一种制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化工领域，具体为一种制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的方法。
【背景技术】
[0002] 酰脲类除草剂是一类广谱高效的水稻、玉米、大豆田地除草剂，具有活性高、杀草 谱广，既具有较好的茎叶处理活性，又具有一定的土壤封杀作用，高效、低残留且对环境友 善。
[0003] 在磺酰脲类除草剂的生产中，2-氨基_4,6_二甲氧基嘧啶是其合成的重要中间体， 通过它制备的磺酰脲类除草剂品种有很多，如苄嘧磺隆、烟嘧磺隆、环丙嘧磺隆、乙氧嘧磺 隆、砜嘧磺隆、酰嘧磺隆、啶嘧磺隆、氯吡嘧磺隆、四唑嘧磺隆、吡嘧磺隆苄、氟啶嘧磺隆、甲 磺胺磺隆等。为此，2-氨基_4,6_二甲氧基嘧啶的制备方法长期以来一直受到农药企业及科 研人员的关注。
[0004] 目前文献报道的主要制备方法有二种：
[0005] 1:以硝酸胍、盐酸胍或碳酸胍等胍盐与丙二酸二乙酯(或甲酯)为原料制备
[0006] 硝酸胍和丙二酸二甲酯在甲醇钠作碱的条件下，先转化成2-氨基-4,6-二羟基嘧 啶，然后用二氯化磷氯化生成2-氨基-4，6-二氯啼啶，最后于甲醇钠反应得到2-氨基-4，6-二羟基嘧啶。因原料相对廉价易得，是中国国内主流生产工艺。
[0007] 该制备方法用过量的三氯氧磷作氯化试剂和溶剂，过量的三氯氧磷不仅会加剧副 产物4,6_二氯-2-嘧啶氨基磷酰二氯的生成，且遇水容易爆炸，给生产带来安全隐患。另外 更加不利的是中和、水解反应产生大量有颜色、强酸性、含盐、含磷废水，一吨产品产生废水 量约35~40吨，极难处理，对环境造成很大的伤害，不符合国家产业发展政策。
[0008] 一种2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶的合成方法(CN102898382)对此工艺进行了改进， 反应得到2-氨基_4,6_二羟基嘧啶后，在催化剂条件下用碳酸二甲酯直接进行甲基化得到 产物。改进后的工艺避免用三氯化磷等，大大降低了废酸废水量，但按照此方法生产，易产 生含量较高的杂质，影响产品纯度，而且收率低。
[0009] 2:1，3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐，中和后，与单氰胺水溶液反应得到3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒，然后关环得到目标产物2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶。
[0010] 国外多以此制备方法为研究对象。其中1，3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐的合成方 法报道的比较多（美国专利USP4310470、USP4412957、USP4495108和德国专利DE2426913A1 等都有报道），以丙二腈、甲醇和无水氯化氢为起始原料，使用不同的溶剂制备1，3_二甲氧 基丙二亚胺二盐酸盐，在此不作详细描述。
[0011] 美国专利 USP4235802、USP4288383、USP4299960 公开了以 1，3-二甲氧基丙二亚胺 二盐酸盐和50%单氰胺为原料，使用不同的溶剂和碱制备2-氨基_4,6_二甲氧基嘧啶的生 产方法。其实例一:将丙二亚胺二盐酸盐用25%甲醇钠-甲醇溶液中和至pH为6,过滤掉氯化 钠固体，减压蒸馏甲醇，加入丙酮沉淀、分离得到丙二亚胺单盐酸盐。向丙二亚胺单盐酸盐 中加入50%单氰胺、水和溶剂二氯甲烷，于40°C反应1小时，分出有机相，干燥后真空浓缩， 得到3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒。其实例二:将丙二亚胺二盐酸盐缓慢加入碳酸氢钠 水溶液中，控制pH值不超过5,然后加入50%单氰胺，于室温反应2小时，固体析出，过滤、水 洗，干燥，用甲醇重结晶得到3_氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒。其实例二:将1克3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒放入试管中用油浴加热到其熔点131°C，迅速放热至190°C，恪融物 冷后固化，得到2-氨基_4,6_二甲氧基嘧啶。其实例四：将3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒 加入甲苯中回流一小时，得到定量收率2-氨基_4,6_二甲氧基嘧啶。其实例五：以二氯甲烷 为溶剂，以氢氧化钠为碱，以二甲苯为关环液制备2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。以上方法中 实例一、实例五操作繁琐，所使用的甲醇钠、二氯甲烷增加了产品成本，50%单氰胺价格昂 贵;实例二以水为溶剂，操作简便，但也使用了 50%单氰胺，且没有给出收率数据;实例三无 工业化参考价值;实例四虽然收率不错，但甲苯容易受污染，需不停回收或定期更换，另外 存在产品为黄色，质量差，杂质高，需多次重结晶，产品损耗大，废活性炭不好处理，无形中 增加产品成本。
[0012] 以上方法中，使用1，3_二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐用碳酸氢钠或者钾的水溶液中 和，中和后，需要跟单氰胺水溶液反应，需要用水做溶剂，而1，3_二甲氧基丙二亚胺二盐酸 盐在水中不稳定，非常容易生成水解产物，因此的不可避免造成水解副反应多，造成此步的 反应收率低，进而影响整个反应的收率，使得按照此种方法的生产，原材料成本居高不下。
[0013] 3:1，3_二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐，在有机溶剂中直接中和后，与单氰胺固体或 者类似物代替，反应得到3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒，然后关环得到目标产物2-氨 基-4，6_二甲氧基嘧啶
[0014] 美国专利USP5208337公开了以丙二亚胺二盐酸盐、碳酸氢钾、固体单氰胺、甲基异 丁基酮、甲苯等为原料，调节pH值在8.5左右制备2-氨基_4,6_二甲氧基嘧啶，减少了水解反 应。
[0015] 但单氰胺固体价格高，易分解，不稳定，不便于运输和储存，用固体单氰胺原料回 导致整体成本难以接受。
[0016] 美国专利USP4287343公开了丙二亚胺二盐酸盐在二氯甲烷中用碳酸钾处理得到 1，3_二甲氧基丙二脒单盐酸盐后，再在四氢呋喃或二氯甲烷溶剂中，加入氯化氰反应得到 3_氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒，最后于甲苯中回流得到黄色的2-氨基_4,6_二甲氧基嘧 啶。此法中所用溶剂和碱，成本高。氯化氰沸点低，其蒸气有很大的刺激性，且为剧毒！
[0017] 美国专利USP5070201公开了以丙二亚胺二盐酸盐和氰胺一钠、氰胺二钠为原料在 溶剂氯苯中反应制得2-氨基_4,6_二甲氧基嘧啶，此法虽然操作简单，收率较高，但氰胺一 钠、氰胺二钠原料不易得到，价格昂贵，氯苯毒性较大，对人和环境有严重危害。
【发明内容】
[0018] 基于此，本发明提供了一种制备2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶的方法，大大提高了 2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的收率。
[0019] 本发明提供了一种2-氨基-4,6_二甲氧基嘧啶的新合成方法，合成路线为：
[0020]
[0021]具体包括以下步骤：
[0022] 1)以1，3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐为原料，在反应溶剂中，加入碱和黄原醯胺 进行反应，得到物料1;
[0023 ] 2)物料1经加热环合、脱气，得到合成目标产物2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶。
[0024] 所述步骤1)的反应溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、环己烷、石油醚、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或1，4_二氧六环的一种或者几种的混合。
[0025]所述步骤1)溶剂的使用量为1，3_二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐重量的3~7倍。
[0026]所述步骤1)的碱为三甲胺，三乙胺，N，N_二甲基苯胺或甲醇钠，乙醇钠的一种或者 几种的混合。
[0027]所述碱的总使用量为1，3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐摩尔量的2.5~3.5倍。
[0028]所用黄原醯胺的使用量是1，3_二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐摩尔量的1.1~1.5倍。
[0029] 所述步骤1)中的反应温度为10~30°C，反应时间为3~5小时。
[0030] 所述步骤2)中加热环合、脱气方法为将物料1升温进行关环反应，同时反应瓶用真 空微带负压进行脱气。
[0031] 所述脱气条件为真空度-0.01~-0.05MPa，反应温度为110~120°C，保温25~40分 钟。
[0032] 还包括对目标产物2-氨基-4,6_二甲氧基嘧啶用水洗去有机盐和杂质，再进行精 馏处理。
[0033]本发明有益效果如下：
[0034] 1、该合成方法用该方法合成2-氨基-4,6_二甲氧基嘧啶，避免了用水做溶剂，使得 中间体1，3_二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐因接触水而生成水解产物大大减少，减少了副反应 的发生，大大提高了 2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的收率。按照传统方法，用丙二酸二甲酯为 原料反应，需要三步反应，生产过程中会产生大量废酸废水，三步总收率80 %左右；用1，3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐经中和后与单氰胺水溶液反应，关环后得到2-氨基-4,6-二甲 氧基嘧啶产品总收率75 %左右。按照此种方法生产，得到的2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶产品 收率达到90 %以上，生产成本低，操作简单，适合工业化生产；
[0035] 2、本发明方法使用的原料黄原醯胺合成方法容易（用黄药酯化氨解法反应，乙基 黄药与氯乙酸钠反应后再氨解制备)得到，价格低廉；
[0036] 3、本方法生产的2-氨基-4,6_二甲氧基嘧啶纯度高。
【具体实施方式】
[0037] 下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施 例表述的范围。
[0038] 实施例1
[0039] 1，3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐406g和1500g的甲苯混合，加入三乙胺260g，搅拌 状态下，向反应瓶中加入黄原醯胺136.5g，在20~25°C反应3h后，反应完毕，升温进行关环 反应，同时反应瓶用真空微带负压(_〇.〇3MPa)进行脱气，当体系升温至110°C后，在110~ 120°C保温30分钟后，停止反应，降温至80°C，向反应瓶中加入700g的水，搅拌洗涤，分液，有 机相进行脱溶处理后，再进行高真空精馏(真空度在ImmHg)，得到白色的2-氨基-4,6-二甲 氧基嘧啶固体，重280.0g，收率90.32%，纯度:99.85% (HPLC分析）。
[0040] 实施例2
[0041 ] 1，3-二甲氧基丙二亚胺二盐酸盐406g和2000g的二甲苯混合，加入N，N-二甲基苯 胺326g，搅拌状态下，向反应瓶中加入黄原醯胺147.0g，在20~25 °C反应3h后，反应完毕，升 温进行关环反应，同时反应瓶用真空微带负压进行脱气（_〇.〇3MPa)，当体系升温至110°C 后，在110~120°C保温30分钟后，停止反应，降温至80°C，向反应瓶中加入800g的水，搅拌洗 涤，分液，有机相进行脱溶处理后，再进行高真空精馏(真空度在ImmHg)，得到白色的2-氨 基-4,6-二甲氧基