用于制备取代的5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物的方法
【专利说明】用于制备取代的5-氟-1 Η-吡唑并吡啶类化合物的方法
[00011 本申请是2014年7月8日进入中国国家阶段的中国申请号为201280066381.2专利 申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本申请涉及用于制备新型的式(VI)的取代的5-氟-1Η-吡唑并吡啶类化合物的新 颖和有效的方法，
该化合物作为中间体用于制备药物和制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物。
[0003] 更具体地，式(VI)的5-氟-1Η-吡唑并吡啶类化合物适用于制备式（I)的化合物，
该化合物用于制备药物和制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物。
【背景技术】
[0004] 式⑴的化合物起到可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的作用，并可用作预防和/或治疗 心血管疾病的药剂，例如用于治疗高血压和心脏衰竭、稳定型和不稳定型心绞痛、外周和心 血管病症、心律不齐、用于治疗血栓栓塞性病症和缺血例如心肌梗塞、中风、短暂性和缺血 性发作、外周灌注紊乱、预防再狭窄例如血栓疗法、经皮腔内血管成形术(ΡΤΑ)、经皮腔内冠 状动脉成形术(PTCA)、分流术，和用于治疗动脉硬化、哮喘病症和泌尿生殖系统疾病，例如 前列腺肥大、勃起功能障碍、女性性功能障碍、骨质疏松症、青光眼、肺动脉高压、胃轻瘫、硬 皮病和尿失禁。
[0005] 式⑴化合物可以以不同的晶型和溶剂合物存在。式⑴化合物以具有熔点257°C (多晶型物(Modifikation)I)、253°C (多晶型物II)、247°C (多晶型物III)、246°C (多晶 型物IV)、234°C (多晶型物V)的五种多晶型物，以及以二甲基甲酰胺/水-溶剂合物(DMF含 量13.6%，水含量0.9%)、二-二甲基亚砜-溶剂合物(化学计量值：26.8% DMS0)、三乙酸-溶 剂合物（29.7%乙酸酯）、单水合物（4.1%水）和二水合物（7.8%水）存在。现有技术W0 2011/147809在实施例1的物质中描述了式（I)的化合物。
[0006] 以多晶型物（I)存在的式(I)的化合物的结晶多晶型物以稳定性引人注目，特别是 其甚至在微粒化过程中保持稳定因此不会发生转化和重结晶。
[0007] 式(I)的化合物的二-二甲基亚砜-溶剂合物比现有技术中的物质具有明显更好的 可过滤性的优点。此外，通过式(I)的化合物的二-二甲基亚砜-溶剂合物的制备方法可以获 得非常高纯度的式(I)的化合物。
[0008] W0 03/095451、W0 2011/064156和W0 2011/064171 中公开了在吡啶环上未取代的 吡唑并吡啶类化合物的合成。在这些公开文件中，双环环体系通过苯基苄基肼与氰基丙酮 酸乙酯的反应建立。这种合成方法不适用于形成5-氟-1H-吡唑并吡啶类化合物。
[0009] W0 2009/018415描述了5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺E的合成。通过将烟酸A 选择性脱氯获得化合物B，随后转化为酰胺C，将其还原为腈并最后用肼水合物环化形成5-氟-1H-吡唑并[3，4-b ]吡啶核。以下示意图1说明了该合成。
[0010] 示意图1:
[0011] 这种方法的缺点是，为了获得所希望的式(VI)的5-氟-1H-吡唑并吡啶类化合物， 从5_氟-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶E开始，需要其它步骤例如重氮化反应以及转化为碘化合 物，接着通过用苄基衍生物烷基化以及随后功能化以引入氰基基团。示意图2中通过示例的 方式说明了该方法。
[0012] 示意图2:
另一个缺点是，重氮化在无水条件下实施并且必须分离重氮盐，在将其转换为工业规 模时，大量的安全性预防措施是必需的，因此会导致高的生产成本。
[0013] 另一个缺点是，用苄基衍生物烷基化非选择性地进行，并且在复杂的纯化和分离 异构体后仅得到低产率的产物。
[0014] 再一个缺点是，在氰化过程中，必须处理有毒的氰化铜，在制备中和在母液以及水 相的处理中都必须采取另外的安全预防措施，因此导致高的生产成本。
[0015]再另一个缺点是，根据示意图1中描述的方法制备式(VI)的5-氟-1H-啦唑并吡啶 类化合物，必须制备和纯化七个中间体并仅得到小的总产率。
【发明内容】
[0016]本发明的目的是提供用于制备式(VI)的5-氟-1H-啦唑并吡啶类化合物的高产率 有效方法，
式(VI)的5-氟-1H-吡唑并吡啶类化合物是用于制备式(I)的化合物
及其N-氧化物、盐类、溶剂合物、N-氧化物的盐类和N-氧化物的溶剂合物和盐类的溶剂 合物的高产率有效方法的关键组分。
[0017]此目的根据本发明的如下内容实现。以下示意图3通过示例的方式说明每个反应 步骤。
[0018] 不意图3:
[a): LiCl，MeS03H, EtOH; b)甲酰胺，NaOMe/MeOH, EtOH; c) P0C13，CH3CN,环丁 砜；d) 1. NaOMe/MeOH, 2. NH4Cl/EtOH; e) DMF, NEt3,苯基偶氮基丙二腈；f) Pd/C, H2, DMF; g) iPrOH，氯甲酸甲酯，NEt3]。
[0019] 通过(WO 03/004503 (实施例 Illb)和WO 03/095451 (实施例 2A))，已知步骤a) 已经用于未取代的吡唑并吡啶类化合物：
[&&):0卩3503!1，回流三天，层析，产率49.9%]。
[0020] 与现有技术相比（W0 03/004503，实施例1llb和W0 03/095451，实施例2A)， IV的制备产生更高的产率。
[0021 ]另一个优点是，不使用腐蚀性的三氟乙酸，而使用便宜得多的乙醇作为溶剂。
[0022] 另一个优点是，与现有技术相比，反应时间相当短。
[0023] 另一个优点是，IV的制备具有高选择性，并且产物以高纯度形成而没有大量的副 产物形成，以及不需要复杂的纯化程序。
[0024] 另一个优点是，以结晶得到高产率和高纯度的IV。
[0025] 通过WO 03/095451、W0 2011/064156和W0 2011/064171，已知步骤d)-g)已经用于 未取代的吡唑并吡啶类化合物，并且可以类似地使用。
[0026] 特别地，根据本发明用于制备式(VI)的化合物的方法
包括5-氨基吡唑衍生物（Ila)
其中 T1 是(Ci-C4)_ 烷基， 在适当的酸的存在下与醛(III)环化
其中，R1和R2各自独立地是甲基、乙基、异丙基、苯基或与它们所键接至的氮原子一起， 是
以获得式(IVa)的酯，
其中T1如上所定义， 其后续与氨或甲酰胺反应以获得式(V)的酰胺
以及随后脱水以获得腈(VI)。
[0027]本发明还提供式(VI)的化合物
用于制备(I)的化合物
及其N-氧化物、盐类、溶剂合物、N-氧化物的盐类和N-氧化物的溶剂合物和盐类的溶剂 合物的用途。
[0028]本发明还提供式（III)的化合物
其中R1和R2各自独立地是甲基、乙基、异丙基、苯基或，与它们所键接至的氮原子一 起，是
用于制备式(I)的化合物
及其N-氧化物、盐类、溶剂合物、N-氧化物的盐类和N-氧化物的溶剂合物和盐类的溶剂 合物的用途。
[0029]本发明进一步提供式(VI)的化合物用于制备如上所述的式（I)的化合物的用途， 其中，将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物，
式(VII)的化合物随后在惰性溶剂中在合适的碱的存在下与式(Villa)的化合物反应
以获得式(VIII)的化合物，
然后，式(VIII)的化合物在惰性溶剂中在合适的还原剂的存在下被还原，以获得化合 物(IX)，
然后化合物（IX)在合适的碱的存在下，在有或没有溶剂的情况下，与氯甲酸甲酯或与 二碳酸二甲酯反应，以获得式(I)的化合物，
得到的式(I)的化合物任选地用合适的（i)溶剂和/或（ii)酸或碱任选地转化为其溶剂 合物、盐类和/或盐类的溶剂合物。
[0030] (VI) 4 (VII)的转化通过本领域技术人员所知的方法以两步法来实施，首先在 甲醇中在0°C至+40°C下与甲醇钠形成亚氨酯，然后在+50至+150°C下，在乙酸或醇中与氨同 等物，例如氨或氯化铵进行亲核加成以形成脒(VII)。
[0031] 用于(VI) 4 (VII)转化的合适的醇是醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正 丁醇或叔丁醇。
[0032] 用于(VII) + (Villa) - (VIII)方法步骤的惰性溶剂是醇类，例如甲醇、乙醇、 正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚类，例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二 乙二醇二甲醚，烃类，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏份，或其它溶剂，例如二 甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMS0)、环丁砜、N，N'_二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯 烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。同样可以使用所述溶剂的混合物。优选使用的是DMF和环丁砜。 [0033]用于(VII) + (Villa) - (VIII)方法步骤的合适的碱为碱金属氢氧化物，例如 氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金 属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱金属醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇 钾或叔丁醇钾，或有机胺类例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1，8_二氮杂双环[5.4.0]十 一-7-烯(DBU)或1，5_二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(08?。优选使用的是三乙胺。
[0034] 反应(VII) + (Villa) - (VIII)-般在+20°C 至+150°C，优选在 +80°C 至+120°C 下，任选在微波中实施。该转化可在标准、升高或降低的压力(例如0.5-5巴）下实施。通常使 用标准压力。
[0035] 式（Villa)的化合物可以类似 Bendich, J. Am. Chem. Soc·，1949，71，533来制备。
[0036] 还原反应(VIII) - (IX)在合适的催化剂的存在下，在惰性溶剂中，在+20°C至+ 100°C的温度范围内，在氢气压力（例如1-100巴）下实施。优选使用40°C至80°C的温度范 围和5-70巴的氢气压力范围。
[0037]用于还原反应(VIII) - (IX)的惰性溶剂为，例如，醇类例如甲醇、乙醇、正丙醇、 异丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚类，例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇 二甲醚，或其它溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N'_二甲基亚丙基脲 (DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(匪P)、吡啶、乙腈或水。同样可以使用所述溶剂的混合物。优选使 用的是DMF和吡啶。
[0038] 用于转化(VIII) - (IX)的合适的催化剂为，例如，活性炭载钯、炭载铂、氢氧化 钯或Raney镍。
[0039] 还原反应(VIII) - (IX)可供选择地用金属或金属盐，例如铁、锌或氯化锡（II)， 在合适的酸，例如盐酸、硫酸、磷酸或乙酸中在+20°C至+140°C的温度范围内进行。
[0040] 用于方法步骤（IX) 4 (I)的惰性溶剂是，例如，醇类例如甲醇、乙醇、正丙醇、异 丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚类，例如乙醚、二异丙基醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或 二乙二醇二甲醚肩代烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷或氯苯，经类，例 如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏份，或其它溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲 基亚砜(DMS0)、N，N'_二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈、乙酸乙酯或水。 同样可以使用所述溶剂的混合物。优选使用的是异丙醇和四氢呋喃以及异丙醇和四氢呋喃 的混合物。
[0041] 用于方法步骤(IX) - (I)的合适的碱为碱金属氢化物，例如氢化钠，碱金属氢氧 化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳 酸铯，碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱金属醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇 钠或乙醇钾或叔丁醇钾，或有机胺类例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡 啶、1，8_ 二氮杂双环[5.4.0]^-7-烯(DBU)或1，5_ 二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。优 选使用的是三乙胺。
[0042] 反应（IX) 4 (I)通常在-10°c至+70°C，优选0°C至+50°C的温度范围内实施。该转 化可以在标准、升高或降低的压力(例如0.5-5巴）下实施。通常使用标准压力。
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