品。将粗 品加入1.5L四氢呋喃中，升温至40~45°C，搅拌溶解。将3L预热至38~40 °C的纯化水，滴加 至反应液中，搅拌，随后缓慢降温至0~5°C，搅拌析晶2小时。过滤，真空干燥得中间体(S6) 0.22kg，产率69.6%，最大单个杂质0.07%，纯度99.71 %。
[0127] 5、制备达比加群酯甲磺酸盐
[0128] 将上述步骤4制得的中间体（S6)0.19kg(0.3mol)加入至2.5L丙酮中，室温下搅拌 溶解。将甲磺酸28. Og(0.29mol)加入至0.3L丙酮中，搅拌溶解，在30~35°C下滴加至反应液 中。滴加完毕后，保持温度反应2小时。过滤，真空干燥得达比加群酯甲磺酸盐0.20kg，产率 91.3%，最大单个杂质0.06%，纯度99.72%。
[0129] 实施例6
[0130] 在达比加群酯甲磺酸盐的合成过程中，中间体S6(达比加群酯）的质量十分关键， 这是因为中间体S6合成达比加群酯甲磺酸盐仅涉及一个成盐反应，不会对其中的杂质含量 造成很大的影响，所以需要对中间体S6的纯化方法和质量进行严格的控制。
[0131 ]经过试验筛选，确定了中间体S6的精制方法，详述如下:将中间体S6粗品加入适量 四氢呋喃中，加热至40~45°C搅拌溶解，滴加38~40°C纯化水至其中，随后降温至0~5°C搅 拌析晶2小时，过滤。根据杂质检测结果可重复上述操作步骤，以保证中间体质量符合要求。 筛选试验结果如下表所示：
[0132]
[0134] 对本发明和现有技术进行精制后的产品进行HPLC分析，纯度及杂质含量如下：
[0135]
[0136] 与现有技术相比较，本发明主要优点为:通过精制方法，对产品的有关物质（包括 最大单杂、总杂)进行了有效的控制，使产品的质量大大提高，从而降低因杂质造成不良反 应的隐患。
[0137] 本发明方法制备的达比加群酯甲磺酸盐与专利EP2522662制得的达比加群酯甲磺 酸盐进行比较，结果见下表：
[0138]
[0139] 由此可见本发明方法制备的达比加群酯甲磺酸盐纯度可高达99.8%，最大单质量 最低可达0.06%，总杂最低可达0.21 %。，本发明制得的达比加群酯甲磺酸盐的产品质量较 优，具体表现为纯度高、有关物质含量低。
[0140] 本发明采用的纯化方法，能够有效的控制产品中的单杂含量不大于0.1%，总杂不 大于0.5%，得到的达比加群酯甲磺酸盐晶型专一，提高了产品的质量和安全性，能够满足 制药需求。
[0141 ]本发明的总摩尔收率可以达到45 %以上，工艺中用到的有机溶剂均可以回收循环 使用，大大降低了生产的成本。
[0142]虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此 技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护 范围应该以权利要求书所界定的为准。
【主权项】
1. 一种达比加群醋甲横酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 1. W3-[ (3-氨基-4-甲基氨基苯甲酯)化晚-2-基氨基]丙酸乙醋和N-(4-氯基苯基)氨 基乙酸为起始原料在缩合剂的作用下反应，得到中间体S3;所述中间体S3具有式（1)所示结 构：2) 将中间体S3溶解于反应溶剂中，在冰醋酸的作用下经环合反应得到S4粗品，再经精 制得到中间体S4;所述中间体S4具有式(2)所示结构：3) 中间体S4在氯化氨乙醇溶液中进行酸解，然后在氨水的作用下经氨化反应生成中间 体S5粗品，再经重结晶得到中间体S5;所述中间体S5具有式(3)所示结构：4) 中间体S5溶解于反应溶剂中，在碱性条件下与氯甲酸正己醋反应得到中间体S6粗 品，再对其进行精制后得到中间体S6;所述中间体S6具有式(4)所示结构：5) 中间体S6在丙酬中与甲横酸进行反应生成达比加群醋甲横酸盐;所述达比加群醋甲 横酸盐具有式(5)所示结构：2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤： 1. W3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酯)化晚-2-基氨基]丙酸乙醋和N-(4-氯基苯基)氨 基乙酸为起始原料在缩合剂的作用下反应，得到中间体S3; 2) 将中间体S3溶解于反应溶剂中，在冰醋酸的作用下经环合反应得到S4粗品，再经精 制得到中间体S4; 3) 中间体S4在氯化氨乙醇溶液中进行酸解，然后在氨水的作用下经氨化反应生成中间 体S5粗品，再经重结晶得到中间体S5; 4) 中间体S5溶解于反应溶剂中，在碱性条件下与氯甲酸正己醋反应得到中间体S6粗 品，向中间体S6粗品中加入四氨巧喃，升溫至40~45°C揽拌溶解，滴加38°C~40°C纯化水至 其中，随后降溫至〇°C~5°C揽拌析晶，过滤后得到中间体S6; 5) 中间体S6在丙酬中与甲横酸进行反应生成达比加群醋甲横酸盐。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，包括如下步骤： 1. W3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酯)化晚-2-基氨基]丙酸乙醋和N-(4-氯基苯基)氨 基乙酸为起始原料在缩合剂的作用下反应，得到中间体S3;所述3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯 甲酯）化晚-2-基氨基]丙酸乙醋、N-(4-氯基苯基）氨基乙酸和缩合剂的摩尔比为1:1.1: 1.3; 2) 将中间体S3溶解于反应溶剂中，在冰醋酸的作用下经环合反应得到S4粗品，再经精 制得到中间体S4; 3) 中间体S4在氯化氨乙醇溶液中进行酸解，然后在氨水的作用下经氨化反应生成中间 体S5粗品，向中间体S5粗品中加入溶剂，加热至70~75°C，揽拌至全部溶解，随后逐渐降溫 至(TC~5 °C揽拌析晶，过滤得到中间体S5; 4) 中间体S5溶解于反应溶剂中，在碱性条件下与氯甲酸正己醋反应得到中间体S6粗 品，向中间体S6粗品中加入四氨巧喃，升溫至40~45°C揽拌溶解，滴加38°C~40°C纯化水至 其中，随后降溫至〇°C~5°C揽拌析晶，过滤后得到中间体S6; 5) 中间体S6在丙酬中与甲横酸进行反应生成达比加群醋甲横酸盐。4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1)所述缩合剂，选自二环己基碳二亚 胺和N，N-幾基二咪挫中的一种。5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤2)所述反应溶剂选自乙酸乙醋、乙酸 正下醋、乙酸异下醋中的一种;步骤2)所述精制，采用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一 种或一种W上的混合物，精制时析晶溫度为〇°C~10°C。6. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤3)所述氯化氨乙醇溶液浓度为32 %~ 37%;步骤3)所述溶剂，为水、乙腊和四氨巧喃中的一种或几种混合溶剂。7. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤4)所述反应溶剂选自四氨巧喃、丙酬、 乙腊中的任意一种与等体积水的混合物;步骤4)所述析晶，时间为化。8. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤5)所述中间体S6和甲横酸的摩尔比为 1:0.95-1:0.98;步骤5)所述反应，溫度为30°C~35°C。9. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，包括如下步骤： l)W3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酯)化晚-2-基氨基]丙酸乙醋和N-(4-氯基苯基)氨 基乙酸为起始原料在二环己基碳二亚胺或N，N-幾基二咪挫的作用下反应，得到中间体S3; 所述3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酯川比晚-2-基氨基]丙酸乙醋、N-(4-氯基苯基)氨基乙酸 和缩合剂摩尔比依次为1:1.1:1.3; 2) 将中间体S3溶解于乙酸正下醋中，在冰醋酸的作用下经环合反应得到S4粗品，向S4 粗品中加入体积比为5:1的乙醇和甲醇混合溶剂，加热揽拌后缓慢降溫至0°C~10°C揽拌析 晶，过滤、真空干燥得中间体S4; 3) 向36%氯化氨乙醇溶液中加入中间体S4进行酸解，然后在氨水的作用下经氨化反应 生成S5粗品，向S5粗品中加入体积比为2:1:1的纯化水、乙腊、四氨巧喃的混合溶剂，加热至 70~75°C，揽拌至全部溶解，随后降溫至0~5°C揽拌，过滤，真空干燥得中间体S5; 4) 将中间体S5溶解于等体积的四氨巧喃和纯化水的混合溶液中，在碱性条件下与氯甲 酸正己醋反应得到中间体S6粗品，向中间体S6粗品中加入四氨巧喃，升溫至40~45°C揽拌 溶解，滴加38°C~40°C纯化水至其中，随后降溫至(TC~5°C揽拌析晶，过滤后得到中间体 S6； 5) 将中间体S6溶解，然后在30~35°C下按照中间体S6和甲横酸的摩尔比为1:0.96滴加 甲横酸，保持溫度反应，得到达比加群醋甲横酸盐。10.权利要求1-9所述任一方法在制备达比加群醋甲横酸盐中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法，属于医药技术领域。本发明方法包括以3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯与N-(4-氰基苯基)氨基乙酸为原料合成中间体S3；中间体S3经环合反应生成中间体S4；中间体S4先在氯化氢乙醇溶液的作用下酸解，然后在氨水的作用下氨化生成中间体S5；中间体S5与氯甲酸正己酯在碱性条件下反应生成中间体S6；中间体S6溶解后，与甲磺酸反应得到达比加群酯甲磺酸盐。该制备方法简单可控，条件温和，收率高，产物纯度高、性质稳定，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN105566297
【申请号】CN201511030125
【发明人】袁淑杰, 杨新春, 李郑武, 齐岩, 刘磊, 张珊珊, 刘佳吉, 赵乐, 曹翊婕, 户巧芬, 丁辉, 于海涛, 魏涛, 曲学伟, 高晶, 赵华南, 关录凡
【申请人】哈药集团技术中心
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月31日