-8时渗透性最佳，同时此pH值接近中性，对眼部的 刺激性小。优选地，所述药物组合物的pH值为6. 5-7. 5。
[0023] 所述pH调节剂为药学上可接受的，与所述药物组合物相容性且本身无特殊药理 作用的pH调节剂，由于体系中存在有机羧酸，体系pH偏酸性，需加入适量pH调节剂使得所 述药物组合物的pH值在6-8范围内。因而可用的pH调节剂为碱性化合物，包括氢氧化钠、 氢氧化钾、二乙醇胺和三乙醇胺。优选地，所述pH调节剂为毒性较小的三乙醇胺。所述pH 调节剂的添加量为将体系pH值调节到适合范围所需的用量，其具体添加量视实际操作的 情况而定。本领域技术人员可根据本领域公知常识选择具体的pH调节剂并可容易地对其 添加量进行计算或调节。
[0024] 在所述药物组合物中，活性成分包括所述苯乙烯酸类化合物和所述有机羧酸，当 所述药物组合物特别地作为眼用制剂施用时，所述苯乙烯酸类化合物按重量计占所述药物 组合物的〇. 05-1. 00 %，所述有机羧酸按重量计占所述药物组合物的0. 01-0. 50%。优选 地，所述苯乙烯酸类化合物按重量计占所述药物组合物的0. 20-0. 50%，所述有机羧酸按重 量计占所述药物组合物的〇. 20-0. 50%。所述药物组合物的非活性成分包括pH调节剂和药 学上可接受的辅料，其用量可根据所述组合物将制备成的剂型和给药方式进行调节。
[0025] 本发明所提供的药物组合物为眼用制剂，其通过眼部给药的方式进行施用。其可 制备成任意适用于眼部给药的剂型，包括滴眼剂、眼膏、眼用凝胶、纳米制剂、微球制剂和脂 质体制剂。优选的剂型为滴眼剂，所述的滴眼剂包括水溶液、混悬剂和乳剂。为将所述药物 组合物制备成上述适用于眼部给药的剂型，所述药物组合物可进一步包含任选的一种或多 种药学上可接受的辅料，例如缓冲剂、等渗剂、防腐剂、增稠剂、金属螯合剂以及其他眼用制 剂的常规辅料。
[0026] 所述缓冲剂可为磷酸-磷酸盐缓冲剂、硼酸-硼酸盐缓冲剂、柠檬酸-柠檬酸盐缓 冲剂、酒石酸-酒石酸盐缓冲剂、醋酸-醋酸盐缓冲剂和氨基酸中的一种或至少两种的混合 物。在本发明优选的实施例中，所用缓冲剂为硼酸-硼砂缓冲剂。
[0027] 所述等渗剂可为葡萄糖、甘露醇、甘油、丙二醇和氯化钠中的一种或至少两种的混 合物。
[0028] 所述防腐剂可为季铵盐例如氯化苯甲烃铵、氯化苄乙氧铵、氯化十六烷基吡啶等， 对羟基苯甲酸酯例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯 甲酸丁酯等，苄醇，山梨酸，乙基汞硫代水杨酸钠和三氯叔丁醇中的一种或至少两种的混合 物。
[0029] 所述增稠剂可为水溶性聚合物例如聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、卡波普等，纤维 素例如羟乙级纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，以及环糊精例如甲 基-环糊精、二甲基-环糊精、羟丙基-环糊精、磺甲基醚-环糊精、麦芽糖 基-β -环糊精中一种或至少两种的混合物。
[0030] 所述金属鏊合剂可为乙二胺四乙酸及其衍生物例如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸 二钠、和乙二胺四乙酸钙钠，其可防止制备或储存过程中产生的金属离子破坏苯丙烯酸有 机铵盐的离子对形式。
[0031] 特别地，本发明所提供的药物组合物还可包括高分子材料聚乳酸、聚氧化烯、聚酰 胺、明胶、泊洛沙姆、胶原蛋白、葡聚糖、透明质酸、壳聚糖中的一种或多种以制成眼用凝胶 或微球达到长效的作用。还可采用天然或合成的磷脂等类脂制备成脂质体以获得缓释效 果，提高组织相容性或降低药物副作用等。
[0032] 应当注意的是，本发明所提供的药物组合物还可进一步包含其它眼用制剂的常规 活性成分，例如清凉剂，包括薄荷、薄荷脑、冰片、樟脑和桉树油等；可减轻炎症的维生素和 氨酸酸如维生素 Β12、维生素 Β6、天冬氨酸、氨基乙磺酸等。这些活性成分属于眼用制剂的 常规添加成分，在本发明中也落入药学上可接受的辅料的范围。因此任意眼用制剂常规活 性成分与本发明所述的苯丙烯酸类化合物的组合也落入本发明要求保护的范围。
[0033] 本发明所提供的药物组合物可根据其将制备成的剂型及预期的给药方式，按照药 剂学常规方法进行制备。例如，当所述药物组合物的剂型为滴眼剂时，其制备方法为：将所 述丙烯酸类化合物过80目筛溶于注射用水，加入增稠剂甲基纤维素、缓冲剂硼砂-硼酸和 牛磺酸，振摇使溶解，补加注射用水，使用pH调节剂三乙醇胺将pH调节至6. 5-7. 0,使用 0. 45um微孔滤膜过滤，即得滴眼剂。当所述药物组合物的剂型为眼用凝胶时，其制备方法如 下：将增稠剂卡波普分次撒入注射用水中，使其缓慢溶胀得水分散体，所述丙烯酸类化合物 过80目筛后与防腐剂尼泊金乙酯、缓冲剂硼砂-硼酸、有机羧酸精氨酸和增稠剂β-环糊 精一起加入水中，振摇使其完全溶解，用pH调节剂三乙醇胺调pH为7. 5-8. 0后，加入到卡 波普水分散体中，补加注射用水，搅拌均匀，将上述药液分装在多剂量给药装置中，流通蒸 汽灭菌即得眼用凝胶。
[0034] 本发明所提供的药物组合物通过将所述苯丙烯酸类化合与有机羧酸的结合，在一 定的pH下可具有优异的眼部渗透作用，可特别地作为眼用制剂施用。且所述药物组合物符 合药剂学所要求达到的指标，具有良好的应用前景。
[0035] 本发明的又一目的还在于提供所述苯乙烯酸类化合物，所述药物组合物在制备预 防和/或治疗糖尿病眼病的药物中的应用，所述糖尿病眼病包括与糖尿病相关的眼底血管 瘤、眼底出血、泪囊炎、青光眼、白内障、玻璃体浑浊、视神经萎缩、黄斑变性和视网膜脱落中 的一种或多种的组合。
[0036] 本发明所述的苯乙烯酸类化合物及包含其的组合物对糖尿病眼病，尤其是糖尿病 引起的视网膜病变具有良好的治疗作用，而且该化合物通过一定的给药剂量和给药方法对 糖尿病眼病也具有预防作用。所述药物组合物在治疗糖尿病眼病时可以采用低剂量每天连 续给药的方式，也可采用一次给予高剂量药物后，间隔若干天后再次给药，即以较低频次给 药的方式，且同时可维持高药效，由此可降低药物的副作用。
[0037] 本发明具有以下有益效果：
[0038] 1)本发明所提供的苯丙烯酸类化合物合成方法简单，在大鼠糖尿病视网膜病变新 生血管作用研究中其治疗效果为本领域已公开的苯丙烯酸类化合物的近2倍，在动物糖尿 病脉络膜病变引起的血管增生的抑制作用研究中其治疗效果为本领域已公开的泵丙烯酸 类化合物的约4倍。
[0039] 2)本发明所提供的苯丙烯酸类化合物具有更长的药物作用时间，其在低频次间隔 给药中仍然能表现与高频给药相似的效果，药物作用时间为本领域已公开的苯丙烯酸类化 合物药物作用时间的至少3倍。
[0040] 3)本发明将所述苯丙烯酸类化合物与有机羧酸及药学上可接受的辅料相结合形 成具有一定pH值的药物组合物，其能显著增加药物对角膜的渗透性，与不添加有机羧酸的 单一苯丙烯酸类化合物组分相比。渗透性最高可增加10倍，使得药物能够迅速渗透达到眼 部病灶部位并起到长效作用。
[0041] 4)本发明所述的药物组合物的各项指标均符合药剂学标准，具有良好的应用前 旦
【具体实施方式】
[0042] 下面通过【具体实施方式】来进一步说明本发明的技术方案，但不应将此理解为本发 明仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述思想的情况下，根据本领域公知常识和管用技 术手段做出的各种替换或变更均应包括在本发明的范围内。
[0043] 实施例1 : (E) -3- (3 ' -羟基-4 ' -甲氧基苯基）-2- (3 "，4 "，5 三甲氧基苯基）2-丙 烯酸正丁铵盐的制备
[0044] 混合3, 4, 5-三甲氧基苯乙酸（610mmol)，3_羟基-4甲氧基苯甲酸（724mmol)、 醋酸酐（200mmol)和三乙胺（717mmol)，在150°C下搅拌回流2. 5h，减压蒸馏出去溶剂， 加入足量1N盐酸（约300ml)，室温搅拌过夜，过滤所得的固体使用乙醇重结晶，制得 (E)-3-(3' -羟基-4' -甲氧基苯基）-2-(3"，4"，5" -三甲氧基苯基）2-丙烯酸。将所得 的苯丙烯酸衍生物溶于丙酮（约30ml)，在0°C氩气保护下滴加等当量的正丁胺丙酮溶液， 升温至20°C反应lh，减压浓缩除去溶剂后加入乙酸乙酯（约30ml)，加热至80°C进行回流， 再冷却至0°C，过滤并干燥，制得（E)-3-(3' -羟基-4' -甲氧基苯基）-2-(3"，4"，5"_三 甲氧基苯基）2-丙烯酸正丁铵。
[0045] 本发