅胶柱,洗脱剂:乙酸乙酯 / 石油醚=1/1),得纯品 〇.〇91g,收率:96· 3%,ee = 97. 2%。
[0081] NMR(400MHz, CDC13) δ 5. 11 (s, 1H), 2. 49 (m, 2H), 1. 93 (m, 2H), 1. 80 (m, 1H), 1. 68 - 1. 62 (m, 4H), 1. 58 (dd, J = 6. 4, 3. 2Hz, 1H), 1. 56 - 1. 49 (m, 1H), 1. 49 - 1. 35 (m, 2H), 1. 30 - 1. 21 (m, 1H), 1. 18 (t, J = 6. 6Hz, 3H), 1. 16 - 1. 05 (m, 1H) ,1.01- 0. 91 (m, 1H), 0. 86 (d, J = 6. 5Hz, 3H).
[0082] 实施例7
[0083] 7. 1手性催化剂的合成
[0084] 将二氯苯基CT二聚体(0· 5mg, 1 μ mmol)和手性配体 L12b (2. 34mg, 2· 6 μ mmol)溶 于乙醚(3mL)中,在40°C条件下加热搅拌0.5小时。冷却至室温,减压除去溶剂,柱层析分 离(采取硅胶柱,洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=1/5),得固体2. 78mg,产率91. 6%。
[0085] 7. 2二氢青蒿酸的不对称合成
[0086] 氮气氛围下,加入青蒿酸(0. 4mmol)、乙醚(2. 6mL)、碳酸钠的水溶液 (0.4mL,(X3M)和催化剂(X 042mg(T0N= 5000)。将反应体系置于高压釜中,在-20°C和 H2(20atm)条件下搅拌24小时。减压除去溶剂,柱层析分离(采取硅胶柱,洗脱剂:乙酸乙 酯 / 石油醚=1/1),得纯品 〇.〇91g,收率:96.3%,ee = 97. 1%。
[0087] NMR(400MHz, CDC13) δ 5. 11 (s, 1H), 2. 49 (m, 2H), 1. 93 (m, 2H), 1. 80 (m, 1H), 1. 68 - 1. 62 (m, 4H), 1. 58 (dd, J = 6. 4, 3. 2Hz, 1H), 1. 56 - 1. 49 (m, 1H), 1. 49 - 1. 35 (m, 2H), 1. 30 - 1. 21 (m, 1H), 1. 18 (t, J = 6. 6Hz, 3H), 1. 16 - 1. 05 (m, 1H), 1. 01 - 0. 91 (m, 1H), 0. 86 (d, J = 6. 5Hz, 3H).
[0088] 实施例8
[0089] 8. 1手性催化剂的合成
[0090] 将三苯基憐氯化CT (3. 8mg, 4 μ mmol)和手性配体 L12c (2. 28mg, 2· 6 μ mmol)溶于 四氢呋喃(3mL)中,在65°C条件下加热搅拌1小时。冷却至室温,减压除去溶剂,柱层析分 离(采取硅胶柱,洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=1/5),得深绿色固体3. 13mg,产率93. 8%。
[0091] 8. 2二氢青蒿酸的不对称合成
[0092] 氮气氛围下,加入青蒿酸(0.4mmol)、四氢呋喃(2.6mL)、乙醇钠的四氢呋喃溶 液(0. 4mL,0. 1M)和催化剂0. 334mg(T0N = 2000)。将反应体系置于高压釜中,在0°C和 H2(20atm)条件下搅拌24小时。减压除去溶剂,柱层析分离(采取硅胶柱,洗脱剂:乙酸乙 酯 / 石油醚=1/1),得纯品 〇.〇93g,收率:98.5%,ee = 98. 1%。
[0093] NMR(400MHz, CDC13) δ 5. 11 (s, 1H), 2. 49 (m, 2H), 1. 93 (m, 2H), 1. 80 (m, 1H), 1. 68 - 1. 62 (m, 4H), 1. 58 (dd, J = 6. 4, 3. 2Hz, 1H), 1. 56 - 1. 49 (m, 1H), 1. 49 - 1. 35 (m, 2H), 1. 30 - 1. 21 (m, 1H), 1. 18 (t, J = 6. 6Hz, 3H), 1. 16
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