菖蒲醇内酯化合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及中药研究领域，尤其是菖蒲醇内酯化合物及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 5-羟色胺转运体（SERT)是一种对5-HT有高度亲和力的跨膜转运蛋白，约含630 个氨基酸残基，其编码基因（SLC6A4)分别位于7号和11号染色体上，由跨度约为35kb的 14个外显子组成。SERT蛋白包含12~13个跨膜区，N端及C端位于胞质中，靠近N端处 有cAMP依赖性蛋白激酶结合位点，在第三与第四跨膜区之间有一位于细胞外的环状部分， 是N-连接的糖基化位点。
[0003] SERT属于Na+/Cl依赖型转运蛋白，主要位于5-HT能神经元。SERT从神经突触 间隙中重新摄取5-HT进入突触前神经元，直接影响突触间隙5-HT浓度，改变突触后受体介 导信号的量和作用持续时间。此外，发现SERT在胎盘组织、骨髓、肾、肺、心、肾上腺、肝、甲 状旁腺、甲状腺、胰腺和小肠等器官亦有分布，提示SERT参与多种生理功能。
[0004] SERT是转运5-HT的重要分子，与情绪、食欲、睡眠、记忆、学习等许多生理心理功 能相关，SERT及5-HT表达改变可引起焦虑、抑郁、强迫症、恐惧症，甚至精神分裂症，并与药 物成瘾性密切相关；此外，发现SERT在胃肠道功能性疾病中扮演了重要角色，如临床上慢 传输性便秘、肠道易激综合征、功能性腹胀等胃肠功能性疾病，采用针对SERT的抗抑郁药、 抗焦虑药物取得了疗效。
[0005] SERT是临床药物研发的重要靶点，选择性5-羟色胺再摄取抑制药（SSRI)包括 氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰等，临床常用于治疗抑郁症、焦虑症和强迫 症等，此类药物镇静作用小，也不损伤精神运动功能，对心血管和自主神经系统功能影响很 小。
[0006] 石菖蒲Acorus tatarinowii是天南星科菖蒲属植物，具有化湿和胃，开窍豁痰，醒 神益智功效，石菖蒲已经报道的生物活性包括（1)作用于神经系统，如抗抑郁、镇静和抗惊 厥、脑保护和益智，（2)作用于心血管系统，如降脂和减慢心律，（3)作用于呼吸系统，如治 疗慢性支气管炎、支气管哮喘，（4)抑菌，（5)抗癌等；石菖蒲的化学成分包括挥发油、木脂 素、酚酸、生物碱、黄酮等，研究表明，石菖蒲挥发性成分和非挥发性成分都有较好的抗抑郁 活性，而在活性的物质基础方面，挥发性成分报道较多，非挥发性成分鲜有报道。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题在于提供菖蒲醇内酯化合物。
[0008] 本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述菖蒲醇内酯化合物的制备方法。
[0009] 本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述菖蒲醇内酯化合物的应用。
[0010] 为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
[0011] 一种菖蒲醇内酯（tatarinolactone, TATe)化合物，{6, 7, 8_ 三羟基-4 a -异丁 基-4, 7-二甲基六氢-6, 8 a -环氧苯并吡喃-2 (3H)-酮}，具有下述结构式（I)式：
[0012]
[0013] 优选的，上述菖蒲醇内酯化合物，其物理化学和波谱性质为：白色针 状结晶（甲醇），在各种展开系统中，均为单一斑点，10 %硫酸乙醇显棕黄色 斑点；UV(MeOH)人nax: 197nm ;CD(MeOH，C = 3. 0X 10 3)人（A e ) :215(+0. 51)、 195 (-0.72)nm;核磁数据为 JH-NMIUCDWD，600MHz): 52.09 (lH，dd，J = 10. 8, 16. 8Hz，a -H-3)，2. 55 (1H，dd，J = 2. 4, 15. 6Hz，0 -H-3)，2. 56 (1H，m，H-4)，1. 58 (1H，dd，J = 2. 4, 10. 2Hz，a -H-5)，2. 19 (1H，d，J = 10. 8Hz，0 -H-5)，3. 91 (1H，d，J = 4. 2Hz，H-8)，2. 10 (1H，d，J = 10. 8Hz，a -H-9)，1. 66 (1H，ddd，J = 3. 0, 3. 6, 3. 8Hz，0 -H-9)， 2. 21 (1H, m, H-10), 1. 05 (3H, d, J = 6. 6Hz, H-ll), 1. 09 (3H, d, J = 6. 6Hz, H-12), 1. 37 (3H, s, H-13)，1. 04 (3H，d，J = 6. 6Hz，H-14) ;13C-NMR 数据见【具体实施方式】部分表 1。
[0014] 优选的，上述菖蒲醇内酯化合物，其化学结构包括：
[0015] (1) 1，2-酯键可断裂成2位羧酸和8 a位羟基缩酮基团，羧酸基团可进一步被醇 类、酚类、酰胺或生物碱取代基醚化或胺化，6、7、8、8 a位羟基可进一步被羧酸、酚酸或含酰 胺基团的取代基酯化或酰胺化；
[0016] (2)6, 8 a -氧桥可断裂成6位二羟基缩酮和8 a位羟基缩酮基团，6、7、8、8 a位羟 基可进一步被羧酸、酚酸或含酰胺基团的取代基酯化或酰胺化；
[0017] (3)8位叔碳羟基可被取代基酰化、酚醚化、酰胺化成酯、酚醚或含氮化合物；
[0018] (4)6、7位季碳羟基在有机酸和路易斯酸作为催化剂条件下可被取代基酰化、酚醚 化、酰胺化成酯、酚醚或含氮化合物；具体情况如图10所示。
[0019] 上述菖蒲醇内酯化合物的制备方法，具体步骤如下：
[0020] (1)每20Kg石菖蒲根莖（天南星科菖蒲属植物石菖蒲Acorus tatarinowii的根 茎）分别用8、6、6倍重量的水煎煮3次，每次1. 5小时，合并提取液，减压浓缩至提取液体 积的1/5-1/10,得粗提物浓缩液；
[0021] (2)所得粗提物浓缩液，经D101大孔树脂柱层析，乙醇-水（v/v)梯度洗脱，得到 30%、50%、70%、95% 4个乙醇洗脱物，分别减压回收溶剂至无醇味；
[0022] (3)将30%乙醇洗脱物水分散后用甲酸调节pH = 3~4,等体积正丁醇萃取3次， 回收溶剂得正丁醇层浸膏；
[0023] (4)正丁醇层浸膏经0DS柱层析，甲醇-水（v/v)梯度洗脱，收集50%甲醇水洗脱 流份，所得组分经S印hadex LH-20凝胶柱50%甲醇水（v/v)分离、硅胶G柱层析，硅胶柱以 二氯甲烷-甲醇（v/V)梯度洗脱，二氯甲烷：甲醇=15:1洗脱下来的流份中分离得到该菖 蒲醇内酯化合物。
[0024] 上述菖蒲醇内酯化合物在制备抑制5-羟色胺转运体（SERT)活性药物方面的应 用。
[0025] 优选的，上述菖蒲醇内酯类化合物在制备抗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、强迫症、 神经退行性疾病、药物成瘾性和消化系统功能紊乱等疾病的治疗药物方面的应用。
[0026] 具有上述菖蒲醇内酯类化合物的药物组合物，包含治疗和/或预防有效量的菖蒲 醇内酯化合物以及任选的药学可接受的赋形剂。
[0027] 上述药学可接受的赋形剂可以是药物制剂领域中任何常规的赋形剂，特定赋形剂 的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态，用于特定给药模式的合 适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学可 接受的赋形剂包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促 进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等，必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐 剂和甜味剂等。
[0028] 上述药物组合物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂、注射乳 剂、注射用无菌粉针等多种形式，各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
[0029] 本发明的有益效果是：
[0030] 本发明所述菖蒲醇内酯化合物，从天南星科菖蒲属植物石菖蒲Acorus tatarinowii的根茎中分离纯化而得，具有抑制5-羟色胺转运体（SERT)活性的作用，可作 为抑郁症、焦虑症、精神分裂症、强迫症、神经退行性疾病、药物成瘾性和消化系统功能紊乱 等疾病的治疗药物，具有重要的药物开发价值。
【附图说明】
[0031] 图1是化合物菖蒲醇内酯的关键N0ESY相关图；
[0032] 图2是化合物菖蒲醇内酯对SERT活性的抑制作用，其中，阳性对照药2 yM Fluoxetine，**p〈0. 01，***P〈0.