一种咪唑并杂环氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域和有机荧光材料领域，具体涉及一种咪唑并杂环氨 基甲酸酯衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 咪唑并杂环是一种优异的药物先导化合物，具有优异的生物活性。生物活性研究 表明该类化合物具有优良的抗肿瘤、消炎等活性，是多种非友好酶的抑制剂，多种咪唑并杂 idem, 〇 lpr inone ,necopidem, zolimi dine and sar ip idem)已经上市。氨 基甲酸酯也是重要的活性片段、氨基甲酸酯类杀虫剂就有45种。例如N-甲基氨基甲酸-1-萘 酯是广效的杀虫剂，商品名称是西维因;N-(3,4 一二氯苯基)氨基甲酸甲酯是除草剂。同时， 氨基甲酸酯在医药领域也有重要应用，例如乌拉坦是一种镇静药和催眠药。将咪唑并杂环 骨架与氨基甲酸酯片段嫁接在一起，极有可能得到高活性的药物分子，而且在活性药物分 子的基础上，具备优异的荧光性能，这对于生物成像领域会有重要的应用价值，因此开发这 类化合物，并加于专利保护是非常有必要的。
[0003] 传统制备氨基甲酸酯的方法主要是以剧毒光气为原料，经醇解和氨解得到。光气 法的缺点是光气易挥发、剧毒，存在严重的安全隐患，副产物氯化氢对设备腐蚀严重，生产 装备要求很高的密封性和耐腐蚀性能，造价昂贵且对环境有害。
【发明内容】
[0004] 为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种咪唑并杂环 氨基甲酸酯衍生物。
[0005] 本发明的另一目的在于提供一种温和的，非光气制备咪唑并杂环氨基甲酸酯衍生 物的技术方法。
[0006] 本发明的再一目的在于提供上述咪唑并杂环氨基甲酸酯衍生物的应用。
[0007] 本发明目的通过以下技术方案实现：
[0008] -种咪唑并杂环氨基甲酸酯衍生物，其结构式如式(1)所示：
[0009] 其中，R为alkyl(烷基）、CH30、F、Cl、Br或CN，R可以在 ，: 苯环的任意位置;Het为噻唑、苯并噻唑、吡啶或嘧啶。Et代表乙基。
[0010] 所述alkyl(烷基)优选为C1-C6烷基。
[0011] 上述咪唑并杂环氨基甲酸酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0012] (1)咪唑并杂环化合物底物的合成：
[0014] 将化合物1和化合物2以摩尔比1:1在催化剂和水的条件下，在60°C下搅拌反应4小 时;反应结束后冷却，混合液用AcOEt(乙酸乙酯)稀释，水洗，萃取，有机相干燥后抽滤，滤液 旋蒸，剩余物层析，有机溶剂淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液并旋蒸，真空干燥得到 化合物3;
[0015] 所述化合物1的结构式为 Het为噻唑、苯并噻唑、吡啶或嘧啶；所述 化合物2的结构式为
化合物3的结构式为
[0016] (2)咪唑并杂环化合物与DEAD(偶氮二甲酸二乙酯）的氨化反应：
[0017]将化合物3和化合物4(即化合物DEAD)以摩尔比1:1-2在催化剂和溶剂条件下，在 40-120°C下搅拌反应12小时；反应结束后冷却，混合液用AcOEt稀释，水洗，萃取，有机相干 燥后抽滤，滤液旋蒸，剩余物层析，有机溶剂淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液并旋蒸， 真空干燥得到化合物5;
[0018] (3)咪唑并杂环氨基甲酸酯化合物的制备：
[0019] 将化合物5、碱和溴乙酸乙酯按摩尔比2: 2:1，在溶剂中以50-120°C下搅拌反应1-3 小时；反应结束后冷却，混合液用饱和NH4C1溶液猝灭，混合液用AcOEt稀释，水洗，萃取，有 机相干燥后抽滤，滤液旋蒸，剩余物层析，有机溶剂淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液 并旋蒸，真空干燥得到目标产物即所述咪唑并杂环氨基甲酸酯衍生物。
[0020]步骤（1)所述催化剂优选为DABC0(中文名称1，4_二氮杂二环[2.2.2]辛烷），其加 入量为化合物1摩尔量的l〇mol% ;
[0021 ]步骤(1)中所述水洗优选用饱和食盐水水洗，所述干燥优选用无水硫酸镁干燥，所 述抽滤优选用短硅胶柱抽滤，所述层析是指用硅胶柱层析，所述有机溶剂优选为石油醚/乙 酸乙酯混合溶剂。
[0022]步骤(2)所述催化剂优选为FeCl3,其加入量为化合物3摩尔量的10mol% ;
[0023] 步骤（2)所述溶剂包括：DMS0(二甲亚砜）、CH3CN(乙腈）、DCE(1，2-二氯乙烷）、DMA (N，N-二甲基乙酰胺）、NMP(2-吡咯烷酮）、Et0H(乙醇）、PhMe(甲苯)或DMF(N，N-二甲基甲酰 胺）；优选为CH 3CN。
[0024] 步骤(2)反应有效温度为40°C_120°C，优选为80°C。
[0025] 步骤(2)中所述水洗优选用饱和硫代硫酸钠溶液水洗，所述干燥优选用无水硫酸 镁干燥，所述抽滤优选用短硅胶柱抽滤，所述层析是指用硅胶柱层析，所述有机溶剂优选为 石油醚/乙酸乙酯混合溶剂。
[0026]步骤（3)所述碱为 Cs2C03、Na2C03 或 K2C03，优选为 Cs2C03。
[0027]步骤(3)所述溶剂包括 DMSO、CH3CN、DCE、DMA、NMP、EtOH、PhMe或DMF，优选为CH3CN。
[0028] 步骤(3)所述反应温度优选为50°C_100°C，更优选为80°C。
[0029] 步骤(3)中所述水洗优选用饱和食盐水水洗，所述干燥优选用无水硫酸镁干燥，所 述抽滤优选用短硅胶柱抽滤，所述层析是指用硅胶柱层析，所述有机溶剂优选为石油醚/乙 酸乙酯混合溶剂。
[0030] 上述咪唑并杂环氨基甲酸酯衍生物具有固态荧光发光性能，可应用于生物成像领 域。
[0031] 本发明咪唑并杂环氨基甲酸酯衍生物的制备原理如下式所示：
[0032]
[0033] 与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
[0034] 本发明的咪唑并杂环氨基甲酸酯的制备路线是一种具有工艺流程简单、成本低、 环境友好等优点的工艺流程。本发明采用廉价的铁盐作催化剂，常压下即可完成;获取氨基 甲酸酯技术方面不涉及光气，符合当前世界发展绿色化工的要求。
[0035] 本发明合成的咪唑并杂环氨基甲酸酯衍生物具有优异的荧光性能。
【具体实施方式】
[0036] 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
[0037] 实施例1
[0038] (1)咪唑并杂环化合物底物的合成：
[0039] 将化合物1和化合物2以摩尔比1:1，DABC0的摩尔百分比为10 % (以化合物1为基准 计），其中化合物1的量为5mmo 1，溶剂为15mL水，依次加入圆底烧瓶中，在60°C下搅拌反应4 小时。反应结束后冷却，混合液用AcOEt稀释，然后用饱和食盐水(3 X 10mL)水洗，萃取，得到 的有机相用无水硫酸镁干燥，用短硅胶柱抽滤，滤液旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析， 石油醚/乙酸乙酯混合溶剂淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏去溶 剂，真空干燥得到目标产物化合物3。
[0040]步骤(1)的反应式如下：
[0042] (2)咪唑并杂环化合物与DEAD的氨化反应：
[0043] 将化合物3和化合物4以摩尔比1:1.5，FeCl3的摩尔百分比为10% (以化合物3为基 准计），其中化合物3的量为2mmol，溶剂CH3CN为15ml，依次加入到50mL的反应管中，在80°C 下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，混合液用AcOEt稀释，然后用饱和硫代硫酸钠溶液(3 XIOmL)水洗，萃取，得到的有机相用无水硫酸镁干燥，用短硅胶柱抽滤，滤液旋蒸除去溶 剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯混合溶剂淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出 液，旋转蒸发仪蒸馏去溶剂，真空干燥得到目标产物化合物5，产率为65%。化合物5在365nm 下，固态发黄绿色焚光，最大发射波长533nm。
[0044] 步骤(2)中，反应有效温度为40°C_120°C，优选为80°C。当化合物3和化合物4的摩 尔比1:1.5，溶剂CH 3CN，反应温度40°C，反应12小时，化合物5的产率为18 %。当化合物3和化 合物4的摩尔比1:1.5,溶剂CH3CN，反应温度120°C，反应12小时，化合物5的产率为45%。
[0045] 步骤(2)的反应式如下：
[0047] (3)咪唑并杂环氨基甲酸酯化合物的制备：
[0048] 在50mL的反应管中，将2mmol的化合物5、2eq的CS2CO3、leq的溴乙酸乙酯以及15ml 的溶剂CH3CN依次加入，在80°C下搅拌反应3小时。反应结束后冷却，混合液用饱和NH4C1溶液 猝灭，然后用AcOEt稀释，接着用饱和食盐水(3 XIOmL)水洗，萃取，得到的有机相用无水硫 酸钠干燥，用短硅胶柱抽滤，滤液旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯混 合溶剂淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏去溶剂，真空干燥得到目标 产物即化合物6,产率为51%，目标产物固态物质在365nm下发黄光，最大发射波长527nm〇
[0049] 步骤(3)中，有效时间范围为1-3小时，优选时间3小时。当溶剂为CH3CN，反应温度 50°C，反应3小时，化合物6的产率为23 %。当溶剂为CH3CN，反应温度100°C，反应3小时，化合 物6的产率为38 %。
[0050] 步骤(3)的反应式如下：
[0052]本实施例制得的咪唑并杂环氨基甲酸酯衍生物的核磁共振氢谱，质谱和红外光谱 的检测数据如下：
[0053] 4 Mffi(500MHz，Chloroform-d)S9.00(s，lH)，8.58(d，J = 6.9Hz，lH)，7.94(d，J = 7.6Hz,lH),7.61(d ,J = 9.1Hz,lH),7.32(t ,J = 7.8Hz,lH),7.26(t ,J = 8.0Hz,lH),7.14(t, J = 7.5Hz,lH),6.88(t,J = 6.9Hz,lH),6.79(d,J = 8.4Hz,lH),4.34(q,J = 7.3Hz,2H) ,1.33 (t，J = 7. lHz，3H) .13C 匪R(126MHz,CDC13)S169.8,157.4,155.2,154.1,142.7,132.6, 129.6,125.4,124.5,122.7,122.3,117.2,112.4,111.2,61.9,14.4.
[0054] IR(ATR,cm-1):3256,2968,1746,1743,1539,1237,1043,745,673,HRMS(ESI)for Ci6Hi6N 3〇3+(M+H) + :calcd 298.1186,found 298.1178.
[0055] 实施例2
[0056]本实施例与实施例1的区别在于:化合物1为2-氨基吡啶，化合物2为2-溴-1-(4-氯-苯基)乙酮，制得的目标产物咪唑并杂环氨基甲酸酯衍生物的产率为77%，结构式如下：
[0058] ethyl (2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl) carbamate.Yellow solid.77%yield.Μ.P. :165-166〇C.
[0059] 本实施例制得的咪唑并杂环氨基甲酸酯衍生物的核磁共振氢谱，质谱和红外光谱 的检测数据如下：
[0060] 4 Mffi(500MHz，CDCl3)S7.85(s，lH) ,7.74-7·65(ι?，3H)，7.49((1, J = 7.5Hz，1H)， 7.16(d，J = 6.5Hz，3H)，6.77(t，J = 6.0Hz，lH)，4.23(s，2H)，1.43-1.10(m，3H) .13C 匪R (125MHz，CDC13)S155.2,