2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，具体设及一种2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类 及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 精神分裂症是一种渐进性与破坏性的精神疾病，根据症状国际上通常把精神分裂 症分为Ξ种症状：阳性症状、阴性症状及认知性症状。阳、性症状表现为妄想、幻觉、怪异行 为W及思维障碍等；阴性症状则表现为情感平淡、兴致缺失、意志减退及言语减少等;认知 性症状则表现为长期记忆、操作记忆、抽象化和计划W及语音理解和创造能力方面的障碍 (Lewis，D.A. ;Lieberman J.A.Neuron,2000,28,325-33)。数十年来科研界聚焦在。多己胺 假说"，精神分裂症是由于多己胺功能亢进造成的。根据运一学说，人们研制了一些列的通 过抑制多己胺亢奋而达到治疗精神分裂症的药物（Vandenberg，R . J Aubrey， Κ.R. Exp .Opin.Ther. Targets,2001,5(4),507-518;Nakazato, A .;Okuyama,S.et al. E邱.Opin. Ther. stents，2000，10(1)，75-98)。然而，运些药物对阴性症状及认知性症 状没有改善（Sharma，T1999，Br. J. Psychiatry，1999，174，44-51)。
[0003] 20世纪60年代，科学家发现，苯环己赃晚(PCP)作为一种非竞争性的谷氨酸N-甲 基-D-天冬氨酸(醒DA)受体括抗剂可W阻断谷氨酸信号通路从而诱导产生精神症状，运些 精神症状与精神分裂症的阳性症状、阴性症状W及认知性症状非常类似(Javitt，D.C.;et alBiol.Psychiatry,1999,45,668-679)。
[0004] 因此，增强NMDA受体神经信号传导能力为研发新一代治疗精神分裂症药物W及其 他精神神经疾病药物开辟了一条新途径。NMDA受体是一种配体口控离子通道，由两个NR1次 单元和两个NR2次单元组合而成。NMDA受体的激活需要有谷氨酸结合在NR2次单元和甘氨酸 结合在NR1次单元一起才能完成（Johnson ;AscherNature，1987,325:529-531)。而谷氨酸的 释放依赖于神经突触末梢，甘氨酸则在神经突触间隙更容易保持一个稳定的水平，因此，调 控神经突触间隙的神经递质甘氨酸浓度进而影响NMDA受体通路的活性更为有效。甘氨酸转 蛋白在神经递质的传导中发挥了重要作用，同时可W通过转运甘氨酸到神经胶质细胞而维 持神经突触间甘氨酸处于稳定的低浓度水平。
[0005] 人们从哺乳动物的大脑中克隆出了两个截然不同的甘氨酸转运蛋白（GlyT-1和 61乃-2)，运两个转运蛋白具有~50%氨基酸序列同源性。甘氨酸转运蛋白-1(6171'-1)分布 在中枢神经系统和周围神经组织中，而Gl^-2是特定分布于中枢神经系统。甘氨酸转运蛋 白-l(GlyTl)抑制剂，适用于治疗中枢神经和神经精神性疾病。事实上，临床研究发现，直接 口服甘氨酸受体激动剂D-丝氨酸和甘氨酸转蛋白-l(GlyTl)抑制剂肌氨酸都可W在临床上 对精神分裂症阴性症状产生一些疗效，阳性症状和认知性症状也得到一定程度上的改善。 (Tsai et al.,2004,Biol.Psychiatry,2004,44，1081-1089;Lane et al.Biol. Psychiatry ,2005,63,9-12)。最近，罗氏的甘氨酸转蛋白（GlyTl)抑制剂RG1678 用 于精神分裂症阴性症状患者治疗进入了Ξ期临床。
【发明内容】
[0006] 发明人在研究过程中发现一类具有式（I)结构的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦 酷胺类似物，该系列化合物具有明显的抑制甘氨酸转运蛋白-l(GlyTl)的活性，可W用来治 疗中枢神经及精神领域的相关疾病，例如精神分裂症(包括阳性症状、阴性症状W及认知性 症状）、老年痴呆症、帕金森氏症W及其他的相关精神类疾病，在预防与治疗中枢神经及精 神疾病药物中的具有广泛应用，有望开发成新一代GlyTl抑制剂。
[0007] 本发明一方面提供式（I)所示化合物2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、 其立体异构体或其药学上可接受盐，
[000引
[0009] 其中，W选自N、CR己；
[0010] Xi、X2、X3 各自独立的选自 0、S、C(0)、CR 日或 NR6;
[0011] X4 选自键、C = 0、CR 日或 NR6;
[001^ Rl选自Cl-8烷基、C3-8环烷基，任选进一步被一个或多个选自氣、氯、漠、舰、径基、 Cl-8烷基、Cl-8烷氧基、C3-8环烷基或C3-8环烷氧基的取代基所取代；
[001引1?2、1?3、1?4、1?5各自独立的选自氨、気、氣、氯、漠、舰、氯基、硝基、。-8烷基、(：1-8烧氧 基、Ξ氣甲基、Ξ氣甲氧基、S化化或C(0)R8;
[0014] R6选自氨、気、Cl-8烷基、(：(0斯或；氣甲基；
[00巧]化选自Cl-8柄基、〔3-8环柄基、面取代Cl-8柄基、苯基或对甲基苯基；
[0016] R8选自Cl-8烷基、C3-8环烷基、面取代Cl-8烷基、Cl-8烷氧基、氨基或二Cl-8烷基氨基。
[0017] 除1?2、1?3、1?4、1?5、1?6外，结构式（1)中的其它任何一个氨原子也可^是其同位素気或 氣。所述立体异构体包括外消旋混合物、其对映体和/或光学异构体。
[0018] 作为进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其立 体异构体或其药学上可接受盐，选自式(I-A)化合物：
[0019]
[0020] 其中，胖八1瓜、乂3、虹、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、化、1?8如式（1)化合物所定义。
[0021] 作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其 立体异构体或其药学上可接受盐，选自式（Π -A)化合物或式（Π -B)化合物：
[0022]
[002；3] 其中，胖八1瓜、乂3、虹、化、1?3、1?4、1?5、1?6、化、1?8如式（1)化合物所定义。
[0024] 作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其 立体异构体或其药学上可接受盐，选自式（Π -A)化合物：
[0025]
[0026] 其中，Xl选自0或5;胖、化、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8如式（1)化合物所定义。
[0027] 作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其 立体异构体或其药学上可接受盐，R2、R3、R4各自独立的选自氨、気、氣、氯基、硝基或立氣甲 基;Rs各自独立的选自氨、気、氣、氛基、硝基、Cl-8烷基、二氣甲基、或C(0)R8; Rs选自Cl-8烷基、 C3-8环烷基、面取代Cl-8烷基、Cl-8烷氧基、氨基或二Cl-8烷基氨基;W、Rl如式（I )化合物所定 义。
[0028] 作为最优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其立体异 构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
[0029]
[0030] 作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其 立体异构体或其药学上可接受盐，选自式（Π -A2)化合物：
[0031]
[00创其中，胖、虹、1?2、1?3、1?4、貼、1?6、1?7、1?8如式（1)化合物所定义。
[0033] 作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其 立体异构体或其药学上可接受盐，1?2、1?3、1?4、1?5各自独立的选自氨、気、氣、氯基、硝基、(：1-8烧 基或立氣甲基;W、Ri、R6如式(I)化合物所定义。
[0034] 作为最优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其立体异 构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
[0035]
[0036] 作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其 立体异构体或其药学上可接受盐，选自式（Π -B)化合物：
[0037]
[003引其中，1?2、1?3、1?4、1?5各自独立的选自氨、気、氣、氯基、硝基、(：1-8烷基或；氣甲基;拉选 自0、CRs; W、Ri如式（I)化合物所定义。
[0039] 作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其 立体异构体或其药学上可接受盐，选自式（Π -B1)化合物：
[0040]
[0041] 其中，R2、R3、R4各自独立的选自氨、気、氣、氯基、硝基、Cl-偏基或立氣甲基;Rs选自 氨;W、Ri如式(I)化合物所定义。
[0042] 作为最优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其立体异 构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
[0043]
[0044] 作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其 立体异构体或其药学上可接受盐，选自式（Π -B2)化合物：
[0045]
[0046] 其中，R2、R3、R4各自独立的选自氨、気、氣、氯基、硝基、Cl-偏基或立氣甲基;Rs选自 氨;W、Ri如式(I)化合物所定义。
[0047] 作为最优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其立体异 构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
[004引
[0049]作为进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其立 体异构体或其药学上可接受盐，选自式（I-B)化合物：
[(K)加 ]
[00川其中，《1、《2心3、乂4各自独立的选自(：(0)、0?日或顺6，且乂1、乂2、乂3心4中至少一个选自 顺6;1?2、1?3、1?4、1?5各自独立的选自氨、気、氣、氯基、硝基、(：1-8烷基、(：1-8烷氧基或^氣甲基;胖、 Ri、R6如式（I)化合物所定义。
[0052]作为更进一步优选的方案，所述的2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其 立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
[0化3]
ο
[0054]本发明另一方面提供一种前述式（I)化合物2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺 类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
[0化5] 方法一：
[0化6]
，
[0057]或者，
[0化引方法二：
[0化9]
[0060]任选的，根据化、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、化、1?8取代基的不同或制备药学上可接受的盐转化 成相应的化合物;枯选自氣、氯、漠、舰，胖^1、乂2^3、乂4、虹、尺2、尺3、尺4、尺日、尺6、尺7、尺8如式（1)化合 物所定义。
[0061 ] 作为更进一步优选的方案，所述的缩合剂选自DIC、DCC、H0BT、EDC.HCl、PyB0P、 Py Br oP、HATU、TBTU、肥TU、DEPBT、E邸Q、CD I中的一种或两种W上的组合。
[0062]本发明再一方面提供一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的前述2-取代氧基- 5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
[0063] 本发明再一方面提供一种前述2-取代氧基-5-甲讽基芳基赃嗦酷胺类似物、其立 体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备用于治疗中枢神经及精神领域的 相关疾病药物中的应用。
[0064] 作为进一步优选的方案，所述中枢神经及精神领域的相关疾病包括精神分裂症、 老年痴呆症、帕金森氏症W及其他的相关精神类疾病。
[0065] 作为更进一步优选的方案，所述精神分裂症包括阳性症状、阴性症状W及认知性 症状。
【具体实施方式】
[0066] 详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含 义。
[0067] "Ci-8烷基"指包括语8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族控 基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、叔下基、仲下基、正戊基、1,1-二甲 基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基下基、3-甲基下基、正己基、 1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-Ξ甲基丙基、1,1-二甲基下基、1,2-二甲基下基、2,2-二甲基下 基、1，3-^甲基了基、2-乙基了基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-^甲基了基、 正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基 戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己 基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己 基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各 种支链异构体等。
[0068] "环烷基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状控取代基，乂 3-8环烷基"指包括3至 8个碳原子的环烷基，例如：
[0069] 单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环下基、环戊基、环戊締基、环己基、环 己締基、环己二締基、环庚基、环庚Ξ締基、环辛基等。
[0070] 多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。"螺环烷基"指单环之间共用一个碳 原子(称螺原子）的多环基团，运些可W含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共辆 的η电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基 基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：
[0071] 凸
[0072] "稠环烷基"指系统中的每个环与体系中的其他环共享邮邻的一对碳原子的全碳 多环基团，其中一个或多个环可W含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共辆的η电 子系统。根据组成环的数目可W分为双环、Ξ环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制 性实施例包含：
[0073]
[0074] "桥环烷基"指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，运些可 W含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共辆的η电子系统。根据组成环的数目可W 分为双环、Ξ环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
[0075]
0
[0076] 所述环烷基环可W稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在 一起的环为环烷基，非限制性实施例包括巧满基、四氨糞基、苯并环庚烷基等。
[0077] "烷氧基"指-0-(烷基），其中烷基的定义如上所述。乂 1-8烷氧基"指含1-8个碳的烧 基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、下氧基等。
[0078] "环烷氧基"指和-0-(未取代的环烷基），其中环烷基的定义如上所述。"C3-8环烧氧 基"指含3-8个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包含环丙氧基、环下氧基、环戊氧基、环己 氧基等。
[0079] "面取代的Ci-8烷基"指烷基上的氨任选的被氣、氯、漠、舰原子取代的1-8个碳烷基 基团，例如二氣甲基、二氯甲基、二漠甲基、Ξ氣甲基、Ξ氯甲基、Ξ漠甲基等。
[0080] 乂(0)Rs"指Rs取代的幾基。
[0081 ]"二打-8烷基氨基"指两个打-8烷基取代的氨基基团。
[0082] "THF"指四氨巧喃。
[0083] "DMS炉指N、N-二甲基亚讽。
[0084] "DCM"指二氯甲烧。
[0085] "DMF"指N、N-二甲基甲酯胺。
[0086] "iPrOH"指异丙醇。
[0087] 巧tOH"指乙醇。
[0088] 巧t3N"、叮EA"指Ξ乙胺。
[0089] "DIPEA"指二异丙基乙胺。
[0090] '中d UBU3P V'指二（立叔下基麟)钮。
[00川 "Pcb (化a) 3"指；(二亚苄基丙酬）二钮。
[0092] ^-phos"指2-二环己基憐-2'，4'，6'-Ξ异丙基联苯。
[00W] "Boc"指叔下氧幾基。
[0094]"缩合剂"指能引起缩合反应的试剂。缩合反应是指两个或多个有机分子相互作用 后W共价键结合成一个大分子，同时失去水或其他比较简单的无机或有机小分子的反应。 其中的小分子物质通常是水、氯化氨、甲醇或乙酸等。本发明中各种缩合剂的简称对应的中 文名称如表1所示。
[00M]表1各种缩合剂的简称对应的中文名称
[0096]
[0097] "任选"或"任选地"意味着随后所描述地事件或环境可W但不必发生，该说明包括 该事件或环境发生或不发生地场合。例如，"任选被烷基取代的杂环基团"意味着烷基可W 但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
[0098] "取代的"指基团中的一个或多个氨原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不 言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的 情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氨的氨基或径基与具 有不饱和(如締属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[0099] "药物组合物"表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或 前体药物与其他化学组分的混合物，W及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药 物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0100] 下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明 也并非仅局限于实施例的内容。
[010