专利名称：一种制备酰胺砜及利用该酰胺砜制备n－取代亚胺的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备酰胺砜及利用该酰胺砜制备N-取代亚胺的方法。
背景技术：
酰胺砜是多种精细化工的中间体、药物活性物的成份，特别是制备N-取代亚胺的原料。采用缩合反应制备酰胺砜的方法最早由J.Strating的小组报道(J.B.Engberts and J.Strating，Recl.Trav.Chim.Pays-B.，1965，84，942-950；H.Meijer，R.M.Tel，J.Strating and J.B.Engberts，Recl.Trav.Chim.Pays-B.，1973，92，72-82.)，该工作和此后的类似工作，都采用甲酸或乙酸为溶剂兼做酸，缺点是酸过量30～100倍(摩尔)以上，反应后的废酸造成污染，且后处理困难。
N-取代亚胺作为药物中间体、精细化工原料、橡胶硫化剂、塑料添加剂等广泛应用于工业生产。在药物合成的应用开发研究和有机合成的基础研究中，对N-取代亚胺的加成是构建碳-碳键并引入胺基的高效方法。N-取代亚胺的制备在近十年有显著进展(S.M.Weinreb，Top.Curr.Chem.，1997，190，131-184.)，以研究论文形式公开了多种制备方法，特别是关于亚磺酰亚胺的制备和应用(J.A.Ellman，Pure Appl.Chem.，2003，75，39-46；P.Zhou，B.-C.Chen and F.A.Davis，Tetrahedron，2004，60，8003-8030.)。专利文献公开的相关工作有用CrO2氧化磺酰胺制备磺酰亚胺(US6380429 Preparation of sulfonyl iminecompounds，WO0123352和EP1489069等同)，采用胺与磺酰卤制得磺酰胺，后氧化，不仅胺多样性较少，而且许多目标化合物不能经受CrO2氧化的剧烈反应条件。采用路易斯酸催化的氮杂丙烷醛与亚磺酰胺的缩合反应制备一种特殊结构N-亚磺酰亚胺(CN01105488.31-取代-N-亚磺酰基-2-氮杂环丙烷甲亚胺、制备方法和用途)，系采用公知方法制备新颖化合物。而CN00133183.3和CN01111677.3公开的内容，是磺酰胺与磺酰卤反应制备双磺酰亚胺，虽然名称是“制备磺酰亚胺化合物的方法”，所述与N-取代亚胺无关。酰胺砜的碱消除反应制备酰亚胺的重要工作有N-酰胺砜和N-磺酰胺砜的消除反应(A.M.van Leusen，J.Wildeman and O.H.Oldenziel，J.Org.Chem.，1977，42，1153；F.Chemla，V.Hebbe and J.-F.Normant，Synthesis，2000，75-77.)。
然而，这些方法限于实验室的研究目的，采用醛与酰氨的直接缩合，条件苛刻，不适合较大量制备，不具备通用性，更难以付诸工业生产。上述公开文献中采用缩合反应制备酰胺砜的方法酸过量数十倍，反应条件剧烈，需要改进，特别是制备酰胺砜时的大量废酸所造成的环境危害，不利于已公开方法的生产应用。最近五年基于对环境和可持续发展的关注，绿色化学工艺(S.L.Y.Tang，R.L.Smith，M.Poliakoff.Principles of greenchemistryPRODUCTIVELY.Green Chem.，2005，7，761-762.)的研究、开发和应用受到普遍重视。在酰胺砜以及N-取代亚胺的制备领域，通用、温和、绿色的工艺方法有待研究和开发。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术问题提供一种制备酰胺砜的方法。
本发明的另一个目的是提供利用上述酰胺砜制备N-取代亚胺的方法。
本发明的目的是通过下列技术措施实现的一种制备酰胺砜的方法，该方法在水或水与有机溶剂的混合物中通过质子酸作用将醛R1CHO、酰氨(R2)mZOnNH2及亚磺酸盐R3SO2M缩合生成通式(I)所述的酰胺砜，其反应式如下 其中m表示数1或2，n表示数1或2；R1表示的基团是芳基、取代的芳基、芳香杂环基、取代的芳香杂环基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基或三氟甲基；R2表示的基团是芳基、取代的芳基、烷基、取代的烷基、芳氧基、取代的芳氧基、烷氧基、取代的烷氧基或三氟甲基；当m是2时，R2相同或不同；R3表示的基团是芳基、取代的芳基、烷基或取代的烷基；Z表示S、C或P元素；
M为钠离子、钾离子或铵离子。
所述的制备酰胺砜的方法，其中有机溶剂是醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二氧六环、聚乙二醇或聚丙二醇。
所述的制备酰胺砜的方法，其中醇是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
所述的制备酰胺砜的方法，其中水与有机溶剂的混合物中水与有机溶剂的体积比是100∶1～1∶100。
所述的制备酰胺砜的方法，其中质子酸的强度在pKa值4～0.5。
所述的制备酰胺砜的方法，其中质子酸是氨基磺酸。
所述的制备酰胺砜的方法，其中亚磺酸盐是芳基亚磺酸盐。
所述的制备酰胺砜的方法，其中当Z选S时，n是1或2；或者当Z选P时，n是1，m是2；或者当Z选C时，n是1，m是1。
所述的制备酰胺砜的方法，该方法的反应温度为-30～100℃，优选为-20～50℃，特别优选为-10～30℃。
所述的制备酰胺砜的方法，其中醛与酰氨的摩尔比是3∶1～1∶3；醛与亚磺酸盐的摩尔比是1∶1～1∶3；亚磺酸盐与质子酸的摩尔比是1∶1～1∶3。
一种制备N-取代亚胺的方法，该方法采用通式(I)所述的酰胺砜在有机相与含碱的水相组成的两相介质中反应，酰胺砜(I)经碱消除脱去亚磺酸，生成N-取代亚胺(II)，有机相分离得到产物N-取代亚胺(II)，水相分离回收亚磺酸盐，其反应式如下 其中R1、R2、R3、Z、m、n所代表的含义同制备酰胺砜(I)时的R1、R2、R3、Z、m、n的限定；M1为钠离子、钾离子或铵离子。
所述的制备N-取代亚胺的方法，其中有机相是酰胺砜(I)分散于有机溶剂的混合物，其中有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷；水相溶解的碱是碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸铵、碳酸氢铵或氢氧化铵。
所述的制备N-取代亚胺的方法，其中碱与酰胺砜(I)的摩尔比是1∶1～1∶10，碱水溶液的pH是8～14。
所述的制备N-取代亚胺的方法，该方法的反应温度为-10～60℃，优选为0～40℃，特别优选为10～30℃。
本发明所述的反应物醛R1CHO、酰氨(R2)mZOnNH2、亚磺酸盐R3SO2M及酸有工业产品可以得到，有机溶剂、碱是常见的工业产品。为了制备不同的酰胺砜(I)和N-取代亚胺(II)的目的，本领域的技术人员也可以通过专门途径，如自行制备或委托定制上述反应物。产物(I)可以是目的产品，也可以用做产物(II)的原料。
本发明的有益效果本发明利用含水介质中质子酸(特别是氨基磺酸)作用下的缩合反应，避免使用过量数十倍的有机酸溶剂，减少废酸危害和降低后处理负担，避免了已知方法中的高温、有害溶剂、危险操作、无水条件、特殊装置、特殊催化剂等工艺要求，可以在室温附近反应，采用水-醇混合介质，生成的酰胺砜在含水介质中以固体形式析出，容易分离和纯化，在酰胺砜碱水解过程，原料和产物存在于有机相，碱和脱除的亚磺酸(同时形成盐)存在于水相，酰胺砜充分转化为产物N-取代亚胺，并且分离两相后，有机相中产物纯度高，水相的亚磺酸盐可以回收。本发明的优点体现为方法通用，适合多种结构类型的酰胺砜和N-取代亚胺的制备；操作温和，温度可以在室温附近、压力在常压、采用过滤及分相等操作；工艺绿色，用水或水-有机溶剂两相体系为介质，避免使用强挥发有机溶剂，减少有机溶剂挥发，避免过量废酸产生。
具体实施例方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制本发明。
下述实施例中酰胺砜的结构如式(Ia)～(Id)所示，相对应的，采用式(Ia)～(Id)所示的酰胺砜制备得到的N-取代亚胺的结构如(IIa)～(IId)所示
实施例1制备酰胺砜(Ia)苯甲醛(1.0毫升，10mmol)、苯磺酰胺(3.2克，20mmol)、对甲苯亚磺酸铵(2.7克，15mmol)、氨基磺酸(1.9克，20mmol)溶于水-乙醇混合溶剂(体积比1∶2，40毫升)，40℃搅拌反应6小时。沉淀物水洗(2×15毫升)、石油醚洗(15毫升)，得产物(Ia)3.2克。
实施例2制备酰胺砜(Ib)正戊醛(2.4毫升，25mmol)、对甲苯亚磺酰胺(6.2克，40mmol)、对甲苯亚磺酸钠(8.9克，50mmol)、氨基磺酸(5.8克，60mmol)溶于水-乙醇混合溶剂(体积比1∶1，100毫升)，0℃搅拌反应12小时。沉淀物水洗(2×40毫升)、石油醚洗(40毫升)，得产物(Ib)8.5克。
实施例3制备酰胺砜(Ic)丁烯醛(3.9毫升，50mmol)、苯氧膦酰胺(15克，60mmol)、对甲苯亚磺酸铵(8.7克，50mmol)、氨基磺酸(7.7克，80mmol)溶于水-乙醇混合溶剂(体积比1∶2，200毫升)，20℃搅拌反应12小时。沉淀物水洗(2×60毫升)、石油醚洗(60毫升)，得产物(Ic)21克。
实施例4制备酰胺砜(Id)三氟甲基苯甲醛(1.8克，10mmol)、叔丁氧酰胺(2.4克，20mmol)、对甲苯亚磺酸钠(2.7克，15mmol)、氨基磺酸(2.4克，15mmol)溶于水-甲醇混合溶剂(体积比1∶2，50毫升)，40℃搅拌反应6小时。沉淀物水洗(2×20毫升)、石油醚洗(20毫升)，得产物(Id)2.9克。
实施例5制备N-取代亚胺(IIa)酰胺砜(Ia)(4.2克，10mmol)分散入二氯乙烷(50毫升)，加入碳酸钠溶液(5％，质量浓度)30毫升，室温搅拌1小时。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取(2×20毫升)，合并有机相，硫酸镁干燥，真空蒸干，得产物(IIa)2.2克。水相回收亚磺酸盐。
实施例6制备N-取代亚胺(IIb)酰胺砜(Ib)(7.6克，20mmol)分散入二氯乙烷(100毫升)，加入碳酸氢钠溶液(5％，质量浓度)80毫升，室温搅拌3小时。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取(2×50毫升)，合并有机相，硫酸镁干燥，真空蒸干，得产物(IIb)4.1克。水相回收亚磺酸盐。
实施例7制备N-取代亚胺(IIc)酰胺砜(Ic)(14克，30mmol)分散入二氯乙烷(150毫升)，加入碳酸钠溶液碳酸钠溶液(5％，质量浓度)100毫升，室温搅拌5小时。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取(2×50毫升)，合并有机相，硫酸镁干燥，真空蒸干，得产物(IIc)8.9克。水相回收亚磺酸盐。
实施例8制备N-取代亚胺(IId)酰胺砜(Id)(8.6克，20mmol)分散入二氯乙烷(100毫升)，加入碳酸氢钾溶液(5％，质量浓度)50毫升，室温搅拌2小时。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取(2×30毫升)，合并有机相，硫酸镁干燥，真空蒸干，得产物(IId)3.8克。水相回收亚磺酸盐。
权利要求
1.一种制备酰胺砜的方法，其特征在于该方法在水或水与有机溶剂的混合物中通过质子酸作用将醛R1CHO、酰氨(R2)mZOnNH2及亚磺酸盐R3SO2M缩合生成通式(I)所述的酰胺砜，其反应式如下 其中m表示数1或2，n表示数1或2；R1表示的基团是芳基、取代的芳基、芳香杂环基、取代的芳香杂环基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基或三氟甲基；R2表示的基团是芳基、取代的芳基、烷基、取代的烷基、芳氧基、取代的芳氧基、烷氧基、取代的烷氧基或三氟甲基；当m是2时，R2相同或不同；R3表示的基团是芳基、取代的芳基、烷基或取代的烷基；Z表示S、C或P元素；M为钠离子、钾离子或铵离子。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于有机溶剂是醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二氧六环、聚乙二醇或聚丙二醇。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于醇是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于水与有机溶剂的混合物中水与有机溶剂的体积比是100∶1～1∶100。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于质子酸的强度在pKa值4～0.5。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于质子酸是氨基磺酸。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于亚磺酸盐是芳基亚磺酸盐。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于当Z选S时，n是1或2；或者当Z选P时，n是1，m是2；或者当Z选C时，n是1，m是1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为-30～100℃，优选为-20～50℃，特别优选为-10～30℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于醛与酰氨的摩尔比是3∶1～1∶3；醛与亚磺酸盐的摩尔比是1∶1～1∶3；亚磺酸盐与质子酸的摩尔比是1∶1～1∶3。
11.一种制备N-取代亚胺的方法，其特征在于该方法采用权利要求1中通式(I)所述的酰胺砜在有机相与含碱的水相组成的两相介质中反应，酰胺砜(I)经碱消除脱去亚磺酸，生成N-取代亚胺(II)，有机相分离得到产物N-取代亚胺(II)，水相分离回收亚磺酸盐，其反应式如下 其中R1、R2、R3、Z、m、n同权利要求1中R1、R2、R3、Z、m、n；M1为钠离子、钾离子或铵离子。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于有机相是酰胺砜(I)分散于有机溶剂的混合物，其中有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷；水相溶解的碱是碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸铵、碳酸氢铵或氢氧化铵。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于碱与酰胺砜(I)的摩尔比是1∶1～1∶10，碱水溶液的pH是8～14。
14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于反应温度为-10～60℃，优选为0～40℃，特别优选为10～30℃。
全文摘要
本发明公开了一种制备酰胺砜及利用该酰胺砜制备N－取代亚胺的方法。该制备酰胺砜的方法在水或水与有机溶剂的混合物中通过质子酸作用将醛、酰氨及亚磺酸盐缩合生成通式(I)所述的酰胺砜；该制备N－取代亚胺的方法是采用通式(I)所述的酰胺砜在有机相与含碱的水相组成的两相介质中反应，酰胺砜(I)经碱消除脱去亚磺酸，生成N－取代亚胺(II)，有机相分离即得产物(II)，水相分离回收亚磺酸盐。该方法适合多种结构类型的酰胺砜和N－取代亚胺的制备；操作温和；工艺环保，用水或水－有机溶剂两相体系为介质，避免使用强挥发有机溶剂，减少有机溶剂挥发，避免过量废酸产生。
文档编号C07F9/00GK1824650SQ20061003900
公开日2006年8月30日 申请日期2006年3月22日 优先权日2006年3月22日
发明者李振江, 任星华, 万红贵, 韦萍, 石玉瑚, 欧阳平凯 申请人:南京工业大学