一种温和高效的多官能团取代环氧类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种以a-溴代-a，0-不饱和酯类化合物和醛为底物，在有机小分子催 化剂和温和的无机碱共同作用下，通过一种非氧化、绿色、温和的合成方法，以较好的收率 合成一系多官能团取代环氧类化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 环氧化合物作为一种最简单的杂环化合物，在有机合成中的地位越来越重要。由 于三元环所固有的结构张力，环氧化合物极容易发生亲和开环，在有机合成中被广泛应用 于：同时引入双官能团、用作保护基、区域选择性的合成有机化合物及合成具有生物活性的 天然产物。例如，世界上首例价值十亿美元的抗癌药物紫杉醇侧链的合成就需要经过环氧 开环的过程（Li Deng and Eric N. Jacobsen.A Practical,Highly Enantioselective Synthesis of the Taxol Side Chain via Asymmetric Catalysis.[J].J.Org.Chem., 1992,57,4321.);天然产物( + )-ambuic acid中也含有环己烯酮的环氧结构片段，且该片段 在发挥（ + )-ambuic acid抗革兰氏阳性菌作用中发挥着决定作用（Sun Hee Jung,Geum-Sook Hwang,Total Synthsis of( + )-Ambuic Acid:a-Bromination with 1,2-Dibromotetrachloroethane ? [J] ? Org.Chem. 2012,77,2513?)。基于环氧化合物具有如此重 要的应用价值，多取代环氧化合物合成方法的探索一直受到化学家的青睐。目前报道的合 成方法主要有三种：（1)烯烃环氧化；（2)Dar Zens反应；（3)羰基环氧化。这些方法都存在不 同程度的局限性:如烯烃环氧化，富电子的烯烃环氧化法中Sharpless环氧化已经发展的很 成熟，但对于缺电子烯烃环氧化的研究还存在可能过度氧化，底物适用范围受限等问题； Darzens反应（Paul Sulmon,Norbert De Kimpet and Niceas Schamp〇J.0rg.Chem，53,19， 1988)和幾基环氧化（Varinder K.Aggarwal,George Hynd,Willy Picoul,and Jean-Luc Vasse<J.AM.CHEM.S0C，2002，124,9964)都需要使用化学计量的强碱，尤其是Darzens反应 中使用醇钠、氨基钠或高浓度的氢氧化钠，条件苛刻，对无水条件、温度要求高，操作复杂， 极大地限制了底物的适用范围，限制了它们在大规模工业合成中的应用。
【发明内容】
[0003] 本发明所要解决的技术问题在于克服现有多官能团取代环氧类化合物合成方法 的缺点，提供一种原料便宜易得，条件温和、操作简便，应用范围广、产物收率高的多官能团 取代环氧类化合物的制备方法。
[0004] 解决上述技术问题所采用的技术方案是:将式I所示的a_溴代-a，P-不饱和酯类化 合物、式n所示的醛完全溶解于有机溶剂中，在催化剂和碱的作用下室温反应，得到式m所 示的多官能团取代环氧类化合物；
[0006] 式中f代表&~C4烷基;R代表烷基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、2-噻吩基、2-吡啶基、2-溴-3-吡啶基、2-喹啉基中的任意一种。
[0007] 上述的R代表苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、2-噻吩基、2-吡啶基、2-溴-3-吡啶 基或2-喹啉基时，其中取代苯基具体如卤代苯基、硝基取代苯基、对甲基苯基、或对甲氧基 苯基，优选在室温反应2~4小时。
[0008] 上述的R代表烷基时，具体如C2~C1Q烷基，优选在室温反应6~8小时。
[0009] 上述的a-溴代-a，0_不饱和酯类化合物与醛、催化剂、碱的摩尔比优选为1:1.5~ 2 ? 5:0 ? 1~0 ? 3:1 〇
[0010] 上述催化剂是1，8_二氮杂二环^^一碳-7-烯、1，4_二氮杂二环[2.2.2]辛烷、三乙 胺、三苯基膦中的任意一种，优选1，8-二氮杂二环^ 碳-7-稀。
[0011] 上述的有机溶剂是四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺中的 任意一种。
[0012] 本发明以a-溴代的a，0-不饱和酯类化合物为底物，在有机小分子催化剂和无机碱 的作用下，和一系列醛发生反应，制备得到多官能团取代的环氧类化合物。本发明的特点在 于:底物便宜易得，操作简便，反应条件温和，环境友好，底物适用范围广，产物产率高，并且 双键的几何构型完全为反式构型。
【具体实施方式】
[0013] 下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实 施例。
[0014] 实施例1
[0015] 以合成式m-i化合物为例，其反应方程式如下所示：
[0017] 将366.0mg(l .36mmol)式 1-1 化合物、41.7iiL(0.272mmol)l，8_二氣杂二环十一碳-7-烯（081])、187.711^(1.36111111〇1)1(2〇)3、0.138111以2.72111111〇1)苯甲醛溶解于2.7211^乙醇中，室 温反应2小时，用饱和氯化铵淬灭反应，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机层， 柱分离（洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比为15:1的混合液），得到式m-1化合物，dr> 20:1，其总收率是80 %，大极性产物的结构表征数据如下：
[0018] 4 NMR(600MHz，CDCl3)S:7.3h7.20(m，10H)，6.74(d，J = 16.2Hz，lH)，6.22(d，J = 16.2Hz，1H)，4? 48(s，1H)，4.33(q，J = 7.2Hz，2H)，1.36(t，J = 7.2Hz，3H); 13C NMR( 150MHz， CDC13)S: 169.29,136.04,135.26,132.78,128.51，128.41，128.09,128.03,127.18， 126?67，118?40，65?00，63?18，62?15，14?21;IR(KBr，cm-" v:3026，2983，2929，2868，1737， 1507，1454，1381，1293，1245，1145，1049,971，913，852,812,743，696,565,512;ESI-MS: C19H18KO3 (M+K)+理论值333 ? 0888，实测值333 ? 0887。
[0019] 实施例2
[0020] 在实施例1中，所用的1，8_二氮杂二环十一碳-7-烯用等摩尔的1，4_二氮杂二环 [2.2.2]辛烷替换，其他步骤与实施例1相同，得到式m-1化合物，其总收率为59%。
[0021] 实施例3
[0022]在实施例1中，所用的1，8_二氮杂二环十一碳-7-烯用等摩尔的三乙胺替换，其他 步骤与实施例1相同，得到式m-1化合物，其总收率为66.5 %。
[0023] 实施例4
[0024]在实施例1中，所用的1，8_二氮杂二环十一碳-7-烯用等摩尔的三苯基膦替换，其 他步骤与实施例1相同，得到式m-1化合物，其收率为65.5%。
[0025] 实施例5
[0026]以合成式m-2化合物为例，其反应方程式如下所示：
[0028] 在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔的邻氯苯甲醛替换，其他步骤与实施例1相 同，得到式m-2化合物，dr = 10:l，其总收率是76%，结构表征数据如下：
[0029] 4 Mffi(400MHz，CDCl3)S:7.55(dd，J = 7.2Hz、3.2Hz，0.11H)，7.49(d，J = 7.2Hz， 0.22H)，7.40(dd，J = 7.2、2.8Hz，lH)，7.28-7.19(m，7H)，6.91(d，J=16.0Hz，0.1H)，6.77 (d，J=16.0Hz，0.1H)，6.58(dd，J= 16.4Hz，1H)，6.34(dd，J= 16.0Hz，1H)，4.60(s，lH)， 4.39(qd，J = 7.2、2.4Hz，2H)，4.27(s，0.1H)，4.01(dd，J=13.2、7.2Hz，2H)，1.40(t，J = 7.2Hz，3H)，0.97(t，J = 7.2Hz，0.32H);13C NMR(101MHz，CDC13)S:168.92，135.89，134.39， 133.04,132.30,131.25,129.49,128.91，128.83,128.77,128.67,128.43,128.35,128.23， 128.00,126.85,126.62,126.35,126.25,122.20,117.81，77.32,77.00,76.68,65.64， 64.08,62.49,62.21,61.45,14.20,13.76；IR(KBr,cm_1)v：3068,3030,2974,1737,1583, 1477,1444,1379,1243,1144,1044,911，848,757,690,620,589,535,460;ESI-MS: C19H17CIKO3 (M+K)+理论值367 ? 0498，实测值367 ? 0500。
[0030] 实施例6
[0031]以合成式m-3化合物为例，其反应方程式如下所示：
[0033] 在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔的间氯苯甲醛替换，其他步骤与实施例1相 同，得到式m-3化合物，dr = 10:1，其总收率是91.3%，大极性产物的结构表征数据如下：
[0034] NMR(600MHz，CDCl3)S:7.32(s，lH)，7.27(m，4H)，7.24-7.21(m，3H)，7.20-7.16 (m，lH)，6.73(d，J=16.2Hz，lH)，6.21(d，J=16.2Hz，lH)，4.46(s，lH)，4.33(q，J = 7.2Hz， 2H)，1.37(t，J = 7.2Hz，3H) ;13C 匪R(150MHz，CDC13)S:168.91，135.80，135.50，134.89， 134.14，129.36，128.62，128.57，128.24，127.36，126.70，125.28,117.87，64.21，63.18， 62.31,14.19；IR(KBr,cm _1)v： 3061,2980,2905,1740,1600,1576,1448,1374,1247,1142, 1098，1048,972,870,971，751，692 ;ESI-MS:Ci9Hi7C1K〇3(M+K)+理论值367.0498,实测值 367.0495。
[0035] 实施例7
[0036] 以合成式m-4化合物为例，其反应方程式如下所示：
[0038]在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔的对氯苯甲醛替换，其他步骤与实施例1相 同，得到式m-4化合物，dr = 12.5:1，其总收率是78%，结构表征数据如下：
[0039] 小极性产物：NMR(400MHz，CDC13)S: 7 ? 43(d，J = 7 ? 6Hz，2H)，7 ? 37-7 ? 28(m，5H)， 7.30(m，lH)，7.26(d，J = 0.8Hz，lH)，6.84(d，J= 16.0Hz，1H)，6.62(dd，J= 16.0、0.8Hz， 1H)，4.12-3.96(m，3H)，1.05(td，J = 7.2、0.8Hz，3H) ;13C 匪R(101MHz，CDC13)S:166.53， 135.68，134.51，1