专利名称：一种合成细交链孢菌酮酸和异细交链孢菌酮酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种细交链孢菌酮酸和异细交链孢菌酮酸的制造技术，属于化合物合成技术领域，专用于合成细交链孢菌酮酸和异细交链孢菌酮酸。
背景技术：
Rosett T.等(ibid.，1957，67390)和Stickings C.E.(Biochem.J.，1959，72332)先后发现细交链孢菌酮酸(Tenuazonic acid)具有抗肿瘤活性，随后Miller F.A.，等(Nature，1963，2001338)发现细交链孢菌酮酸还具有微弱的抗病毒活性，强胜等于2005年发现细交链孢菌酮酸和异细交链孢菌酮酸(Iso-tenuazonic acid)具有广谱、快速、高效的除草活性(CN 1644046A，2005-07-27)。细交链孢菌酮酸和异细交链孢菌酮酸是链格孢菌(Alternaria)分泌的一种毒素，具有广泛的生物活性，对其合成方法开展研究具有十分重要的理论意义和应用前景。
细交链孢菌酮酸的化学名称是3-乙酰基-4-羟基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮，结构式为 异细交链孢菌酮酸的化学名称是3-乙酰基-4-羟基-5-异丁基吡咯啉-2-酮，结构式为 1954年Lacey R.N.等(J.Chem.Soc.，1954，850)发表了一种合成3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮的方法，起始原料是氨基酸乙酯盐酸盐，经过中和、酰胺化、环化和酸化，合成了3种4-羟基-3-乙酰基吡咯啉-2-酮，但不包括细交链孢菌酮酸和异细交链孢菌酮酸。1963年AebiA.等(Pharm.ActaHelv.，1963，38616)参照Lacey R.N.等的方法合成了异细交链孢菌酮酸。该方法以氨基酸乙酯盐酸盐为原料，中和后进行了过滤，由于形成的盐颗粒极细，过滤十分困难，酰胺化后又进行了提纯，使得整个合成过程步骤烦琐，总收率低，不适合工业化生产。
1965年Harris S.A.等(J.Med.Chem.，1965，8478)用氨基酸盐作起始原料，经过酰胺化、酸化、酯化、环化和酸化，合成了细交链孢菌酮酸。但该方法在酰胺化后进行了烦琐的提纯，酯化用的是气态重氮甲烷，而重氮甲烷甚毒，且容易爆炸，安全性不佳，不适合工业化生产。
发明内容
技术问题本发明的目的是提供一种合成细交链孢菌酮酸和异细交链孢菌酮酸的方法，克服已有技术中操作过程不够简便，安全性不佳，产品成本高的缺限。本方法以氨基酸为起始原料，原料易得，5步反应在同一反应容器中连续进行，对生产设备要求简单，生产过程也更加简便、安全，同时，得到的标题化合物质量好，收率高，生产成本低。
技术方案本发明涉及一种合成细交链孢菌酮酸和异细交链孢菌酮酸的化学方法，它包括5步化学反应，且在同一反应容器中连续进行。
1、反应方程式 上式中，R为仲丁基时，合成的产物是细交链孢菌酮酸；R为异丁基时，合成的产物是异细交链孢菌酮酸。
2、操作步骤1)在经干燥的装有温度计、搅拌器的三口瓶或反应釜中，加入乙醇或甲醇，通入干燥的HCl或HBr气体，或加入硫酸、硝酸、磷酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或它们的混合物作为催化剂，再加入氨基酸，其中醇、催化剂及氨基酸的摩尔比为1～100∶1～20∶1，加热，温度范围为0～100℃，搅拌，反应0.1～24h，放置0～24h；2)加入相当于氨基酸摩尔数1～2倍的乙醇钠或甲醇钠，搅拌，反应0.1～5h；3)滴加相当于氨基酸摩尔数1～1.5倍的双乙烯酮，0.1～10h内滴完，温度范围为-10～100℃；4)加入相当于氨基酸摩尔数1～100倍的苯，和相当于氨基酸摩尔数1～2倍的乙醇钠或甲醇钠，加热，温度范围为30～100℃，搅拌，反应0.1～24h，放置0～24h；5)减压脱去溶剂，用水溶解，用三氯甲烷或二氯甲烷、四氯甲烷萃取，去油层，水层用稀硫酸或稀盐酸中和，再用乙酸乙酯或乙醚、异丙醚萃取，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥；6)如合成的是细交链孢菌酮酸，直接蒸去溶剂，得黄色粘稠液体，即为细交链孢菌酮酸。如合成的是异细交链孢菌酮酸，蒸去部分溶剂，冷却结晶，过滤，得黄色固体，即为异细交链孢菌酮酸。
有益效果 本发明具体来讲是提供了一种在同一反应容器中连续化合成细交链孢菌酮酸和异细交链孢菌酮酸的化学方法，它包括5步化学反应，以氨基酸为起始原料，经过酯化、中和、酰化、环化和酸化得到标题化合物。与已有方法相比，本发明专利的特点如下1、本发明专利涉及的细交链孢菌酮酸和异细交链孢菌酮酸的合成方法是在同一反应容器中连续进行，中间产物不经提纯，对生产设备要求简单，操作十分简便。
2、始原料直接用氨基酸，原料易得，生产成本低，生产过程安全。
3、成的细交链格孢酮酸和异细交链格孢酮酸质量好，收率高。
四、发明的具体实施例实施例一在经干燥的装有温度计、搅拌器100mL三口瓶中加入无水乙醇30mL，通入干燥的HCl气体0.8g(0.022mol)，再加异亮氨酸2.63g(0.02mol)，加热，回流，搅拌，反应3h，放置过夜。加入1.5g(0.022mol)的乙醇钠(新制)，搅拌，反应0.5h。滴加1.85g(0.022mol)的双乙烯酮，1h内滴完，滴加时温度控制在10℃以下，然后在常温下搅拌反应4h。加入苯20mL，1.56g(0.023mol)的乙醇钠(新制)，回流，搅拌，反应3h，放置过夜，减压脱去溶剂，用30mL水溶解，用乙酸乙酯2×10mL萃取，水溶液用10％的稀硫酸中和，再用乙酸乙酯3×10mL萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得黄色粘稠液体3.6g。经检测，细交链孢菌酮酸的含量达89.3％。按异亮氨基酸计算，收率为81.2％。
实施例二在经干燥的装有温度计、搅拌器100mL三口瓶中加入无水乙醇30mL，通入干燥的HCl气体0.8g(0.022mol)，再加亮氨酸2.63g(0.02mol)，加热，回流，搅拌，反应3h，放置过夜。加入1.5g(0.022mol)的乙醇钠(新制)，搅拌，反应0.5h。滴加1.85g(0.022mol)的双乙烯酮，1h内滴完，滴加时温度控制在10℃以下，然后在常温下搅拌反应4h。加入苯20mL，1.56g(0.023mol)的乙醇钠(新制)，回流，搅拌，反应3h，放置过夜，减压脱去溶剂，用30mL水溶解，用乙酸乙酯2×10mL萃取，水溶液用10％的稀硫酸中和，再用乙酸乙酯3×10mL萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去20mL溶剂，冷却结晶得淡黄色固体3.2g。经检测，异细交链孢菌酮酸的含量达97.5％。按亮氨酸计算，收率为78.8％。用甲醇进行重结晶，得白色针状晶体，熔点为133.5～134.0℃。
实施例三在经干燥的装有温度计、搅拌器100L反应釜中加入无水乙醇30L，通入干燥的HCl气体0.8kg(22mol)，再加异亮氨酸2.63kg(20mol)，加热，回流，搅拌，反应3h，放置过夜。加入1.5kg(22mol)的乙醇钠(新制)，搅拌，反应0.5h。滴加1.85kg(22mol)的双乙烯酮，1h内滴完，滴加时温度控制在10℃以下，然后在常温下搅拌反应4h。加入苯20L，1.56kg(23mol)的乙醇钠(新制)，回流，搅拌，反应3h，放置过夜，减压脱去溶剂，用30L水溶解，用乙酸乙酯2×10L萃取，水溶液用10％的稀硫酸中和，再用乙酸乙酯3×10L萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得黄色粘稠液体3.56kg。经检测，细交链孢菌酮酸的含量达88.7％。按异亮氨基酸计算，收率为79.7％。
实施例四在经干燥的装有温度计、搅拌器100L反应釜中加入无水乙醇30L，通入干燥的HCl气体0.8kg(22mol)，再加亮氨酸2.63kg(20mol)，加热，回流，搅拌，反应3h，放置过夜。加入1.5kg(22mol)的乙醇钠(新制)，搅拌，反应0.5h。滴加1.85kg(22mol)的双乙烯酮，1h内滴完，滴加时温度控制在10℃以下，然后在常温下搅拌反应4h。加入苯20L，1.56kg(23mol)的乙醇钠(新制)，回流，搅拌，反应3h，放置过夜，减压脱去溶剂，用30L水溶解，用乙酸乙酯2×10L萃取，水溶液用10％的稀硫酸中和，再用乙酸乙酯3×10L萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去20L溶剂，冷却结晶得淡黄色固体3.15kg。经检测，异细交链孢菌酮酸的含量达97.1％。按亮氨酸计算，收率为77.2％。用甲醇进行重结晶，得白色针状晶体，熔点为133.1～134.2℃。
本发明专利的特点如下1、本发明专利涉及的细交链孢菌酮酸和异细交链孢菌酮酸的合成方法是在同一反应容器中连续进行，中间产物不经提纯，对生产设备要求简单，操作十分简便。
2、起始原料直接用氨基酸，原料易得，生产成本低，生产过程安全。
3、合成的细交链孢菌酮酸和异细交链孢菌酮酸质量好，收率高。
权利要求
1.一种合成细交链孢菌酮酸和异细交链孢菌酮酸的方法，具体包括1)在经干燥的装有温度计、搅拌器的三口瓶或反应釜中，加入乙醇或甲醇，通入干燥的HCl或HBr气体，或加入硫酸、硝酸、磷酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或它们的混合物作为催化剂，再加入氨基酸，其中醇、催化剂及氨基酸的摩尔比为1～100∶1～20∶1，加热，温度范围为0～100℃，搅拌，反应0.1～24h，放置0～24h；2)加入相当于氨基酸摩尔数1～2倍的乙醇钠或甲醇钠，搅拌，反应0.1～5h；3)滴加相当于氨基酸摩尔数1～1.5倍的双乙烯酮，0.1～10h内滴完，温度范围为-10～100℃；4)加入相当于氨基酸摩尔数1～100倍的苯，和相当于氨基酸摩尔数1～2倍的乙醇钠或甲醇钠，加热，温度范围为30～100℃，搅拌，反应0.1～24h，放置0～24h5)减压脱去溶剂，用水溶解，用三氯甲烷或二氯甲烷、四氯甲烷萃取，去油层，水层用稀硫酸或稀盐酸中和，再用乙酸乙酯或乙醚、异丙醚萃取，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥；6)如合成的是细交链孢菌酮酸，直接蒸去溶剂，得黄色粘稠液体，即为细交链孢菌酮酸。如合成的是异细交链孢菌酮酸，蒸去部分溶剂，冷却结晶，过滤，得黄色固体，即为异细交链孢菌酮酸。
2.根据权利要求1所述的一种合成细交链孢菌酮酸和异细交链孢菌酮酸的方法，其特征在于上述1)～5)各步反应均在同一反应容器中连续进行，中间产物不经提纯。
全文摘要
本发明一种合成细交链孢菌酮酸和异细交链孢菌酮酸的方法，属于化合物合成技术领域。以氨基酸为起始原料，经过与醇酯化、用醇钠中和、与双乙烯酮酰化、在醇钠存在下环化和酸化5步化学反应得到标题化合物。与已有方法相比，本方法是在同一反应容器中连续进行，中间产物不经提纯，对生产设备要求简单，操作十分简便。原料易得，生产成本低，生产过程安全。得到的标题化合物质量好，收率高。
文档编号C07D207/38GK1817859SQ20061003876
公开日2006年8月16日 申请日期2006年3月10日 优先权日2006年3月10日
发明者杨春龙, 强胜, 黄林, 张培, 朱兆勇 申请人:南京农业大学