至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装 盒入箱，封箱即为成品。
[0041] 本发明所制备的产品，其流动性、溶解性、稳定性较市售品均有显著提高。
[0042] 对比试验例1本发明所述头孢孟多酯钠化合物的稳定性考察对比试验
[0043]根据（中国药典2010年版二部附录XIX C)相关规定对本发明实施例制备的头孢孟 多酯钠化合物和对比样品进行了加速试验。分别取各实施例1~3和市售头孢孟多酯钠原料 适量，模拟上市包装，在温度40°C±2°C、相对湿度为75% ±5%条件下放置6个月，分别于第 0、1、2、3、6个月末分别取样，对样品性状、溶液澄清度、干燥失重、有关物质、含量等稳定性 考察指标进行测定和记录，具体数据见下表1:
[0044]表1实施例1~3及对比样品的加速试验结果表
[0046] 以上试验结果表明：在模拟上市包装条件下，实施例1~3及对比样品在温度40°C ±2°C、相对湿度为75% ±5%条件下放置6个月后，各项检测指标均无明显变化，均在规定 范围内，说明上述样品均具有良好的稳定性。但实施例1~3样品相对于对比样品放置6个月 后的有关物质和含量变化幅度更小，说明在稳定性方面，本发明头孢孟多酯钠化合物更有 优势。此外，从上表数据也可看出，本发明头孢孟多酯钠化合物的有关物质(包括单个最大 杂质和总杂质)低于对比样品，而含量则高于对比样品，说明本发明头孢孟多酯钠化合物杂 质含量更少，纯度更高，更能保障其药物制剂在临床应用中的疗效和安全性。
[0047] 对比试验例2本发明所述头孢孟多酯钠化合物的流动性比较
[0048] 休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流 动性越好。本试验采用注入法(固定漏斗法)测定实施例1~3和市售头孢孟多酯钠原料的休 止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从 粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果见表2。
[0049] 表2头孢孟多酯钠化合物的休止角测定结果
[0052] 由上表2的试验结果可看出：实施例1~3,也即本发明所述的头孢孟多酯钠化合 物，其粉末的休止角小于35度，表明流动性良好，可满足生产过程中的流动性需求，适合应 用于生产药物制剂及储藏运输;而市售头孢孟多酯钠原料的休止角大于40度，流动性较差， 已无法满足生产需求，不适合用于制备药物制剂;故本发明所述的头孢孟多酯钠化合物与 市售头孢孟多酯钠原料相比，其颗粒流动性更好，更能满足生产需求。
[0053] 对比试验例3稳定性考察
[0054] 本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的样品与注射用头孢孟多酯钠市售品 A、B进行加速试验，加速试验条件为在温度40 ± 2 °C、相对湿度75 ± 5 %的条件下，放置3个 月。可见异物、含量、有关物和聚合物的检测方法均为药典方法（中国药典2010年版二部）， 结果见表2。
[0055] 表2加速试验
[0058] 由表2可见:与市售品A、市售品B相比，本发明实施例4-6所制备的样品含量更高， 有关物更低，且不含有聚合物杂质。通过3个月加速试验后，实施例4-6所制备的样品含量降 低得更慢，含量均在99%以上，有关物增加得更慢，有关物总杂含量均在2%以下，且未出现 聚合物杂质，"可见异物"项检查合格，溶液未出现沉淀，说明溶解度很好;而市售品A也符合 质量标准，但含量下降和有关物及聚合物增加得都很快，含量仅为96.6 %，有关物为 3.44%，聚合物为0.04%，"可见异物"项检查合格;而市售品B在加速2个月时，就已出现质 量不合格的情况，含量低于95%，有关物总杂含量大于3.5%，"可见异物"项检查不合格，溶 液出现沉淀，有结晶析出，说明溶解性不好。以上结果显示，本发明实施例4-6所制备的样品 的稳定性更好，溶解性更好。
[0059] 本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的样品与注射用头孢孟多酯钠市售品 A、B分别溶于0.9%氯化钠注射液，置于避光阴凉处，测定72小时内的稳定性数据。可见异 物、含量、有关物和聚合物的检测方法均为药典方法（中国药典2010年版二部），结果见表3。
[0060]表3实施例4-6、对比例1和市售品A所配置溶液的稳定性考察
[0063] 由以上数据可见，实施例4、实施例5和实施例6所制备的样品较市售品A与市售品B 在配置成输液后，在避光阴凉处放置的稳定性大大提高，放置72小时后，实施例4、实施例5 和实施例6所制备的样品配成的输液仍然符合质量标准的要求，且有关物小于2%，含量高 于98%，不含有聚合物杂质，溶液澄清;而市售品A所配成的输液在避光阴凉处放置到48小 时时还符合质量标准的要求，放置到72小时时就不符合要求了，含量为93.7%，有关物为 3.60%，聚合物为0.04%，溶液混浊；而市售品B所配成的输液在避光阴凉处放置到24小时 时，就已经略微出现不符合质量标准的要求了，有关物为3.51%，含量为95.3%，聚合物为 0.06%，溶液出现混浊。
[0064] 由此可见，本发明提供的注射用头孢孟多酯钠，有关物（总杂）更低，无聚合物，有 效成分含量更高，且制剂稳定性大大提高，同时将其配成注射液后溶解度好，能稳定72小时 以上，大大延长了放置时间，解决了该药物溶液在避光阴凉处放置时所出现的不稳定性问 题，具有显而易见的效果，为临床应用提供了更好的选择。
[0065] 上述实施例只为说明本发明的技术构思和优点，本发明也可以具有其它的形式变 化，如本领域技术人员所熟知，上述实施例仅仅起到对上述发明保护范围内的示范作用，对 本领域普通技术人员来说，在本发明所限定的保护范围内还有很多常规变形和其它实施 例，这些变形和实施例都将在本发明待批的保护范围之内。
【主权项】
1. 头孢孟多酯钠化合物，其特征在于，所述头孢孟多酯钠化合物其X-射线粉末衍射图 的衍射角 2Θ 为4.86,10.77,11.44,14.75,15.15,15.48,17.09,18.25,19.37，21.43,21.74， 22.95，24.55，24.86，26.83和31.21 ± 0.2°处具有特征峰;所述头孢孟多酯钠化合物的差式 扫描量热仪图谱在80~100 °C具有吸热峰，在198~202°C具有熔化吸热峰，最大吸热熔融温 度为198°C;所述头孢孟多酯钠化合物的热重曲线TGA图谱显示，在室温至220°C之间，物质 分解之前没有失重。2. -种制备如权利要求1所述的头孢孟多酯钠化合物的方法，其特征在于，包括如下步 骤： 将头孢孟多酯钠粗品溶解于甲基叔丁基醚并温热至40~50°C，用30%的醋酸溶液调pH 值至5.0~6.0后，在10分钟内加入二甲基亚砜，将溶液在40~50 °C保持10分钟，加入甲基丙 烯酸冷却析晶，过滤，60~70°C干燥，即得头孢孟多酯钠化合物;所述头孢孟多酯钠粗品的 用量与甲基叔丁基醚用量的重量g/体积ml比为1:5~10;所述二甲基亚砜的用量与甲基叔 丁基醚用量的体积比为0.02~0.04:1;所述的甲基丙烯酸的用量与甲基叔丁基醚用量的体 积比为0.4~0.6:1;在加入甲基丙烯酸后冷却至-5~-10°C析晶。3. 注射用头孢孟多酯钠，规格为1.0g/支、1.5g/支、2.0g/支，其特征在于，其由权利要 求1所述的头孢孟多酯钠化合物的制备而成。4. 一种制备权利要求3所述的注射用头孢孟多酯钠的方法，其特征在于，包括如下步 骤： 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡-超声波洗涤-纯化水冲淋-超 滤水冲淋-注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送 带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭菌、冷 却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用;胶塞经超声波循环和纯化水粗 洗-纯化水和超声波精洗-注射用水精洗-纯蒸汽灭菌-抽真空热风循环干燥-冷却至 40°C以下用于分装扣塞;分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量，将头孢孟多酯钠 化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞;扣好塞的西林瓶，送至乳盖 工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，乳头将铝盖乳 紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为 成品。
【专利摘要】本发明涉及一种头孢孟多酯钠化合物与注射用头孢孟多酯钠，属医药技术领域。该头孢孟多酯钠化合物其X?射线粉末衍射图的衍射角2θ为4.86±0.2°，10.77±0.2°等处具有特征峰；该头孢孟多酯钠化合物，杂质少，纯度高，可达99.96％，而且粒径较小、比表面积大、流动性好、稳定性高；在模拟上市包装条件下，在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下放置6个月后，各项质量检测指标无显著变化，说明本发明制备的头孢孟多酯钠化合物具有更好的质量稳定性，更进一步说明本发明所述的头孢孟多酯钠化合物更有利于保障其药物制剂在临床应用中的疗效和安全性，更适合作为原料药使用。
【IPC分类】C07D501/12, C07D501/36, A61K9/08, A61K31/546, A61P31/04
【公开号】CN105713013
【申请号】CN201610238043
【发明人】刘广桥
【申请人】张春燕
【公开日】2016年6月29日
【申请日】2016年4月17日