合物f与2-氯乙基异氰酸酯按照1:(1-4)的摩尔比，在 20-50°C反应，得化合物g。
[0054] 其中，反应溶解优选为二氯甲烷，反应过程中有沉淀产生，反应完全后蒸馏除去溶 剂，加入去离子水洗涤沉淀，过滤干燥即得。
[0055] 步骤(6)的具体操作为:化合物g、冰醋酸、与亚硝鑰四氟硼酸盐按照1:(1-2) :(1- 2)的摩尔比，冰浴条件下反应，得化合物h。
[0056] 其中，步骤(6)的反应溶剂优选为乙腈或丙酮。步骤(6)还包括对化合物h进行提纯 的步骤，具体为反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯和冰水(ν: ν = 1:1)进行萃取，洗涤有 机相，干燥浓缩，采用柱层析对浓缩液进行分离，所述柱层析优选为固定相为硅胶，流动相 为石油醚和乙酸乙酯，进一步优选按照石油醚/乙酸乙酯(v/v)为1:1逐渐变为1:4的梯度进 行洗脱，即得。
[0057]本发明的第三个目的是提供式（Π )结构化合物或药学上可接受的盐、或上述药物 组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0058]所述肿瘤优选为脑瘤、骨髓瘤、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、结 肠癌、前列腺肿瘤、白血病中的一种或多种;进一步优选为脑瘤、前列腺肿瘤、结肠癌中的一 种或多种。
[0059]本发明通式Π 中的化合物或药学上可接受的盐，为新型的具有抗耐药性和肿瘤细 胞靶向性的联合氯乙基亚硝基脲，本发明对通式Π 中的化合物进行了体外抗肿瘤筛选试 验。结果表明，在低氧条件下通式Π 中的化合物对人脑神经胶质瘤细胞SF126、SF763、 SF767,人前列腺肿瘤细胞DU145,人结肠癌细胞HT29和小鼠白血病细胞WEHI-3等多种肿瘤 细胞系均有明显的抑制作用，而在有氧条件下通式Π 中的化合物对上述肿瘤细胞的抑制作 用并不明显。因此，通式Π 中的化合物具有良好的靶向性和杀死肿瘤细胞的能力，可以用于 靶向性肿瘤化疗药物。一方面，它可以在体内分解生成氯乙基碳正离子，导致DNA股间交联 的产生，发挥抑制肿瘤细胞生长的作用，另一方面，可以选择性地在处于低氧条件下的癌细 胞中释放出〇 6-苄基鸟嘌呤类似物药效团，祀向性地发挥抑制肿瘤细胞AGT活性的作用，降 低肿瘤细胞对亚硝基脲类药物的耐药性。该化合物能选择性的作用于处于缺氧状态的肿瘤 细胞，降低了联合用药的毒副作用，提高了药物的靶向性，与现有亚硝基脲类抗癌药物相比 具有耐药性更低、抗癌活性更高的优点。
【具体实施方式】
[0060] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。以下实施例中涉及到 的药品无特殊说明，均可市购获得;涉及到的操作，无特殊说明，均为本领域常规的操作。
[0061] 实施例1:Ν-(2-氯乙基)-Ν'-3-(06-苄基-Ν 2-(((4-硝基苄基)氧)羰基)9_鸟嘌呤 基）乙基-Ν-亚硝基脲(化合物1)的合成
[0062] 1)Ν9_溴乙基-06-苄基鸟嘌呤的合成
[0063] 称取06-苄基鸟嘌呤(0.96g，4mmol)，无水碳酸钾（1.66g，12mmol)加入到三口烧瓶 中，加入100mL丙酮，缓慢升温至50°C，滴加1，2-二溴乙烷（1.4mL，16mmol)，滴毕后继续反应 60h，过滤反应液，收集滤液，40°C减压蒸馏旋干溶剂后，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂 为石油醚和乙酸乙酯，采用梯度洗脱，石油醚/乙酸乙酯的体积比从1: 2逐渐增加到1:4，40 °(3真空干燥得到白色固体N9-溴乙基-06-苄基鸟嘌呤（1.1 lg，3.2mmol)，产率80%。
[0064] υνλ: 250，283nm。IR(KBr压片）v/cm-1:3468 · 6(N-(CH2)2-); 3319 · 9(N-H); 2961 · 9 (010 5 1638.1(0 = 0 5 1262.4(00-(:)5 1064.3((:4)5 704.9((:-80,11 NMR(400MHz，CDC13) 5：3.71-3.74(t,2H,CH2)；4.45-4.52(t,2H,CH2)；4.98(s,2H,NH 2) ； 5.57(s,2H,CH2) ； 7.32-
[0065] 2)N9-(2_(N-邻苯二甲酰亚胺基）乙基)-06-苄基鸟嘌呤
[0066] 将所得固体N9-溴乙基-06-苄基鸟嘌呤（1.1 lg，3.2mmol)，加入20mL无水N，N-二甲 基甲酰胺溶解，再加入邻苯二甲酰亚胺钾固体（1.18g，6.4mmol)，加热至65°C，搅拌反应6h， 过滤反应液，收集滤液，加入40mL乙酸乙酯和40mL去离子水进行萃取，有机相用饱和氯化钠 水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，40°C真空干燥得到白色固体N9-( 2-(N-邻苯二甲酰亚胺 基）乙基)-06-苄基鸟嘌呤（1 · 24g，3mmo 1)，产率94 %。
[0067] υνλ: 249，285nm。IR(KBr压片）v/cm-1:3470 · 6(N-(CH2)2-); 3326 · 5(N-H); 2981 · 7 (C-H); 1832.4(C = 0); 1678 · 1 (C = C); 1226.4(C-0-C); 1047 · 3(C-N) </H NMR(400MHz，CDC13) 5：3.87-3.91(t,2H,CH2)；4.52-4.55(t,2H,CH2)；5.08(s,2H,CH2)；6.97(s,2H,NH2)；7.34-
[0068] 3)N2-(((4-硝基苄基)氧)羰基)-N9-(2-(N-邻苯二甲酰亚胺基）乙基)-0 6-苄基鸟 嘌呤的合成
[0069] 将所得固体N9-(2-(N-邻苯二甲酰亚胺基）乙基)-06-苄基鸟嘌呤（1 · 24g，3mmo 1)， 加入70mL无水二氯甲烷溶解，再加入3mL无水吡啶充分搅拌，称取三光气(0.45g，1.5mmo 1) 加入到三口瓶中，加入15mL甲苯溶解，在冰浴、氩气保护的条件下将N9-(2-(N-邻苯二甲酰 亚胺基）乙基)-06-苄基鸟嘌呤溶液滴加到三光气溶液中，滴加完毕后，将温度缓慢升到25 °C，搅拌反应12h，再加入10mL含有对硝基苯甲醇(0.46g，3mmol)的二氯甲烷溶液，25°C搅拌 3h，40°C减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，采用 梯度洗脱，石油醚/乙酸乙酯的体积比从1: 2逐渐增加到1: 5，40°C真空干燥得到白色固体 N2-(((4-硝基苄基)氧)羰基)-N9-(2-(N-邻苯二甲酰亚胺基）乙基)-06-苄基鸟嘌呤（1.42g， 2.4臟〇1)，产率80%。
[0070] υνλ: 235，284nm。IR(KBr压片）v/cm-1:3489 · 4(N-(CH2)2-); 3327 · 9(N-H); 3174 · 9 (010 5 1797.4(0 = 0)5 1645.1(0 = 0 5 1382.40-0)5 1265.5(00-(:)5 1086.7((:4),11 (400MHz，αχη3)δ: 3.85-3.90(t，2H，CH2);4.5卜4.62(t，2H，CH2);4.71(s，2H，CH2);5.15(s， 2H，CH2) ;7.35-7.46(m，5H，C6H5);7.59-7.64(d，lH，CH);7.82-7.86(m，4H，C 6H4);8.02(s，lH， CH)；8.18-8.21(d,lH,CH)；9.12(s,lH,NH)〇ESI-MS：m/z594(M+H)+〇
[0071] 4)N2-(((4_硝基苄基)氧)羰基)-N9_(2-胺基）乙基-O 6-苄基鸟嘌呤的合成
[0072]将所得固体N2-(((4-硝基苄基)氧)羰基)-N9-(2-(N-邻苯二甲酰亚胺基）乙基)-〇 6-苄基鸟嘌呤（1.42g，2.4mmol)溶于20mL甲醇，并加入0.6mL水合肼，控温于30°C搅拌反应 3h，使其发生肼解，加入40mL二氯甲烷和40mL去离子水进行萃取，有机相用饱和氯化钠水溶 液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，30°C真空干燥得N 2-( ((4-硝基苄基)氧)羰基)-N9_(2-胺基） 乙基-06-苄基鸟嘌呤(0.93g，2mmol)，产率83 %。
[0073] υνλ: 234，283nm。IR(KBr压片）v/cm-1:3457 · 3(N-(CH2)2-); 3327 · 9(N-H); 3174 · 9 (010 5 1789.5(0 = 0)5 1692.6(0 = 0 5 1426.40-0)5 1288.7(00-(:)5 1097.4((:4),11 (400MHz，αχη3)δ: 3. n-3.14(t，2H，CH2);4.54-4.59(t，2H，CH2);4.67(s，2H，CH2);5.09(s， 2H，NH2) ;5.18(s，2H，CH2);7.25-7.50(m，5H，C6H5) ;7.62-7.65(d，lH，CH);8.07(s，lH，CH); 8.19-8.21(d,lH,CH)；9.19(s,lH,NH)〇ESI-MS：m/z464(M+H)+〇
[0074] 5)N-(2_氯乙基)-N'-2-(N2-(((4-硝基苄基)氧)羰基)-0 6_苄基-9-鸟嘌呤基）乙基 脲的合成
[0075] 将所得固体N2-(((4-硝基苄基）氧）羰基）-N9_(2-胺基）乙基-06-苄基鸟嘌呤 (0.938,2_〇1)溶于201111^二氯甲烧，滴加2-氯乙基异氰酸酯（0.341111^，41]11]1〇1)，35°(3搅拌611， 反应完毕后30°C减压蒸馏得N-(2_氯乙基)-N'-2-(N 2-( ((4-硝基苄基)氧)羰基)-〇6-苄基- 9-鸟嘌呤基）乙基脲粗品，向其中加入少量去离子水，搅匀、抽滤并水洗，60°C真空干燥得N-(2-氯乙基）-N'-2-(N2-(((4-硝基苄基）氧）羰基）-0 6-苄基-9-鸟嘌呤基）乙基脲(0.74g， 1.3mmol)，收率65 %。
[0076] υνλ: 236，284nm。IR(KBr压片）v/cm-1:3345 · 7(N-H); 3096 · 2(C-H); 1762 · 1 (C = 0); 1657.9(C = C) ； 1365.4(N-0)； 1234.5(C-0-C)； 1120.2(C-N)；749.7(0-01)〇^ NMR(400MHz, CDC13)5 ：3.47-3.52(t,2H,CH2)； 3.66-3.72(m,2H,CH2)；4.52-4.57(t,2H,CH2)；4.63(s,2H, CH2) ;5.14(s，2H,CH2) ;5.92(s，1H,NH) ;6.07(s，1H，NH);7.22-7.69(m，5H，C6H5);7.79-7.82 (d,lH,CH)；8.09(s,lH,CH)；8.22-8.26(d,lH,CH)；9.21(s,lH,NH)〇ESI-MS：m/z569(M+H) +〇
[0077] 6)N-(2_氯乙基)-N'-2-(N2-(((4-硝基苄基)氧）羰基)-0 6_苄基-9-鸟嘌呤基）乙 基-N-亚硝基脲的合成
[0078] 将所得固体N-(2_氯乙基)-N'-2-