可崩解的多孔有机金属氧化物材料的制作方法

可崩解的多孔有机金属氧化物材料的制作方法
【专利摘要】本发明涉及可崩解介孔二氧化硅材料，用于制备其的方法及其应用。
【专利说明】
可崩解的多孔有机金属氧化物材料
[0001 ]优先权
[0002] 本申请要求对于2014年1月14日提交的欧洲专利申请号n°EP14151167.5的优先 权，其全部内容以引证方式结合于本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及可崩解的多孔有机金属氧化物材料，用于生产其的方法及其应用。
【背景技术】
[0004] 多孔材料，即介孔（中孔，mesoporous)、微孔和大孔材料，是用于各种应用的令人 感兴趣的材料种类[1 ]。在1992年，表示为M41S或MCM-型的具有孔径为2-10nm的有序（周期 性，per iodic)介孔二氧化娃材料的发现代表多孔材料合成的范式转变（模式转变， paradigm shift)〇
[0005] 以直接合成方式来制备上述材料，其涉及水相共组装（aqueous phase coassembly) 和硅酸盐-表面活性剂胶束的酸或碱催化的水解缩聚，接着通过热或化学或光化 学后处理(post-treament)步骤除去表面活性剂。这种合成策略产生模板胶束(templating micelle)(二氧化娃变(si licatropic)中间相）的二氧化娃复制物(replica)并代表产生二 氧化硅材料的新方式，其具有结晶介孔，具有孔结构（即，六角形、立方形、虫孔状)和孔尺寸 (2-10nm)，其是基于表面活性剂引导胶束装配的结构和尺寸进行预测的。使用这种合成方 法，可以以埃精度化学控制介孔尺寸。在这种策略的延伸中，研究人员证明，通过使用三嵌 段共聚物胶束(其涉及，例如聚环氧丙烷-β_聚环氧乙烷-β_聚环氧丙烷中间相与硅酸盐前 体的共组装)作为新的和更大的尺寸模板中间相，随后可以将MCM41类别的有序介孔二氧化 娃材料的介孔尺寸范围提升到l〇-3〇nm的上部分的中尺度(介孔级，mesoscale)范围，以产 生一类大得多的介孔二氧化硅材料，其表示为SBA有序介孔二氧化硅[2 ]。
[0006] 重要的是要注意，有序介孔二氧化硅的所有这些MCM和SBA类别以及结构类型的通 道壁是仅具有短程有序(short range order)的玻璃状的，通道壁缺少如在沸石(定义为结 晶微孔硅铝酸盐的一类固体）中发现的结构上明确定义的二氧化硅位点，并且被发现缺乏 用于感知应用的有用的通道功能(functionality)，其可以受益自材料的尺寸和形状-受控 介孔以及特定吸附性能。换言之，虽然在MCM41、MCM48和SBA材料中的介孔是单分散性的（单 一尺寸）以及介孔性可以是有序的（六角形、立方形）或随机组织的（虫孔状）[3]，但材料的 行为或多或少像任何其它形式的多孔二氧化硅溶胶-凝胶型化学，示例为已知的称作干凝 胶(xerogel)和气凝胶(aerogel)的材料，并且其含有不同直径介孔在玻璃状二氧化娃基质 中的随机空间分布。因此，这种新类型的有序介孔二氧化硅材料的预想的好处在实践中从 来没有真正实现，并且，据我们所知，在自它们的发现以后的超过10年中没有出现产品或工 〇
[0007] 巨大的努力一直致力于克服MCM41、MCM48和SBA类的介孔二氧化硅材料的功能缺 陷（官能缺陷，functionality deficiency):通过将其它元素加入材料来产生完全不同的 成分，结晶通道壁的成分，通过将有用的有机官能加入材料[4]。
[0008] 在官能化的情况下，已经设计出将有机官能整合到有序介孔二氧化硅以产生混合 有机官能化介孔材料的两种主要方法。
[0009] A)第一种方法涉及将有机官能化烷氧基硅烷RSi(0R)3接枝到外部表面或内部表 面硅烷醇基团SiOH以得到所期望的有机官能化介孔材料，其中"外部"是指颗粒的外壁以及 "内部"是指在通道内具有官能化的通道壁[5]。因此可以在形成介孔材料以后将官能团共 价锚定，或将官能团结合至模板以在材料的合成过程中在通道内进行反应。不管哪种合成 策略用来制备这些具有有机基团末端结合于通道壁的有机官能化介孔材料，都可以通过热 或化学或光化学后处理步骤从材料除去表面活性剂模板。
[00?0] B)用来官能化多孔材料框架(框架，framework)的另一方式涉及使用倍半硅氧烷 型二氧化硅前体(通过(0R)3SiRSi(0R)3举例说明），其中有机官能R，代替存在为与烷氧基硅 烷的末端结合基团，被定位为在两个烷氧基甲硅烷基之间的〃桥连基〃[6]。产生的模板化材 料(templated material)被称为有序介孔有机二氧化娃(ΡΜ0)，其中仅仅将桥连有机基团R 整合到二氧化硅框架以产生有机二氧化硅通道壁。
[0011] Inagaki首创了在有序介孔二氧化娃的二氧化娃壁中以预定方式直接包括桥连有 机基团的能力[7 ]。他的工作开创全新类型的ΡΜ0纳米复合材料的基础，其合成自"自底向 上〃并具有〃分子尺度(分子级，molecular scale)〃控制，并且基于利用有机合成化学来控 制材料的化学和物理性能的能力，其提供无数预想的机会。
[0012] ΡΜ0的易于官能化和多功能的形态操作使得能够开发若干混合物(hybrid)，其可 能被加以利用以促进用于多个应用领域，举例来说，包括但不限于化学品和药物的受控释 放、化学传感、生物测定、催化和分离[8]。
[0013] 然而，关于此材料的可降解性的问题，仍然存在一些怀疑。事实上，在利用上述材 料用于预定目的以后，材料的降解/分解不会自发发生，有时导致引入累积问题（即，生物医 学应用)或昂贵的行为(performance of costly)，以及并不总是有效的纯化程序来从它们 的工作环境除去颗粒。
[0014] 将是非常有利的是，提供一种方法来生产全新类型的杂化(杂合，混合，hybrid)多 孔有机金属氧化物(ΗΡ0)材料，其具有ΡΜ0的所有期望的特性并且能够克服上述降解问题。 因此，本发明的一个目的是提供新的种类的杂化多孔有机金属氧化物(ΗΡ0)材料，其特征在 于自毁行为(self destructive)，以更好地控制它们的片段化和溶解，避免或至少降低累 积的风险并促进消除。
【附图说明】
[0015] 图1表示根据本发明的可崩解多孔杂化有机金属氧化物材料的所期望的结构的示 意图，其示出在材料框架内响应可断裂连接基(可切割连接基，c 1 eavab 1 e 1 inker)的存在。
[0016] 图2表示待结合至多孔有机金属氧化物框架的可能响应可断裂连接基的实例。
[0017] 图3表示用来产生根据本发明的响应可崩解多孔有机金属氧化物框架的示例性的 可调节的反应程序(reaction procedure)。
[0018] 图4表示在实施例1中制备的荧光素标记的SS-NP的EDX谱和图。
[0019] 图5表示在用焚光素官能化之前（黑线）和之后（灰线），实施例1的SS-NP的TGA分 析。虚线为相关衍生物。
[0020] 图6表示实施例1的SS-NP的SEM图。
[0021] 图7表示实施例1的SS-NP的TEM和HRTEM图。在右边的图上，可以注意到有序通道。
[0022] 图8表示实施例1的减小的SS-NP的SEM图。
[0023] 图9表示用NaBH4处理的实施例1的SS-NP的TEM分析。
[0024] 图10表示实施例1的减小的SS-NP的HRTEM分析。
[0025]图11表示在用NaBH4降解之前（暗灰线）和之后（浅灰色线）实施例1的SS-NP的DLS 分析。
[0026]图12表示在用NaBH4还原之前（暗灰色线）和之后（浅灰色线)实施例1的SS-NP的吸 附曲线(虚线)和发射曲线(粗线）。
[0027]图13表示在还原之前(暗灰色线)和之后(浅灰色线)实施例1的SS-NP的SAXS分析。 [0028]图14表示在Hela细胞中孵育4小时和24小时的实施例1的SS-NP的共聚焦显微图。 在1天之后，降解开始并且在生物环境内颗粒似乎溶解。小图为内化纳米颗粒的Z-堆叠分析 (Z-stack analysis)。
[0029] 图15表示He la细胞内的实施例1的SS-NP的内化的效应的生存率（存活力， viability)筛查。
[0030] 图16表示在将胰蛋白酶加入悬浮液之前和之后，实施例2的Rho标记的Pep-SNP的 图。在小图中，反应环境的图示出了与酶相互作用的材料的沉淀。
[0031] 图17左边:用实施例2的Rho标记的SNP进行孵育的Hela细胞的共聚焦显微镜成像， 在48小时温育之后获取。在小图中，实施例2的Rho-Pep-SNP的Z扫描表明它们的内化。右边： 突出了细胞，其中颗粒的分解已开始。
[0032] 图18表示实施例4的罗丹明标记的SS-掺杂的SNP的SEM、TEM和EDX表征。a)SS-掺杂 的SNP的SEM图。比例尺= 500nm。小图：在可见光和UV照射下，SS-掺杂的SNP的图。b)SS-掺杂 的SNP的TEM图，其中借助于相应的EDX映射(mapping)研究，其突出在整个颗粒结构中S的存 在。比例尺=20nm。c)纳米颗粒的EDX研究分析。
[0033]图19表示在还原剂(DTT和GSH)的存在下实施例4的100nm SS-掺杂的SNP的破坏的 证据（UV、PL、TEM、DLS)。a)S-掺杂的SNP(0·lmg/mL，PBS)的DTT(5mM)滴定；b)经历GSH(10mM) 还原（0-168h)的SS-掺杂的SNP的悬浮液（0 · lmg/mL，PBS，37 °C )的TEM分析。比例尺=50nm。 在拟生理(pseudo-physiological)条件(37°C和PBS)下，在还原剂、还原型谷胱甘肽(GSH) 的存在下，在7天内观测到结构破坏(断裂，分解，breakdown); c)在不同时间点（0-168h;黑 色0h，红色lh，蓝色3h，品红色6h，绿色24h，深蓝色72h，紫色120h，紫红色168h)测得的离心 的SS-掺杂的SNP的上清(0. lmg/mL，roS，37°C，GSH 10mM)的PL发射强度表现出还原颗粒的 破碎片段;d)在GSH还原（10mM，在roS中，1天)前后，在UV光下，SS-掺杂的SNP和标准NP的上 清液的图；e)离心的SS-掺杂的SNP悬浮液的上清(0. lmg/mL，PBS，37°C)在无 GSH、2mM GSH和 10mM GSH的存在下（粉红色三角形、圆形、正方形）以及在10mM GSH的存在下（灰色三角形） 的NP的PL强度相对于时间的曲线图；f)在3、5和7天之后，在37°C下搅拌的SS-掺杂的SNP的 离心的分散体的上清(〇· lmg/mL，PBS;GSH 10mM)的DLS分析。
[0034] 图20表不在两种不同浓度（50yg/mL和250yg/mL)下，实施例4的罗丹明标记的 100nm SS-掺杂的SNP的摄取的细胞计数研究。A)在原代细胞中以及B)在胶质瘤C6细胞中。 本研究表明，SS-掺杂的SNP的摄取是浓度和时间依赖性的：在24h之后，本发明具有比在3h 之后更少的颗粒，但随着给予剂量的增加，我们记录到增加的摄取。在图中，"SS-NP50"是指 在50yg/mL浓度的SS-掺杂的SNP，以及"ss-NP 250"是指在250yg/mL浓度下的SS-掺杂的 SNP〇
[0035] 图21表示，在两种不同浓度(50yg/mL和250yg/mL)下，相比于标准有机二氧化硅纳 米颗粒(制备自TE0S的水解/缩合），实施例4的罗丹明标记的SS-掺杂的SNP的摄取的比较的 细胞计数研究。SS SNP的摄取显著高于标准介孔二氧化硅纳米颗粒的摄取，而与浓度无关。 在图中，"NP 50"和"NP 250"是指分别在50yg/mL浓度和250yg/mL浓度下的标准介孔二氧化 硅纳米颗粒。"ss-NP 50"和"ss-NP 250"是分别指在50yg/mL浓度下的SS-掺杂的SNP，以及 "ss-NP 250"是指分别在50yg/mL浓度和250yg/mL浓度下的SS-掺杂的SNP。所有颗粒具有相 当的尺寸：100nm 〇
[0036] 图22表示，相比于不含有S-S可断裂键的介孔二氧化硅纳米颗粒（即，制备自TE0S 的水解/缩合的标准有机二氧化硅纳米颗粒），实施例5在胶质瘤C6细胞内的TMZ-加载的SS-掺杂的SNP的比较效应的细胞存活率筛查。结果清楚地表明，当加载在根据本发明的SS-掺 杂的SNP中来给予TMZ时的增强的功效。在图中，"NP"是指标准介孔二氧化硅纳米颗粒，而 "s sNP"则是指根据本发明的SS-掺杂的SNP。
[0037] 图23表示在眼后(retro-orbital)注射200微升roS中的0.5mg颗粒之后3小时在小 鼠中进行的实施例6的ICG标记的SS-掺杂的SNP的生物分布评估(结果相对于非注射小鼠）。 [0038]图24报告实施例6的排泄结果。
[0039] 定义
[0040] 为了促进本发明的理解，下面定义了多个术语和短语：
[0041 ] -般地，不管之前是否有术语"可选地"，术语"取代的"以及包含在本发明的化学 式中的取代基，是指在给定结构中用指定的取代基替代氢基团。当可以用多于一个选自指 定基团的取代基来取代在任何给定结构中的一个以上位置时，在每个位置处的取代基可以 是相同的或不同的。如在本文中所使用的，术语"取代的"预期为包括有机化合物的所有允 许的取代基。
[0042] 如在本文中所使用的，术语"烷基"是指直链和支链烷基。类似惯例适用于其它通 用术语，如"烯基"、"炔基"等。在某些实施方式中，如在本文中所使用的，"低级烷基"用来指 示那些具有约1-6个碳原子的烷基基团（取代的、未取代的、支链或非支链）。说明性的烷基 包括，但不限于，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁 基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等，其再次可以携带一个或多个取 代基。烯基包括但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性炔 基包括，但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基）、1_丙炔基等。
[0043] 如在本文中所使用的，术语"&-χ亚烷基(alkylenyl)"是指直链或支链饱和二价基 团，其仅由碳原子和氢原组成，具有1至X个碳原子，在基团的两端具有自由价同样，如 在本文中所使用的，术语"Ci-x杂亚烷基"是指如上述所定义的直链或支链饱和二价&- x亚烷 基，其包含选自〇、N、或S的至少一个杂原子并具有在基团两端的自由价"-"。当&3亚烷基或 杂亚烷基被可选取代时，至少一个氢原子可以被以下取代基替代，如卤素或-0R，其中R 可以表不C1-6烷基。
[0044]如在本文中所使用的，术语"亚乙烯基"是指二价基团-CH = CH-。当乙烯基被可选 取代时，一个或两个氢原子可以被以下取代基替代，如卤素或-0R，其中R可以表示C1-6烷 基。
[0045] -般地，如在本文中所使用的，术语"芳族部分"或"芳基"是指稳定的、取代的或未 取代的不饱和单环或多环烃部分，其优选具有3-14个碳原子，并且包含满足对于芳香性的 Hackle规则的至少一个环。芳族部分的实例包括，但不限于苯基、茚满基、茚基、萘基、菲基 和蒽基。
[0046] 如在本文中所使用的，术语"卤素"是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
[0047] 如在本文中所使用的，术语"独立地"是指以下事实:这些术语所指的取代基、原子 或部分彼此独立地选自变量列表(即，它们可以一致或者相同）。
[0048] 如在本文中所使用的，术语"模板"或"超分子模板"是指离子或非离子分子或聚合 物的自聚集，其具有对于另一种分子或聚合物的结构导向功能。
[0049] 如在本文中所使用的，术语"和/或"是指项目的任何一种、项目的任何组合或者与 此术语相关的所有项目。
[0050]如在本文中所使用的，术语"约"可以是指规定值的±5%、± 10%、±20%、或土 25%的变化。例如，在一些实施方式中，〃约50〃百分比可以具有45至55百分比的变化。对于 整数范围，术语"约"可以包括大于和/或小于列举整数的一个或两个整数。除非本文另有指 明，术语〃约〃旨在包括这样的值，例如，接近列举范围的重量百分比，其在个别成分、组合物 或实施方式的功能方面是等效的。
[0051]如本领域技术人员所理解的，所有数字，包括表示成分的量、特性，如分子量、反应 条件等的数字是近似值，并且被理解为在所有情况下可选通过术语〃约〃加以修饰。其取决 于本领域技术人员利用本文描述的教导所寻求获得的所期望的性能，这些值可以变化。也 应该理解的是，这类值固有地含有可变性，其必然来自在它们各自的测试测量中发现的标 准偏差。
[0052]如本领域技术人员所理解的，对于任何和所有目的，特别就提供书面描述而言，本 文列举的所有范围还包括任何和所有可能的子范围和它们的子范围的组合以及构成范围 的单个值，特别是整数值。列举范围（例如，重量百分比或碳基团）包括每个特定值、整数、小 数、或在范围内的等式（identity)。任何列出的范围可以容易识别为足以描述并且使得相 同的范围能够被分解成至少相等的两半、三分之一、四分之一、五分之一、或十分之一。作为 非限制性的例子，本文所讨论的每个范围可容易地分解成下部三分之一、中间三分之一和 上部三分之一等。
[0053]如本领域技术人员所理解的，所有语言，如〃高达〃、〃至少〃、〃大于〃、〃小于〃、〃多 于"、"或更多"等包括列举的数字并且这样的术语是指随后可以分解成子范围的范围（如以 上所讨论的）。以相同的方式，本文列举的所有比率还包括在更宽比率内的所有子比率。因 此，针对基团、取代基和范围所列举的具体值是仅用于说明，它们并不排除其它定义值或在 针对基团和取代基所定义的范围内的其它值。
[0054] 本领域技术人员还将容易地认识到，在成员（member)以常见方式，如以Markush 组，分组在一起的情况下，本发明不仅包括作为整体列出的整个组，而且包括组的每个成员 (单独地）以及主要组的所有可能的亚组。另外，为了所有目的，本发明不仅包括主要组，而 且包括不存在一个或多个组成员的主要组。因此，本发明设想为明确排除所列举组的任何 一个或多个成员。因此，附带条件可能适用于任何所披露的类别或实施方式，借此，可以从 这样的类别或实施方式排除列举的要素、种类、或实施方式的任何一个或多个，例如，如用 于明确负面限制。
[0055]"有效量"是指有效治疗疾病、障碍和/或病症，或实现列举的作用的量。例如，有效 量可以是有效降低待治疗的病症或症状的进展或严重程度的量。治疗有效量的确定适当地 是在本领域技术人员的能力范围之内。术语"有效量"旨在包括本文描述的化合物的量，或 本文描述的化合物的组合的量，例如，其在宿主中有效治疗或预防疾病或障碍，或治疗疾病 或障碍的症状。因此，"有效量"一般是指提供所期望的效应的量。
[0056]术语"治疗"、"治疗的（treating)"、"疗法"包括（i)预防疾病、病理或医学病症发 生(例如，预防治疗抑制疾病、病理或医学病症或阻止它的发展；（iii)缓解疾病、病 理或医学病症;和/或（iv)减弱有关疾病、病理或医学病症的症状。因此，术语"治疗"、"治疗 的"、"疗法"扩展到预防治疗并且包括预防、降低、停止或逆转待治疗的病症或症状的进展 或严重程度。因此，术语"治疗"、"治疗的"、"疗法"包括医疗、治疗和/或预防性给予 (administration)(视情况而定）。
[0057] 当涉及根据本发明的多孔有机金属氧化物材料时，术语"响应可崩解的"是指经历 由特定信号触发的降解（即，材料或颗粒的结构完整性的损坏）的材料或颗粒的性能。上述 信号可以是，例如，pH的变化(增加或降低），氧化还原电位的变化，存在UV、可见光或近红外 光、超声、电磁辐射、酶促裂解，温度的变化等。当涉及化学键、聚合物片段或连接基时，术 语"响应可断裂的"是指在施加上述特定信号之一后断裂的共价键、聚合物片段或连接基。 一般来说，在本发明的多孔有机金属氧化物材料内，响应可断裂的键、聚合物片段或连接基 (连接基，linker)部分的存在会赋予材料可崩解性能(在施加特定信号/刺激之后结构分解 的性能，类似于"自毁"行为）。
[0058] 如在本文中所使用的，术语"有序介孔的"是指就平移对称性（translation symmetry)而言具有有序排列的直径为约2nm至约50nm的孔。
[0059]如本文中所使用的，术语〃介孔的〃是指具有直径为约2nm至约50nm的孔。
[0060]如在本文中所使用的，术语〃大孔的〃是指具有直径为约50至约1，000nm的孔。
[0061] 如在本文中所使用的，术语"介孔的-大孔的"是指在结构中具有两种不同类型的 孔：一种为约2nm至50nm以及另一种为约50nm至约1，000nm〇
[0062] 如在本文中所使用的，术语"表面活性剂或嵌段共聚物介孔结构 (mesostructure) 〃是指表面活性剂或嵌段共聚物分子胶束的有序超分子组装，并具有约2 至约50nm的平移对称性。
[0063]如在本文中所使用的，术语"多孔框架材料"是指介孔材料或大孔材料或介孔-大 孔材料，其中插入(XsMi) RlL-R2 (M2X3)型响应可断裂连接基。
[0064]如在本文中所使用的，术语"连接基"是指响应可断裂的部分iV-L-R2-*、
φ其通过通过（XhMrRi-L-f-MsUh前体或 ，
旳反应，经由溶胶-凝胶化学(水解或缩 合)插入有机金属氧化物框架，其中，连接基经由框架中的两个或更多个金属原子连接至框 架。换言之，在％和跑每次出现时在前体上的至少一个X被水解以导致金属氧化物框架的形 成。
[0065] 如在本文中所使用的，如本文所定义的，术语"可断裂的"是指iV-L-R2-*、
连接基的可逆的/可生物降解性质，触发本体杂化 (bu 1 k hybrid)多孔材料的分解/崩解。因此，连接基可以含有动态共价键。
[0066] 如本文所使用的，术语"动态共价键"是指任何共价化学键，其具有在平衡控制下 被形成和破裂的能力。在这个意义上，它们可以作为"可逆的"共价键[9]。
[0067] 如在本文中所使用的，术语"生物的聚合物"或"生物聚合物"是指通过活生物体或 它们的合成模拟物来产生的聚合物。根据使用的单体单元和形成的生物聚合物的结构来分 类，存在三个主要类型的生物聚合物:多核苷酸(RNA和DNA)，其是由13或更多个核苷酸单体 组成的长聚合物;多肽，其是氨基酸的短聚合物；以及多糖，其经常是线性键合的高分子碳 水化合物结构。
[0068] 如本文所使用的，术语〃可生物降解聚合物"是指合成的聚合物，其可以通过生物 方式(细菌、酶等)经历化学溶解。
[0069] 如在本文中所使用的，术语〃有机金属氧化物〃是指含有至少金属-碳键的化合物。
[0070] 如在本文中所使用的，术语〃金属氧化物〃一般是指金属氧化物衍生物，如氧化硅 衍生物，但它可以一般化为其它金属氧化物，例如氧化钛和氧化锆。
【具体实施方式】
[0071] 如上所述，近年来，在开发具有更好可降解性的多孔有机金属氧化物材料方面，一 直越来越受关注。
[0072] 在这样的背景下，本文中提供了新型多孔有机金属氧化物材料，例如以纳米颗粒 的形式，其框架含有经由响应可断裂连接基共价结合的金属相邻部位。
[0073] 1)本发明的多孔有机金属氧化物材料的一般描述
[0074]在一方面，提供了多孔有机金属氧化物材料，其含有金属-氧键的多孔三维框架， 其中，通过具有以下结构之一的连接基，在材料框架中的至少子集的金属原子通过具有以 下结构之一的连接基被连接到在框架中的至少另一种金属原子：
[0075] ^K-P-L-R2-*、
[0076] 其中：
[0077] *每次出现表示在材料框架中与金属原子的连接点；
[0078] A表示生物聚合物/可生物降解聚合物的响应可断裂片段的单体；
[0079] m是2至10000的整数以及m表示在生物聚合物/可生物降解聚合物的片段中单体的 数目；
[0080] L表示响应可断裂共价键；以及
[0081 ] R1和R2独立地表示可选取代的C1-20亚烷基部分、可选取代的C1-20杂亚烷基部分、 可选取代的亚乙基（ethylenyl)部分、-C = C_或可选取代的苯基部分，其中C1-20亚烷基、 C1-20杂亚烷基或亚乙基部分可以携带一个或多个取代基，其选自卤素或-0R，其中R可以表 示Η或C1-6烷基，并且苯基部分可以携带一个或多个取代基，其独立地选自卤素、C1-6烷 基、-Ν〇2、-CN、异氰基、-0R P、-Ν (Rp) 2，其中Rp每次出现独立地表示Η或C1 -6烷基。
[0082] 有利地，当连接基具有结构^R^L-R2-*时，被连接到连接基^R^L-R 2-*的在材料 框架中的子集的金属原子表示在本发明的多孔有机金属氧化物材料中存在至少30%的金 属原子。
[0083] 在本文件中，多孔有机金属氧化物材料将被说成是"至少30%掺杂的"。如在本文 中所使用的，基于在多孔有机金属氧化物材料中的金属中心的％来计算在"X%掺杂的"表 述中的"X"，其中上述多孔有机金属氧化物材料来自起始材料(XhMi-RlL-R^MdXh，其用 来合成根据本发明的有机金属氧化物材料。这种掺杂％还反映在有机金属氧化物材料中响 应可断裂共价键L的含量。掺杂％越高，则在多孔有机金属氧化物中连接基L的含量越高，以 及导致的有机金属氧化物材料经受完全的结构断裂的能力越大，从而适合于预期应用。
[0084] 同样，当连接基具有结构 时，如在 V举. 本文中所使用的，基于在多孔有机金属氧化物材料中金属中心的％来计算在"X% 掺杂的"表述中的"X"，其中上述多孔有机金属氧化物材料来自起始材料
其用来合成根据本发明的有机金属 氧化物材料。这种掺杂％还反映了在有机金属氧化物材料中生物聚合物/可生物降解聚合 衫
的响应可断裂片段的含量。掺杂％越高，则在多 孔有机金属氧化物中连接3
Λ的含量越高，以及导致 的有机金属氧化物材料经受完全的结构断裂的能力越大，从而适合于预期应用。
[0085] 有利地，当连接基具有结构^f-L-R2-*时，在材料框架中被连接到连接基^RlL- R2-*的子集的金属原子可以是在本发明的多孔有机金属氧化物材料中存在的金属原子的 30%至100 %。例如，在材料框架中被连接到连接基^f-L-R2-*的金属原子的子集可以是在 本发明的多孔有机金属氧化物材料中存在的金属原子的30%至100 %、30 %至90 %、30 %至 80 %、30 %至70 %、30 %至60 %、30 %至50 %、30 %至40 %。多孔有机金属氧化物材料的最终 掺杂％将取决于在材料的合成中使用的起始材料(XhMrRlL-f-MdXh与M(XA)4的相应摩 尔比率(参见处理合成工艺的部分，在本文献中的后面部分）。当在材料的制备中没有使用Μ (ΧΑ)4时，将达到100%的掺杂（即，仅(XhMrRlL-f-MKXh用作金属源）。
[0086] 有利地，对于多孔有机金属氧化物材料的更慢和更加受控的可崩解性/可降解性， 在材料框架中被连接到连接基*-R 1-L-R2-*的金属原子的子集可以是在较低范围％，例如 30 %至35 %、30 %至40 %、30 %至45 %、30 %至50 %的在本发明的多孔有机金属氧化物材料 中存在的金属原子。有利地，在材料框架中被连接到连接基^RlL-R2-*的金属原子的子集 可以为30 %至40 %，优选约30 %。
[0087] 有利地，对于多孔有机金属氧化物材料的更快的可崩解性/可降解性，在材料框架 中被连接到连接基^-Ri-L-R2-*的金属原子的子集可以是在较高范围％，例如55%至60%、 55% 至 65%、55%至70%、55%至75%、55%至80%、55%至85%、55%至90%、55%至95%、 55 %至100 %的在本发明的多孔有机金属氧化物材料中存在的金属原子。
[0088] 有利地，当连接基具有
结构时，在材料框架 中被连接到所述连接基的金属原子的子集可以表示在本发明的多孔有机金属氧化物材料 中存在的金属原子的100%。换言之，在这种情况下，在本发明的多孔有机金属氧化物材料 中的所有金属原子来自起始材料
其用 于制备有机金属氧化物材料。然而，这不是要求，并且可以以和上文针对连接基★-RlL-R2-* 所描述的相同方式来调节在材料框架中连接基 含量。
[0089] 因此，有利地，当连接基具有结构
时，在材料 框架中分别被连接到连接基
#的金属原子的子集可 以为在本发明的多孔有机金属氧化物材料中存在的金属原子的5 %至100 %的范围。例如， 在材料框架中分别被连接到连接基 Λ的金属原子的子 集可以为在本发明的多孔有机金属氧化物材料中存在的金属原子的5%至100%、5%至90 %、 5% 至 80%、5%至70%、5%至60%、5%至50%、5%至40%、5%至30%、5%至20%、5%至10% 的范围。有利地，在材料框架中分别被连接到连接基
的金属原子的子集可以为在本发明的多孔有机金属氧化物材料中存在的金属原子的10% 至 100%、10%至90%、10%至80%、10%至70%、10%至60%、10%至50%、10%至40%、 10 %至30 %、10 %至20 %的范围。有利地，在材料框架中分别被连接到连接基
^勺金属原子的子集可以为在本发明的多孔有机金属 氺 氧化物材料中存在的金属原子的20%至100%、20%至90%、20%至80%、20%至70%、20% 至60 %、20 %至50 %、20 %至40 %、20 %至30 %的范围。有利地，在材料框架中分别被连接到连 接基
>的金属原子的子集可以为在本发明的多孔有机 金属氧化物材料中存在的金属原子的30 %至100 %、30 %至90 %、30%至80%、30%至70%、 30 %至60 %、30 %至50 %、30 %至40 %的范围。多孔有机金属氧化物材料的最终掺杂％将取决于 在材料合成中分别使用的起始材料与Μ(ΧΑ)4的
相应摩尔比率(参见处理合成工艺的部分，在本文件中的后面部分)。当在材料的制备中没有使用 Μ(ΧΑ)4时，将达到100 %的掺杂(即，仅
用作 金属源）。
[0090]有利地，对于更慢和更加受控的多孔有机金属氧化物材料的可崩解性/可降解性，在 材料框架中分别连接到连接基
1的金属原子的子集可 以是在较低％范围，例如5%至10%、5%至15%、5%至20%、5%至25%、5%至30%、5%至35%、 5 %至35 %、5 %至40 %、5 %至45 %、5 %至50 %的在本发明的多孔有机金属氧化物材料中存在的 金属原子。有利地，在材料框架中分别连接到连接基 金属原子的子集可以为30%至35%、30%至35%、30%全40%、30%全45%、30%全50%，优 选30 %至40 %，优选约30 %。
[0091] 有利地，对于多孔有机金属氧化物材料的更快的可崩解性/可降解性，在材料框架中 分别连接到连接基
的金属原子的子集可以是在较 高％范围内，例如55%至60%、55%至65%、55%至70%、55%至75%、55%至80%、55%至85%、 55%至90%、55%至95%、55%至100%的在本发明的多孔有机金属氧化物材料中存在的金属
原子。有利地，在材料框架中分别连接到连接基 丨勺 金属原子的子集可以是100%。
[0092] 在所有情况下，在多孔有机金属氧化物材料中连接基iRi-L-R2-*、
勺高含量赋予产生的材料经受完全的结构断裂的 能力。因此，相比于在本领域中已知的其它相关材料，在施加合适的刺激之后，获得的多孔 有机金属氧化物材料表现出增强的可生物降解性，从而导致更小的、更容易地可水解的以 及因此而较少有害的片段。
[0093] 有利地，生物聚合物/可生物降解聚合物的片段可以是低聚物（即，m可以为2至 20)、中等大小片段（即，m可以为20至1000)或大片段（即，m可以达到数千，例如它可以为 1000至10000的范围）。
[0094] 有利地，在连接基^-I^-L-R2-*或
：中，R1和R 2每次出现可以 是相同的。
[0095] 有利地，在连接基
h R1每次出现可以是相同的。
[0096] 有利地，在连接基iRlL-R2-*中，R1和R2可以是任何有机基团，其来自适用于溶 胶-凝胶化学的任何可商购的甲硅烷基化衍生物。例如，R 1和R2可以独立地表示-(^2-、_ (CH2 ) 2_、_ ( CH2 ) 3_、_ ( CH2 ) 4_或苯基。
[0097] 有利地，R1和R2可以是相同的并且可以各自表不-CH2-、- (CH2)2_、_(CH2)3_、_ (CH2)4_或苯基。
[0098]有利地，金属选自Si-、Ti_或Zr或它们的混合物，以及根据本发明的多孔有机金属 氧化物材料是Si-基(based)、Ti-基和/或Zr-基多孔有机金属氧化物材料。在这样的背景 下，表述"和/或"是指，多孔有机金属氧化物材料可以：
[0099]-仅含有Si作为金属，
[0100] -仅含有Ti作为金属，
[0101] -仅含有Zr作为金属，或者
[0102] 是混合金属有机金属氧化物材料，其包含Si、Ti或Zr的至少两种的任何组合作为 框架中的金属。
[0103] 有利地，根据本发明的多孔有机金属氧化物材料可以：
[0104] -含有90.0-100%的Si作为金属（％，基于在框架中可用的金属位点的数目），其余 金属位点可以是Ti或Zr;
[0105] -含有90.0-100%的Ti作为金属（％，基于在框架中可用金属位点的数目），其余金 属位点可以是Ti或Zr;或
[0106] -含有90.0-100 %的Zr作为金属（％，基于在框架中可用金属位点的数目），其余金 属位点可以是Ti或Zr。
[0107] 有利地，根据本发明的多孔有机金属氧化物材料可以是Si-Ti混合金属有机金属 氧化物材料，其含有0.1-50.0%的Si和0.1-50.0%的Ti，其中Si和Ti的总和％相加为框架 中的可用金属位点数目的100%。例如，根据本发明的多孔有机金属氧化物材料可以是Si-基多孔有机金属氧化物材料，其掺杂有〇 .1至10.0%的Ti(%，基于在框架中可用金属位点 的数目）。
[0108] 有利地，根据本发明的多孔有机金属氧化物材料可以是混合金属，M-基多孔有机 金属氧化物材料，其中Μ可以是Si或Ti，其含有至少80.0%，优选至少85.0%，优选至少 90.0%。优选至少95.0%，优选至少95.5%，优选至少99.9%的Si或Ti ( %，基于框架中可用 金属位点的数目），其余金属位点是Si、Ti和/或Zr。
[0109] 有利地，当施加外部信号/刺激(例如，pH的变化(增加或降低），氧化还原电位的变 化，存在的UV光或近红外光、酶促分解、温度变化等）时，可以适当选择R 1和R2上的取代基以 促进响应可断裂连接基L的断裂。例如，可以基于取代基的吸电子或供电子性能来选择在R 1 和R2上的取代基，以促进连接基部分的断裂。例如，为了说明的目的，当L可以是亚胺键并且 心和/或办可以是苯基基团时，苯基基团可以携带硝基以使得亚胺键更具反应性（即，在施加 适宜刺激之后，更多地响应断裂(cleavage))。
[0110] 本发明的一个有利方面在于简单且令人信服的基本构思：即前体，其具有以下结 构之一：
[0111] (X)3Mi-R1-L-R2-M 2(X
其中 八、1^1、1?2和111是如上述所定义的，以及沁和12独立地表示5丨、11或2^该前体经由溶胶-凝胶 化学，被化学插入多孔有机金属氧化物材料框架内。有利地，所述前体(XhMi-RLL-R2-]^ (X) 3引入于多孔有机金属氧化物材料框架，使得在材料框架中被连接到连接基^R^L-R2-* 的金属原子的子集是在本发明的多孔有机金属氧化物材料中存在的金属原子的至少30%。 换言之，在多孔有机金属氧化物材料框架中至少30%的金属中心来自前体(XhM^RlL-R 2- M2(X)3( 即，MdPM2占有机金属氧化物材料中至少30 %的金属中心）。有利地，将所述前体
入多孔有机金属氧化物材料框架，使得 在材料框架中分别被连接到连接基
1 勺金属原子的子集是在本 发明的多孔有机金属氧化物材料中存在的金属原子的至少5%。换言之，在多孔有机金属氧 化物材料框架中的金属中心的至少5 %来自前体 (即，MjPM2占在有机金属氧化物材料中的金属中心的至少5% )。
[0112] 在上述中，X可以表示可水解的基团或不可水解的基团，条件是，在此和此每次出现 时，X的至少一次出现表示可水解基团。
[0113] 当X表示可水解基团时，它可以选自C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、卤素或氨基部分。有 利地，当X表示可水解基团时，X可以表示Cl、-OMe、-OEt、-OiPr或-OtBu。
[0114] 当X表示不可水解基团时，它可以选自可选取代的C1-20烷基、C2-20烯基或C2-20 炔基部分、可选取代的C1-20杂烷基、C2-20杂炔基或C2-20杂炔基部分或可选取代的苯基部 分，其中在苯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基部分上的取代基可以独立地选 自卤素、-N0 2、-CN、异氰基、C1-6烷氧基、环氧乙烷(oxirane)/环氧化物部分、-N(R)2,其中R 每次出现独立地选自Η或C1-6烷基。
[0115] 有利地，当X表示不可水解基团时，X可以表示C1-6烷基或C2-6烯基;优选-Me、_Et 或-CH=CH2;最优选-Me或-Et。
[0116] 在多孔有机金属氧化物材料本身的合成过程中，将响应可断裂连接基插入多孔金 属氧化物框架内，如果不制备所要求的(X) sMi-RlL-P-ifc (X) 3;
济体，则不需要另外的步骤，其还 可以原位进彳丁。随后，重要的是选择正确的(X) sMi-Ri-L-R2-]^ (X) 3;
济体，以获得在最终的操作环境 中的所期望的自毁行为。
[0117] 在含有连接基iRlL-R2-*的有机金属氧化物材料的情况下，用于合成的（XhMi-RlL-P-MXXh/MUAh前体的比率也是重要的，因为它确定了掺杂％(以及因此在材料内的 响应可断裂连接基L的比率），并因而确定了在施加适宜刺激之后多孔有机金属氧化物材料 崩解的能力。有利地，在含有连接基^RlL-R 2-*的有机金属氧化物材料的情况下，最少30 % 的在有机金属氧化物材料中存在的全部金属原子应来自（XhMi-RlL-P-MXXh连接基。由 于(XhMi-RlL-P-MdXh是二价（即，由于这种前体含有两个金属原子/可断裂键L)，所以Ml 和M2表示30 %的获得的有机金属氧化物材料中的金属中心（即，30 %掺杂）。如果考虑连接 基的响应可断裂的部分(L)，则这对应于15%摩尔比率，因为对于每个此和跑组，仅一个L是 相关的。对于100%的掺杂，（XhMi-RlL-f-MKXh可以用作金属的唯一来源（即，不使用Μ (ΧΑ)4)。
[0118] 下表1Α描述了当量(XhMi-RlL-^-MdXh/MUA^的示例性比率，以达到所期望的 掺杂％ (其是至少30%)。
[0119] 表 1A
[0120]
[0121] +当量根据最终有机金属氧化物材料中由^起始材料弓丨 入的金属原子(Μι和M2)来表不。
[0122] tt当量根据最终有机金属氧化物材料中由^起始材料(XhMi-RlL-P-MXXh引 入的响应可断裂键L来表示。
[0123] 可以调节反应条件，其取决于使用的当量比⑴^-RlL-f-MKXh/MUAh。依据有 机金属氧化物化学领域中的一般知识，从业者将容易知道如何调节适宜的反应条件，例如 用来进行反应的溶剂的类型，其取决于所选的⑴sMi-RlL-f-MKXh和M(X A)4的各自的溶解 度。
[0124] 同样对于
下表1B和表1C分别 描述了当量
t的示例 性比率，以达到所期望的掺杂％ (其是至少5% ):
[0125] ^1B
[0126]
[0127] +当量根据在最终有机金属氧化物材料中由起始材丨
卩入的金属原 子(Μι)来表不。
[0128] 表1C
[0129]
[0130] 当量根据在最终有机金属氧化物材料中由二价起始材料
引入的金属原子(Μι和M2)来表不。
[0131] 有利地，多孔有机金属氧化物材料可以是杂化材料。有机部分iV-L-R2-*、
的存在天然赋予材料的杂化的有机/无机特性。然 而，通过本领域已知的常规溶胶-凝胶化学方法可以将其它有机部分引入多孔有机金属氧 化物材料。例如，使用R3-M(R4)3前体，其中Μ是Si、Ti或Zr; R3是经由碳原子结合至Μ的不可水 解的有机部分，以及R4每次出现独立地是可水解基团。"不可水解的有机部分"是指这样的 有机部分，该有机部分在在导致多孔有机金属氧化物框架材料的溶胶-凝胶过程中并不从 金属Μ断裂。反过来，"可水解基团"是指这样的基团，该基团在导致多孔有机金属氧化物框 架材料的溶胶-凝胶过程中被水解(从金属Μ断裂）。通常，R 4可以是C1-6烷氧基、C1-6酰氧 基、卤素或氨基。R3可以是可选取代的C1-20烷基、C2-20烯基或C2-20炔基部分、可选取代的 C1-20杂烷基、C2-20杂炔基或C2-20杂炔基部分或可选取代的苯基部分。有利地，R3可以携 带这样的取代基，其允许有机金属氧化物材料的进一步官能化，或者具有赋予所期望的特 性的官能度。例如，在苯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基部分上的取代基可以 独立地选自卤素、-N0 2、-CN、异氰基、C1-6烷氧基、环氧乙烷/环氧化物部分，-N(R)2,其中R每 次出现独立地选自Η或C1-6烷基。有机/无机杂化Si-基、Ti-基和Zr-基多孔有机金属氧化物 框架材料以及它们的制备在文献中是众所周知的。（参见，例如(a)关于Si-基材料[11]; (b) 关于Ti-基材料[12]; (c)关于Zr-基材料[13])。通过在溶胶-凝胶合成方法中使用上面及此 处所定义的(XhMi-RlL-P-MdXh前体，这些方法可以容易地适合于目前的杂化多孔有机 金属氧化物材料。
[0132] 根据本发明的多孔有机金属氧化物材料可以是任何形式已知用于常规多孔杂化 或纯粹无机Si-基、Ti-基或Zr-基金属氧化物框架材料。例如，根据本发明的多孔有机金属 氧化物材料可以是以下的形式:单片(整块，monolith)、膜(薄膜或厚膜）、粉末、纳米颗粒或 球形、立方形、圆柱形或盘状颗粒。
[0133] 有利地，多孔有机金属氧化物材料可以具有纳米颗粒的形式。例如，根据本发明的 多孔材料可以具有1至1000纳米的颗粒直径，优选1至500nm，优选1至250nm，优选1至100nm， 1至50nm，优选1至20nm。有利地，多孔有机金属氧化物材料可以是纳米颗粒的形式，颗粒直 径为20-100nm，例如约20nm，例如约100nm。可以调节颗粒直径，其取决于反应条件参数，如 反应时间、反应温度、使用的碱(氢氧化铵，NaOH，…）、有机溶剂(例如，EtOH)的用量。从业者 可以采用来自用于介孔有机金属氧化物化学的一般合成方法的知识来精细调节适合于所 期望的颗粒直径的适当的反应条件。
[0134] 有利地，多孔有机金属氧化物材料可以是分散在溶剂中的纳米颗粒的形式。上述 溶剂可以是在材料合成中所使用的溶剂。
[0135] 有利地，多孔有机金属氧化物材料可以是粉末的形式。
[0136] 有利地，多孔有机金属氧化物材料可以是膜的形式。例如，它可以是薄膜的形式。
[0137] 有利地，多孔有机金属氧化物材料可以是介孔的、微孔的、大孔的或混合介孔-大 孔的，优选介孔的。
[0138] 有利地，本发明的多孔可崩解的有机金属氧化物材料优选具有孔的尺寸范围为约 1至约1，〇〇〇nm，优选1至500nm，更优选1至250nm，甚至更优选1至100nm，最优选1至50nm。这 些孔可以是非常有序的并具有均匀尺寸，但这不是本发明的要求。当然，当多孔有机金属氧 化物材料具有纳米颗粒的形式时，如上所述，孔径将按比例小于颗粒尺寸。
[0139] 有利地，L可以是任何部分，其含有响应可断裂共价键(在暴露于确定的刺激之后 其可以断裂），或生物化合物(蛋白质、碳水化合物等)或可生物降解的合成聚合物的响应可 断裂片段，其能够经历降解(例如，酶促降解)或超分子组装(非共价键）。有利地，当连接基 具有结构★-f-L-R 2-*时，L可以表示响应可断裂的共价键，其选自：
[0140]
[0141] 优选地，当连接基具有结构^f-L-R2-*时，L可以表示响应可断裂的共价键，其选 自二硫化物、亚胺、酰胺、酯、脲或硫脲。
[0142] 有利地，连接基可表示选自多糖、多肽(例如，聚赖氨酸)、多核苷酸(例如，DNA或RNA片 段)和合成的可生物降解的聚乙二醇或聚交酯(聚丙交酯，polylactide)聚合物的生物聚合物/ 可生物降解聚合物的响应可断裂片段，并且连接基具有结构
[0143] 有利地，当连接基具有结构
[0144] -A可以表示碳水化合物单体以及连接基可以源自天然多糖，如纤维素、直链淀粉、 右旋糖酐等，或天然或合成寡糖；
[0145] -A可以表示肽单体(氨基酸残基）以及连接基可以源自天然存在的蛋白质或多肽 (例如，聚赖氨酸)或合成多肽；
[0146] -A可以表示多核苷酸以及连接基可以源自RNA或DNA片段。
[0147] 可以理解的是，具有结构
_的连接基可以是 均聚物片段（即，A每次出现是相同的），或共聚物片段（即，并不是A的所有出现是相同的）。 此外
可表示嵌段共聚物的片段（即，单体A1的ml相 邻出现，接着单体A2的m2相邻出现等），或聚合物片段，其中不同的单体随机分布的。
[0148] 可以通过在前体聚合物片
?的单体A上存在的反应性官能团（例如， 羟基、氨基等)与有机硅烷部分的反来获得连接3
其中Α.πκΜ1、!?1和X 是如上述所定义的，以及XB表示不可水解基团，其携带能够与在A上存在的所述反应性官能 团形成共价键的适宜官能团。并不是A的所有出现都可以最终会被官能化，其取决于摩尔比 率xB-RYUkm。例如，当xB-RYUknKK小于等摩尔比率)时，单体A可以被随机官能化， 官能化单体A的分布部分受控于xB-RMUh的位阻，以及兰i多于一种类型的 单体组成时受控于A的特性(类型）。
[0149] 当连接基
上的单体A并不都相同时（例如，它含有两种类型的单体，Ai 和A2)，通过适当选择XB上的反应性官能团（例如，可以相对于知选择性地官能化Μ)，可以相 对于另一单体选择性官能化一种类型的单体。例如，XB可以表示可选取代的C1-20烷基、C2-20烯基或C2-20炔基部分、可选取代的C1-20杂烷基、C2-20杂炔基或C2-20杂炔基部分或可 选取代的苯基部分，其中苯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基部分可以独立地
携带至少一个官能团，其能够与在前体聚合物片段 的单体A上存在的反应性官 能团共价反应。
[0150] 作为非限制性实例：
[0151] -当A表示碳水化合物单体时46可以携带反应性官能团，如卤素、-C02R、异氰基或 环氧乙烷/环氧化物部分，其中R选自Η或C1-6烷基，其可以反应与在A上存在的-OH基团。例 如，乂 6可以表示
[0152] - (CH2) i-6Rx，优选-(CH2) 3RX，其中 Rx 表示卤素、-NC0 或
[0153]-当A表示肽单体(氨基酸残基)时4可以携带反应性官能团，如卤素。-C02H、异氰 基或环氧乙烷/环氧化物部分，其可以与在A上存在的-OH或-NH2基团反应。例如，XB可以表 示-(CH2) ，优选-(CH2) 3RX，其中Rx表示卤素、-NC0或
[0154]-当A表示核苷酸单体(核苷酸碱基)时4可以携带反应性官能团，如卤素、-C02H、 异氰基或环氧乙烷/环氧化物部分，其可以在A上存在的-OH或-NH2基团反应与。例如，XB可以 表示-(CH2) ，优选-(CH2) 3RX，其中Rx表示卤素 、-NCOg
[0155]同样，具有结构
"的连接基可以通过在聚合物前体
I每个末端处存在的反应性官能团（例如，羟基、氨基等）与有机硅烷部分x B-的反应来获得，其中Α,πκΜ1、!?1和X是如上述所定义的，以及X B表示不可水解基团，其 携带适宜官能团，其能够与右
彳每个末端上存在的所述反应性官能团形成共 价键。
[0156] 作为非限制性实例：
[0157] -兰
S示PEG片段时46可以携带反应性官能团，如卤素、-C0 2R、异氰基 或环氧乙烷/环氧化物部分，其中R选自Η或C1-6烷基，其可以与末端PEG-OH基团反应。例如， 父6可以表示-(CH2) 1-6RX，优选-（CH2) 3RX，其中Rx表示卤素、-NC0或
[0158] -当
示聚交酯片段时46可以携带反应性官能团，如卤素、-NH 2、- C02R、异氰基或环氧乙烷/环氧化物部分，其中R选自Η或C1-6烷基，其可以与聚交酯片段的 末端-0Η和-C00H基团反应。
[0159] 有利地，可以通过任何适宜的方法来触发连接基iV-L-R2-*、

, 1的断裂/降解。例如，该方法可以是pH的变化(增加或减小）、氧化 或 还原电位的变化，UV，施加可见光或近红外光、超声、电磁辐射，温度变化，酶促断裂，DNA结 合等。下表2给出针对每种上述类型的响应可断裂连接基的断裂/降解触发方式的实例。
[0160] 表2
[0161]
[0162] 有利地，根据本友明的多札有机金属氧化物材科W以在其札中或在其表_上包贫 至少一种化合物，其取决于多孔有机金属氧化物材料的预期用途。
[0163] 有利地，上述化合物可以是标记和/或美容或药学活性要素(principle)。有利地， 上述标记可以选自造影剂、示踪剂、放射性标记物、荧光标记物、磷光标记物、磁共振成像剂 或正电子发射断层显像剂，如芘、罗丹明、IR783、Gd-EDTA或 64Cu-EDTA。
[0164] 有利地，标记物可以是任何商业染料。例如，它可以是荧光分子，其选自罗丹明、荧 光素、荧光素酶、含芘标记物、氨基吡咯烷基-7-硝基苯并呋咱(nitrobenzofurazan)或吲哚 酞菁绿颜料(ICG)用于NIR发光。
[0165] 2)合成概述：
[0166] 在又一方面，提供了这样的方法，用于生产新的类型的纳米复合材料，所谓的可崩 解杂化多孔有机金属氧化物、可崩解混合微孔和大孔有机金属氧化物或可崩解混合介孔-大孔金属氧化物（统称为"DHM0"）。这种新的类型的材料包含多孔有机金属氧化物框架系 统，在其框架中，经由常规的溶胶-凝胶化学，已经化学插入一种前体，其具有以下结构之 -：(X)3Mi-R1-L-R2-M2(X)3
其中 A、L、 1^、1?2和111是如上述所定义的，以及％和跑独立地表示3丨、1^或2^无机和有机化学结构与这 种规模的孔隙率和表面的独特常组合，连同增强的可降解性，提示DHM0的多种用途，如但不 限于化学品和药物、油墨的受控释放和摄取，用于传感、诊断、生物测定、美容（化妆， cosmetics)、催化的它们的用途，以及本领域中已知的基于多孔Si-、Ti-和/或Zr-基的有机 金属氧化物材料的任何用途。
[0167] 因此，在一方面，提供了用于合成可崩解混合介孔有机金属氧化物材料(DHM0)的 方法，其中在多孔材料本身框架中，借助于响应可断裂连接基(如本文所定义的），通过共价 弓丨入预选择的前体(一般结构为(XhMi-RlL-f-MdXh;
,因此，获得的DHM0具有多孔框 架并在旨在在其中发挥其活性的环境中表现出受控的自毁行为。受控的自毁行为是这样的 特性，其提供上述多孔系统的重要应用的多种途径:从医疗到美容到催化和纯化。
[0168] 从业者具有用来借鉴的多孔有机金属氧化物材料化学的完善文献，以及本文所含 信息，用于指导合成策略、保护基团、以及可用于合成本发明的可崩解材料的其它材料和方 法。
[0169] 一般合成方法
[0170]有利地，方法(方法1)可以包括以下步骤：
[0171 ] a)通过混合合适的表面活性剂和水性溶剂产生超分子模板；
[0172] b)在水性溶剂中，在碱性条件下，添加前体M(XA)4和具有结构（XhMi-RlL-I^-Ms (X)3
的选择的前体的混合物；从而用 通过金属醇盐(金属烷氧化物，metal alkoxide)的水解缩合所获得的有机金属氧化物溶 胶-凝胶混合物来涂覆超分子模板;以及
[0173] c)除去超分子模板，从而产生包含金属-氧键多孔三维框架的多孔有机金属氧化 物材料，其中在材料框架中的至少子集的金属原子通过具有以下结构之一的连接基4-R 1-
L-R2-* A被连接到在框架中的至少另一金属原子， *
[0174] 其中：
[0175] *每次出现表示在材料框架中与金属原子的连接点；
[0176] A表示生物聚合物/可生物降解聚合物的响应可断裂片段的单体；
[0177] m是2至10000的整数以及m表示在生物聚合物/可生物降解聚合物的片段中单体的 数目；
[0178] Μ以及施和此每次出现独立地表示选自Si、Ti和Zr的金属；
[0179] X和XA每次出现独立地表示可水解或不可水解的基团，条件是，在前体M(XA)4中，在 MjPM2每次出现时，X的至少一次出现表示可水解基团以及XA的至少两次出现独立地表示可 水解基团；其中（i)当X或X A表示不可水解基团时，它可以选自可选取代的C1-20烷基、C2-20 烯基或C2-20炔基部分、可选取代的C1-20杂烷基、C2-20杂炔基或C2-20杂炔基部分或可选 取代的苯基部分，其中在苯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基部分上的取代基 可以独立地选自卤素、-N0 2、-CN、异氰基、C1-6烷氧基、环氧乙烷/环氧化物部分、-N(R)2,其 中R每次出现独立地选自Η或C1-6烷基；以及（i i)当X或XA表示可水解基团时，它可以选自 C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、卤素或氨基部分；
[0180] L表示响应可断裂共价键;以及
[0181] R1和R2独立地表示可选取代的C1-20亚烷基部分、可选取代的C1-20杂亚烷基部分、 可选取代的亚乙基部分、-C=C-或可选取代的苯基部分，其中C1-20亚烷基、C1-20杂亚烷基 或亚乙基部分可以携带一个或多个取代基，其选自卤素或-0R，其中R可以表示Η或C1-6烷 基，以及苯基部分可以携带一个或多个取代基，其独立地选自卤素、C1-6烷基、-N0 2、-CN、异 氰基、-0RP、-N (Rp) 2，其中Rp每次出现独立地表示Η或C1 -6烷基。
[0182] 有利地，可以使用最少30%摩尔比率(基于金属中心、）的⑴至 70%的M(XA)4前体。由于(XhMi-RlL-f-MdXh是二价（即，由于此前体含有两个金属原子/ 可断裂键L)，所以比率0.15当量(XhMi-f-L-^-MdXh/O.TO当量M(X A)4是指％和跑代表在 获得的的有机金属氧化物材料中30%的金属中心（即，30%掺杂）。对于100%的掺杂，（X) 可以用作唯一的金属源（即，不使用M(XA)4)。对于为达到》30%的各种掺 杂％的当量(XhMi-RlL-f-MdXh/MUAh，的示例性比率，见表1A。
[0183] 有利地，可以使用最少5%摩尔比率（基于金属中心）的
^
;至95%的M(XA)4前体。见表1B和1C。
[0184] 有利地，对于100 %掺杂的多孔有机金属氧化物材料，方法(方法2)可以包括以下 步骤：
[0185] a)通过混合合适的表面活性剂他水性溶剂来产生超分子模板；
[0186] b)在碱性条件下，在水性溶剂中，添加具有结构：（X) (X)3;
的选定的前体;从而用通过金属醇盐的 水解缩合所获得的有机金属氧化物溶胶-凝胶混合物来涂覆超分子模板;以及
[0187] c)除去超分子模板，从而产生包含金属-氧键的多孔三维框架的多孔有机金属氧 化物材料，其中，通过具有以下结构之一的连接基，在材料框架中至少子集的金属原子被连 接至框架中的至少另一金属原子：
[0188] ^-R^L-R2-^
[0189] 其中：
[0190 ] *每次出现表示在材料的框架中与金属原子的连接点；
[0191] A表示生物聚合物/可生物降解聚合物的响应可断裂片段的单体；
[0192] m是2至10000的整数以及m表示在生物聚合物/可生物降解聚合物的片段中单体的 数目；
[0193] Mdmfc每次出现独立地表示选自Si、Ti和Zr的金属；
[0194] X每次出现独立地表示可水解或不可水解的基团，条件是，在％和跑每次出现时，X 的至少一次出现表示可水解基团；其中（i)当X表示不可水解基团时。它可以选自可选取代 的C1-20烷基、C2-20烯基或C2-20炔基部分、可选取代的C1-20杂烷基、C2-20杂炔基或C2-20 杂炔基部分，或者可选取代的苯基部分，其中在苯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂 炔基部分上的取代基可以独立地选自卤素、-N0 2、-CN、异氰基、C1-6烷氧基、环氧乙烷/环氧 化物部分、-N(R)2，其中R每次出现独立地选自Η或C1-6烷基；以及（ii)当X表示可水解基团 时，它可以选自C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、卤素或氨基部分；
[0195] L表示响应可断裂共价键;以及
[0196] R1和R2独立地表示可选取代的C1-20亚烷基部分、可选取代的C1-20杂亚烷基部分、 可选取代的亚乙基部分、-C=C-或可选取代的苯基部分，其中C1-20亚烷基、C1-20杂亚烷基 或亚乙基部分可以携带一个或多个取代基，其选自卤素或-0R，其中R可以表示Η或C1-6烷 基，以及苯基部分可以携带一个或多个取代基，其独立地选自卤素、C1-6烷基、-N0 2、-CN、异 氰基、-0RP、-N (Rp) 2，其中Rp每次出现独立地表示Η或C1 -6烷基。
[0197] 有利地，对于方法1和2,超分子模板可以由本领域中已知的任何合适的表面活性 剂组成，以用于多孔有机金属氧化物材料的制备。例如，在非限制性的示例性实施方式中， 超分子模板可以形成自合适的离子或非离子表面活性剂分子的自聚集的棒状胶束(rodshaped micelle) 〇
[0198] 在为避免不必要的重复的努力中，以及为简要的目的，上文在部分1)中相对于变量M、 11、]\12^、111、1?1、1?2、1^、父、前体(父)3]?1-1?1-1^-1?2-12(父)3 ; 以及连接基^RlL-R2-*
所描述的每个变量和实施 方式经必要修改(mutadis mutandis)适用于以上刚刚描述的合成方法。
[0199] 将可以理解的是，本文描述的示例性的响应可断裂连接基是用于说明目的并且不 以任何方式意在限制本发明的范围。还可以使用基于同样概念的其它响应可断裂连接基。 读者将会知道如何适应本文描述的教导，以及用于这些其它连接基的合适的合成方法的实 施例。
[0200] 有利地，根据本发明的可崩解的多孔有机金属氧化物材料可以具有无定形孔壁。 有利地，根据本发明的可崩解的多孔有机金属氧化物材料可以具有结晶孔壁(crystalline pore wall)。有利地，根据本发明的可崩解的多孔有机金属氧化物材料可以具有部分结晶 孔壁。有利地，根据本发明的可崩解的多孔有机金属氧化物材料可以具有有序孔壁。有利 地，根据本发明的可崩解的多孔有机金属氧化物材料的孔壁可以是无序的。
[0201] 对于生物聚合物/可生物降解聚合物策略，可以追求两种不同的途径;聚合物的每

个单元 或仅聚合物片I 的末端可 ). 以配备具有通式[(X)3MR_]的连接官能，其中X是如本文所定义的（优选地X可以是Cl、Me、 (^、(^、(^、(》11)以及1?具有与本文所定义的1?1和1?2相同的定义，如在图2和图3的下半部所 示的。
[0202] 有利地，对于方法1和2，在步骤b)中，pH调节剂可以用来将pH调节至所期望的值。 作为pH调节剂，可以提及，例如酸，如硫酸、盐酸等；以及碱，如氢氧化钠、氨等。有利地，在依 照本发明的可崩解的介孔氧化硅材料的情况下，当使用酸剂时，可以优选将反应体系的pH 调节到0至5,最优选1至5,以及当使用碱剂时调节到8至14,最优选8至13。
[0203] 有利地，对于方法1和2,可以利用各种方法来进行移除步骤c)，其取决于响应可断 裂连接基的类型：
[0204]-热除去通常是指，在不破坏末端有机官能的条件下，在空气或氧气
[0205] 中加热，以从步骤b)获得的材料中氧化除去含有有机官能化多孔材料
[0206] 的模板。
[0207] -光化学去除通常是指，在不破坏末端有机官能的照射条件下，在空
[0208] 气或氧气中，用紫外光来照射含有有机官能化多孔材料的模板，以从
[0209] 步骤b)获得的材料中光氧化除去所述模板。
[0210] -化学去除通常是指，在不破坏末端有机官能的条件下，是含有有机 [0211]官能化多孔材料的模板与试剂反应，其中上述试剂用来从在步骤b)
[0212]中获得的材料化学除去模板。
[0213] 有利地，例如通过提取，在其中模板是可溶的溶剂中的回流允许除去模板。例如， 溶剂，如乙醇、甲醇、甲苯或任何其它适宜的溶剂可以用来除去模板。
[0214] 实施方式涉及有机二氧化硅，以及尤其是介孔有机二氧化硅，作为多孔框架材料， 但它将被更详细地加以描述。这决不意味着将本发明限制于介孔有机二氧化硅多孔框架。 对于熟练的技术人员而言，基于关于有机金属氧化物材料(多孔或无孔的）的溶胶-凝胶合 成的领域的广泛的知识以及依据阅读本公开内容，涉及其它金属氧化物的类似的实施方式 将是显而易见的。因此，熟练的从业者将会知道如何使本文的教导适应于可崩解多孔有机 金属氧化物材料(不同于有机二氧化硅)的制备，并且在其全部范围内能够实施本发明。
[0215] 可崩解多孔氧化硅材料
[0216] 下文论述涉及可崩解多孔有机硅烷材料的【具体实施方式】，并且教导容易适用于依 照本发明的基于Ti和Zr的材料。
[0217] 有利地，金属(1^1或吣，如上述所定义的）可以是51。
[0218] 因此，提供了用于产生新的类型的可崩解杂化介孔的、大孔的或介孔-大孔的有机 金属氧化物材料，示例为，但不限于杂化介孔有机二氧化硅，的合成策略。在一方面，这种策 略涉及，直接在材料的多孔框架中，掺合生物聚合物/可生物降解聚合物的响应可断裂共价 键或响应可断裂片段，如在图1的示例性实施方式所示出的。
[0219] 获得的材料（其可以具有纳米颗粒的形式)通过经历结构破坏(breakdown)，因此 能够响应具体触发剂(例如，化学、物理或酶刺激）。这种性能导致改善的多孔材料并具有用 于多种类型应用的潜力:化学品和药物的受控释放和摄取或生物测定、化妆品、催化(仅举 几例）。确实，根据本发明的材料的不寻常的行为赋予它们增强的可生物降解性，从而将较 大颗粒减小成较小的、更容易可水解的、并且因此较少有害的片段。这反过来又减少材料在 它们的工作环境中的持久性现象，从而降低累积风险和纯化/去除成本。
[0220] 有利地，金属Μ可以是Si并且M(Xa)4可以表示适用于进行溶胶-凝胶氧化硅框架合 成的任何S i源，例如，胶体二氧化硅、硅酸钠、硅醇盐、硅酸四甲基铵和四乙基原硅酸盐 (TE0S)等。有利地，M( XA) 4可以表示四烷氧基硅烷，如四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷和四丙氧 基硅烷，优选四乙氧基硅烷(TE0S)。
[0221 ]有利地，硅烷如体M(XA)4可以优选包含具有有机官能团的烷氧基硅烷;换句话说， xA的至少一次出现可以被携带有机官能团的取代基所取代，以致它能偶进一步官能化。使 用烷氧基硅烷可以从烷氧基甲娃烷基形成^氧化娃框架，同时处理材料表面上的有机官能 团。进一步可以，通过用其它有机分子等来化学改性有机官能团，以将适宜的特性赋予介孔 二氧化硅颗粒。
[0222] 官能化有机硅烷化学是众所周知的，并且读者可以参考以下用于说明性合成指导 的引文[6]，其可以容易适应于本发明的上下文。
[0223] 有利地，表面活性剂可以是阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活 性剂，优选阳离子表面活性剂，如十八烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十四烷 基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、癸基三甲基溴化铵、辛基三甲基溴化铵、己基三 甲基溴化铵和其它季铵盐型阳离子表面活性剂。还可以提及，例如，十六烷基三甲基溴化铵 (CTAB)、十六烷基三甲基膦、十八烷基三甲基膦、苄基三甲基铵、十六烷基吡啶鑰、肉豆蔻基 三甲基铵、癸基三甲基铵、十二烷基三甲基铵、二甲基双十二烷基铵、孔溶胀剂，如1，3,5_三 甲基苯(TMB)等。
[0224] 由于某些硅烷前体Si(XA)4,如TE0S不单独溶于水，所以可以添加共溶剂，优选乙 醇。可以使用其它溶剂，如甲醇或DMF。有利地，水性溶剂包含醇，如甲醇或乙醇。
[0225] 有利地，硅烷前体M(XA)4可以是TE0S并且可以改变表面活性剂/TE0S摩尔比率，以 控制在最终材料中的孔容积分数以及改变孔结构。另外，本领域技术人员将认识到，借助于 不同的溶剂量，在小聚氧乙烯醚的家族中的表面活性剂的尺寸和量的更宽的范围是可能 的。
[0226] 通过在步骤a)中改变表面活性剂的类型、量和浓度可以控制孔的尺寸和形状。可 以理解的是在之前的文件[10]中披露了在制备介孔材料时添加疏水性添加剂来扩大介孔 的技术。因此，在某些实施方式中，上述方法可以包括添加疏水性添加剂以控制介孔的尺 寸。
[0227] 没有特别限定二氧化硅前体M(XA)4和⑴sSi-RlL-f-SKXh与表面活性剂的混合 比，但3:1的摩尔比率是优选的。如果，相对于二氧化硅前体，表面活性剂的量在此范围之 外，则产物的结构可能是较少规则的，并且可能难以得到具有介孔的规则排列的介孔二氧 化硅颗粒。特别是当连接基的摩尔百分比是在上述范围内，但不限于10和50%的总硅源时， 可以容易地获得具有介孔的规则排列的介孔二氧化硅颗粒。
[0228] 如上所述，有利地，可以使用最少30%摩尔比率(基于金属中心）的（XhMrRlL-R2-M 2(X)3至70%的M(XA)4前体，以实现获得的有机二氧化硅材料的最小30%掺杂。对于 100%的掺杂，（XhSi-RlL-f-SKXh可以用作唯一的金属源（即，不使用Si(X A)4)。对于为 实现彡30%的各种的掺杂％的当量(XhSi-RlL-f-SKXh/SKxAh的示例性比率，见表1A。
[0229] 同样有利地，可以使用最少5%摩尔比率（基于金属中心）的
至95%的M(XA)4前体。见表1B和1C。
[0230]有利地，连接基可以包含二硫键(-S-S-)、肽键、亚胺键(_N = CH_)或碳水化合物部 分作为响应可断裂键或部分。
[0231]有利地，可以原位产生具有结构(XhM-RlL-^-MUh的前体。例如，用于原位生成 前体的一般合成途径描述于以下的图解1。
[0232] 表2:用于制备根据本发明的多孔有机硅氧化物材料的示例性合成条件
[0235]
[0236] 图解1:ρΗ响应连接基(M = Si)的示例性合成。
[0237]
[0238] 在本发明的此方面，制备多孔框架材料的步骤可以包括合成多孔框架材料:在适 合于颗粒成分的自组装的条件下，通过混合框架材料的前体（（X 3Si )Rl-L-R2(SiX3);和Si (XA)4)与适宜的超分子模板来形成框架材料，并且随后除去超分子模板。框架材料是有机金 属氧化物，其可以是介孔的、大孔的或合并的介孔的-大孔的，并具有包含孔的两种尺寸级 别的孔隙率。金属氧化物可以是二氧化硅。
[0239] 没有特别限定用于产生本发明的可崩解多孔二氧化硅材料的方法，但上述方法优 选包括以下步骤。第一步骤是"表面活性剂胶束组装步骤"，其中表面活性剂作为用于多孔 有机硅氧化物材料的模板(步骤a))。下一步骤是〃有机硅氧化物覆盖步骤〃，包括：
[0240] 方法1:将二氧化硅源Si(XA)4,连同适宜的前体⑴sMi-RlL-P-MsUh;
其中M = Ml=M2 = Si)加入表面 活性剂模板，从而用有机硅金属氧化物来覆盖表面活性剂模板的表面(周边)（步骤b));或
[0241] 方法 2:将适宜的前体（XhMi-RlL-I^-MdXh;

其中Ml =M2 = Si)加入表面活性剂模板，从而用有机硅 金属氧化物来覆盖表面活性剂模板的表面(周边)（步骤b))。
[0242] 如前面所讨论的，对于方法1，有利地，可以分别地调节二氧化硅源(XhSi-RlL- R2-Si(X)3/Si(XA)4;
?勺混 合比，以控制在获得的多孔有机硅金属氧化物材料中的所期望的掺杂％。对于为达到多 30 %的各种掺杂％的当量(XhSi-RlL-P-Si (X)3/Si (XA)4的示例性比率，见表1A。对于聚合 物A版本(version)，还见表1B和1C。
[0243] 最后步骤是除去表面活性剂模板的"去除步骤"(步骤c))。取决于表面活性剂的类 型/用途，可以进行或不进行最后步骤。
[0244] 有利地，可以借助于表面剂来官能化根据本发明的多孔二氧化硅材料的表面，例 如通过使用含有官能团的二烷氧基硅烷，如连接到至二烷氧基硅烷的PEG基团。同样，可以 通过含有标记物的三烷氧基硅烷的缩合来实现多孔二氧化硅材料的标记(例如，用于医疗 目的）。标记物可以选自造影剂、示踪剂、放射性标记物、任何商业染料，如荧光标记物或磷 光标记物、磁共振成像剂或正电子发射断层显像剂，如芘、罗丹明、IR783、Gd-EDTA或 64Cu-EDTA。标记物可以是荧光分子，其选自罗丹明、荧光素、荧光素酶、含芘的标记物、氨基吡咯 烷基-7-硝基苯并呋咱或吲哚酞菁绿颜料(ICG)用于NIR发光。
[0245] 如在本文中所使用的，术语"表面剂"是指这样的分子，其部分或全部覆盖多孔材 料的表面，从而允许改性材料的表面性能，例如：
[0246] -改性其生物分布，例如以避免其被网状内皮系统所识别（"隐藏
[0247] (furtiveness)"），和/或
[0248] -在口腔、眼部和经鼻施用期间，赋予其有利的生物粘附性能，和/
[0249] 或
[0250] -使其能够特异性地靶向某些患病器官/组织等。
[0251 ] 根据本发明，多种表面剂（surface agent)可以用来组合上述性能。例如，可以使 用组合至少两种上述性能的表面剂。例如，有机表面剂可以选自：
[0252] -寡糖，例如环糊精，
[0253] -多糖，例如壳聚糖、右旋糖酐、岩藻多糖、藻酸盐、果胶、直链淀粉、淀粉、纤维素或 木聚糖，
[0254] -糖胺聚糖，例如透明质酸或肝素，
[0255] -聚合物，例如聚乙二醇(PEG )、聚乙烯醇或聚乙烯亚胺，
[0256] -表面活性剂，如普卢兰尼克(pluronic)或卵磷脂，
[0257] -维生素，如生物素，
[0258]-辅酶，如硫辛酸，
[0259]-抗体或抗体片段，
[0260]-氨基酸或肽。
[0261] 3)成分和用途
[0262] 本发明的多孔有机金属氧化物框架材料可以用于本领域中已知的多孔有机金属 氧化物框架材料的任何已知的用途。本发明的多孔有机金属氧化物框架材料特别适合用于 这种类型的材料，其中，表征本发明的有机金属氧化物的自毁行为提供了优点。尤其是，相 对于本领域中已知的常规多孔有机金属氧化物框架材料，在施加适宜的刺激之后，本发明 的材料具有完全失去它们的结构完整性(崩解)的意想不到的特性。由于结合于它们的可崩 解性能的内在孔隙率，本发明的材料证明了更有效地释放和递送它们可能负载的化合物 (例如，治疗和/或美容活性要素或其它化学品）。换言之，相比于本领域中已知的常规多孔 有机金属氧化物，更有效地发生捕获/封装于材料的多孔框架中的化合物的释放。对于生物 医学应用(例如，当框架金属是Si时），这意味着较少生物积累、更好地除去和较小毒性。
[0263] 这些用途包括：
[0264] 生物医学应用，包括受控的药物释放和摄取，以及它们在传感、诊断和生物测定中 的应用。参见，例如W02005087369、W02011124739、W02009024635、us2013195963、 us20100278931
[0265] 美容TO 2010030252、JP 2002348380、W0 2010030252
[0266] 催化KR 2013113770
[0267] 光伏TO 2013154964、US 20130269782
[0268] 油墨 / 涂料添加剂 W02011119265A1、US4877451A
[0269] 光学涂层WO 2012022983A1
[0270] 抗微生物 W02006120135A1
[0271] 因此，提供了组合物，该组合物包含根据本发明的可崩解多孔有机金属氧化物框 架材料和任何化合物和/或添加剂，其适用于上文描述的材料的任何一种或多种预期的用 途。
[0272] 因此，对于涉及根据本发明的装载一种或多种化合物的可崩解多孔有机金属氧化 物框架材料的应用（例如，用于医疗或美容用途），用于制备根据本发明的多孔有机金属氧 化物材料的方法可以进一步包括步骤(d):在多孔有机金属氧化物材料的孔中或表面引入 至少一种感兴趣的分子，其可以是药物活性成分和/或标记物。为此，可以使用本领域技术 人员已知的任何方法。可以将感兴趣的分子，例如经由以下引入本发明的多孔有机金属氧 化物材料：
[0273] -经由浸渍，通过将材料浸泡在感兴趣的分子的溶液中；
[0274] -通过使感兴趣的分子的升华，然后使材料吸附气体;或
[0275] -经由旋转辊研磨，其包括机械混合材料和感兴趣的分子。
[0276] 可以改变本发明的多孔材料的形式以适应预期用途。例如，为了在催化中的应用， 根据本发明的可崩解多孔有机金属氧化物框架材料可以是单片(monolith)或片段的形式。 对于油墨、涂料、生物医学或美容应用，根据本发明的可崩解多孔有机金属氧化物框架材料 可以是纳米颗粒的形式。对于分离/纯化和催化应用，根据本发明的可崩解多孔有机金属氧 化物框架材料可以是薄膜或厚膜的形式。
[0277] 在一方面，对于医疗应用，根据本发明的组合物可以包含根据本发明的可崩解多 孔有机金属氧化物框架材料，例如在其孔中，其加载有药物活性要素和/或标记物。
[0278] 在本发明的另一方面，提供了药用组合物，其中这些组合物包含如本文描述的任 何多孔有机金属氧化物材料，以及可选地包含药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。在某些 实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
[0279] 载体用于感兴趣的分子，尤其是具有治疗效应的分子或标记物的用途，对于新型 诊断方法或新型药物的开发已变成主要问题。具体地，感兴趣的分子具有这样的特性，其对 这些分子的药物代谢动力学和生物分布具有影响以及其并不总是有利或适合于它们被引 入其中的介质。这样的特性是，例如物理化学特性，如不稳定性、向着结晶的强烈倾向、弱水 溶性和/或生物特征，如毒性、可生物降解性等。
[0280] 根据本发明的多孔有机金属氧化物材料可以用于此目的，即用于药物递送，以及 用于改善药物的药代动力学曲线，例如就逃避某些器官，例如肝或肾的免疫系统和/或摄取 而言，从而避免它们在这些器官中的累积。
[0281] 因此提供了多孔有机金属氧化物材料(例如，具有纳米颗粒的形式），用于作为药 剂和/或药物递送/受控释放使用。例如，多孔有机金属氧化物材料可以在它们的孔中或它 们的表面上包含至少一种药物活性要素。还提供了在医学成像中使用的多孔有机金属氧化 物材料(例如，具有纳米颗粒的形式）。例如，多孔有机金属氧化物材料可以在它们的孔中或 在它们的表面包含至少一种标记物。还提供了用于治疗病症或疾病的方法，包括给予需要 其的主体依照本发明的可崩解的多孔有机金属氧化物材料，在它的表面上或在它的孔中适 当地加载有适合这样的治疗的药物部分。
[0282] 同样，对于美容应用，根据本发明的组合物包含根据本发明的可崩解多孔有机金 属氧化物框架材料，例如在其孔中，其加载有美容活性成分。
[0283] 在另一方面，本发明提供了根据本发明的可崩解多孔有机金属氧化物框架材料在 美容组合物中的应用。
[0284] 在另一方面，本发明提供了根据本发明的可崩解多孔有机金属氧化物框架材料在 催化中的应用。
[0285] 在另一方面，本发明提供了根据本发明的可崩解多孔有机金属氧化物框架材料在 光伏中的应用。
[0286] 因此，可以发现根据本发明的可崩解的多孔有机金属氧化物材料在体外和体内诊 断、治疗、美容、药物递送中的应用，以及在任意其他应用中的应用，其中可以设计释放。
[0287] 对于本领域技术人员而言，在阅读以下实施例，并参照附图（其提供为非限制性说 明）后，还可以想到其它优点。
[0288] 等效物
[0289] 以下代表性实施例旨在有助于说明本发明，并且不旨在也不应被理解为限制本发 明的范围。实际上对于本领域技术人员而言，依据本文件的全部内容，包括以下实施例和本 文中科学和专利文献所引用的参考文献，除本文所示和描述的那些实施方式之外，本发明 的各种改进和其许多另外的实施方式，将变得显而易见。应该进一步理解的是，那些引用的 参考文献的内容以引用方式结合于本文以有助于说明现有技术的状态。
[0290]以下实施例含有重要的另外的信息、范例和指导，其可适合在其各种实施方式及 其等效物中实施本发明。
[0291 ]实施例
[0292] 通过实施例可以进一步理解本发明的化合物及其制备，该实施例说明了一些方 法，通过该方法制备或使用这些化合物。然而，可以理解的是这些实施例并不限制本发明。 本发明的变化，现在已知的或进一步研发的，均被认为是落入本文描述的和在下文中要求 的本发明的范围之内。
[0293] 现在将利用介孔有机二氧化硅作为多孔框架材料来举例说明本发明，但是应当理 解的是，这并不意味着将本发明限制于介孔有机二氧化硅多孔框架。
[0294] 将检验所测试的颗粒触发的降解能力，并且该材料分解的证据将通过示出在触发 的分解期间，在响应可崩解颗粒中发生的结构/形态转化给出。
[0295] 实施例1 -在介孔二氧化硅纳米颗粒(SNP)框架中引入S-S键
[0296]
[0297] · 20nm平均直径的S-S掺杂的SNP的合成：将CTAB(145mg)加入72ml的H20、3ml的 EtOH和0.6ml的28wt %氨溶液的混合物。在添加以下的1.25ml的0.88M乙醇溶液:二硫硅烷 (双二（3-三乙氧基甲硅烷基丙基）二硫醚，相对于Si中心30 %摩尔比率），磷酸化硅烷（3-(三羟基甲硅烷基)丙基甲基膦酸单钠盐，3%)以及四乙基原硅酸盐(TE0S)(相对于Si中心 67 %摩尔比率)之前，在50 °C下搅拌反应混合物1小时。在70 °C下连续搅拌上述反应混合物 24小时。然后通过在90 °C下搅拌酸性乙醇(50ml)中的样品12小时来除去十六烷基三甲基溴 化铵(CTAB)介孔模板。通过离心来回收获得的固体，用水和乙醇洗涤若干次，并最后作为悬 浮液保存在水中。
[0298] · SS掺杂的SNP(SS-NP)的荧光素标记:在加入至荧光素异硫氰酸酯(FITC)和(3-氨基丙基）-三乙氧基硅烷(APTES)在乙醇中的溶液悬浮液之前，将S-S掺杂的SNP分散在 20ml甲苯中，特征在于浓度为0.5毫摩尔/mg的NP被官能化。然后在回流下加热悬浮液14小 时。通过离心来回收获得的固体，用甲苯、水和乙醇洗涤若干次，并最后保存在水中。
[0299] ?化学可生物降解性测试：用NaBH4(其是有效的和不可逆的还原剂且不形成可能 妨碍还原效力的目测评估的残留的副产物)来进行S-S键的还原。在典型的还原实验中，将 NaBH4(lmg)加入发光SS-NP在MeOH(lmg/ml)中的稳定悬浮液。在6小时之后，通过添加少量 水(0.1ml)以去活化未反应的NaBH4来猝灭反应。
[0300] 分析和结果
[0301] ?借助于电子衍射X射线光谱（EDX)和热重分析（TGA)首先来表征纳米颗粒的组 成，以证实在颗粒的结构中连接基的存在（图4-5)。图4中所示的EDX谱和EDX图报告了在材 料中S信号的存在，其清楚地确认了在SS-NP结构中引入的二硫键。
[0302] ?热重分析进一步证实了有机片段的存在。由获得的TGA曲线图可能检测在NP中 有机材料的含量，其特征在于相比于二氧化硅框架，较低的分解温度。实际上如图4所示，原 始SS掺杂的NP的特征在于，在350 °C下，23 %的百分比重量减轻。此数据对应于二硫化物桥 接配体的存在。对于荧光素官能化的SS-NP，是在350°C下记录到30%的失重，这是由于借助 于染料的进一步官能化。
[0303] ?扫描电子显微（SEM)、透射电子显微(TEM)和高分辨率透射电子显微(HRTEM)用 来证实合成的响应可崩解材料的纳米颗粒形态、以及多孔框架的存在(图6-7)。从而确定了 约20nm的颗粒的平均直径。在化学降解之后，失去了多孔结构，并且在样品中仅检测到小颗 粒片段或无定形二氧化硅(图8-10)。
[0304] ?在溶液中降解的重要证据来自动态光散射(DLS)分析（图11)。可清楚地看到在 还原反应之后，完全改变了纳米颗粒的初始大小（19nm± 10)并且颗粒尺寸减小到5nm± 3 〇 [0305] ?在它们的还原前后，评估SS-NP的吸附(UV-Vis)和发光性能（图12)。关于吸附性 能，在还原之后，破碎颗粒的悬浮液表现出低得多的散射度，这是由于颗粒的减小的尺寸。 另外，还原的材料的发光大幅增加，这说明发生自颗粒的较低的猝灭，这也是因为还原材料 的较小尺寸。
[0306] ?小角度X射线散射（SAXS)分析证实了 HRTEM结果，说明合成的响应可崩解的SS- NP确实存在介孔网络，在破碎实验之后，其部分丧失。
[0307]为了证明这些孔系统可以用于生物医学以及降解还可以在生物系统中发生(其中 生物系统为预期的细胞），进行了细菌、病毒、细胞实验。
[0308] ?用Hela细胞测试了 SS-NP的细胞摄取。如在图14中所示，结果表明，NP被细胞内 化。NP已标记有绿色荧光染料，因而，如果颗粒没有降解，则多孔颗粒和染料的定位将是相 同的。确实，对于开始的4小时，是这种情况（图14左边）。然而，在较长时间温育之后，荧光素 似乎在细胞内漫布，表明在细胞环境中发生了颗粒的分解和遍布细胞质的得到的小片的散 布(spreading)(图14右边）。为了证明，片段没有毒性，已对细胞进行存活率实验，其中监测 在4、24和48小时之后它们的死亡。在图15中示出的结果没有显示细胞的任何死亡。
[0309] 实施例2-在介孔二氧化硅纳米颗粒框架中引入小肽
[0310] 佥座
[0311] ·三赖氨酸掺杂的介孔二氧化硅纳米颗粒(Pep-SNP)的合成:将CTAB溶解于H20和 28wt%氨溶液(量取决于所需的形态）的混合物。在添加三赖氨酸(LLL)溶液之前，在50°C下 搅拌反应混合物1小时，该三赖氨酸溶液含有在lml的DMF中的6mg肽、27μ1的3-(三乙氧基甲 硅烷基）丙基异氰酸酯(NC0-PTES)、15yl的TEA。在50°C下搅拌上述反应混合物另外2小时。 通过在50°C下搅拌在乙醇（50ml)中的样品6小时来除去CTAB介孔模板。通过离心来回收获 得的固体，用水和乙醇洗涤若干次，并最后作为悬浮液保存在水中。
[0312] · Pep-SNP的罗丹明标记:在加入至悬浮液（罗丹明B异硫氰酸酯(RITC)在EtOH中 的溶液)之前，将肽掺杂的NP分散于50ml的EtOH，特征在于，浓度为0.5mmol/mg的NP被官能 化。然后在回流下加热悬浮液14小时。通过离心来回收获得的固体，用乙醇和水洗涤若干 次，并最后保存在水中。
[0313] ?可生物降解性测试:在颗粒曝露于酶(胰蛋白酶），（其能够攻击和破坏在材料框 架中引入的肽片段)后，进行Rho标记的Pep-SNP的破坏。具体地，在典型的实验中，将胰蛋白 酶(50μ1)加入发光Pep-SNP(0. lmg/ml)在水中的聚赖氨酸的1 w%分散体中的稳定悬浮液 中，然后在37.5 °C下孵育混合物3天。
[0314]分析和结果
[0315]为了证明降解可以酶促引发，将小肽引入介孔二氧化硅纳米颗粒框架。结果清楚 地表明，另外，在这种情况下观测到二氧化硅的完全破坏并且以下报告了支持的实验。 [0316] ?在暴露于胰蛋白酶前后Pep-SNP的扫描电子显微(SEM)图突出材料形态的差异。 事实上，丧失了颗粒的典型的环形形态，并且主要检测到无定形二氧化硅。
[0317] ?还借助于Hela细胞，测试了 Rho标记的Pep-SNP的细胞摄取。如在图17中所示，初 步结果表明，NP被细胞摄取(95%的平均存活率）。另外，甚至更相关于可生物降解性问题， 当开始的时候，NP进入细胞(作为小团聚体），随着时间的推移，罗丹明似乎漫射，这再次表 明发生了 NP的分解。
[0318] 实施例3-混合的Si-Ti介孔纳米颗粒
[0319] _
[0320]混合的Si-Ti介孔纳米颗粒(STNP)的合成：将lg普卢兰尼克P123表面活性剂溶解 于25g的EtOH。在添加1.04g的TE0S和2.37g的二(三乙氧基甲硅烷基丙基）二硫醚以及1.42g 的异丙醇钛(ΤΙΡ0)的5mL乙醇溶液之前，在40 °C下搅拌混合物1小时。在数分钟后，将1.89g 的浓HC1加入溶液。连续搅拌上述反应混合物另外1小时并转移到陪替氏(petri)培养皿。然 后将母凝胶保持在35°C的烘箱中4天。通过索格利特(Soxhlet)提取技术来除去表面活性剂 模板。
[0321]分析和结果
[0322] ?首先通过小角度X射线散射（SAXS)、电子衍射X射线光谱术(EDX)和热重分析 (TGA)，进行材料组成的表征，以证实在材料结构中连接基的存在。
[0323] ?通过热重分析来进一步证实了有机片段的存在。依据获得的TGA曲线图可能检 测在材料中的有机材料的含量，特征在于较低的分解温度(相比于无机框架）。
[0324] ?扫描电子显微术（SEM)、透射电子显微术（TEM)和高分辨率透射电子显微术 (HRTEM)用来证实合成的响应可崩解材料的形态以及多孔框架的存在。
[0325] 实施例4-100nm平均直径的SS-掺杂的SNP(SS-掺杂的介孔二氧化硅纳米颗粒）的 合成并且标记有罗丹明
[0326] l〇〇nm SS-掺杂的SNP的合成
[0327] SS-掺杂的SNP(100nm平均直径）的合成：将CTAB(250mg)溶解于蒸馏水（110mL)、 EtOH(lOmL)和Na0H(2M，0.875mL)的溶液，该溶液被加热至80 °C并剧烈搅拌。在CTAB的完全 溶解之后，在剧烈搅拌下，添加 TE0S(0.875mL)和双（三乙氧基-甲硅烷基-丙基）二硫醚 ("BTSPD"，0.390mL)。在6小时之后，将溶液冷却至室温，然后通过在EtOH中的超声处理/离 心分离循环的顺序来纯化通过离心（20分钟，在40kr Cf下)所回收的颗粒。为了从孔除去表 面活性剂，将颗粒溶解于酸性Et0H(100mL，30mL的HC1)并回流。因此通过在EtOH中的超声处 理/离心分离循环的顺序来纯化颗粒并最后在真空下干燥。最后借助于XPS、TGA、SAXS、N2K 附、SEM和TEM分析技术来充分表征材料。
[0328] 罗丹明标记的SS-掺杂的SNP的合成
[0329] S-S掺杂的SNP(100nm平均直径）的合成:在添加 APTES(6mL)之前，将2.5mg罗丹明B 异硫氰酸酯（RITC)溶解于Et0H(5mL)。在另一烧瓶中，将CTAB(250mg)溶解于蒸馏水 (11 OmL)、EtOH(1 OmL)和NaOH(2M，0.875mL)的溶液，该溶液被加热至80 °C并剧烈搅拌。在添 加 TE0S(0.875mL)和双（三乙氧基甲硅烷基丙基）二硫醚（"BTSPD"，0.390mL)之前，搅拌 RITC/APTES溶液30分钟。在CTAB溶液的温度稳定之后，添加含有硅烷源的溶液。在6小时之 后，将溶液冷却至室温，然后通过在EtOH中的超声处理/离心分离循环的顺序来纯化通过离 心(在40krcf下20分钟，其中"ref"表示"相对离心力"）所回收的颗粒。为了从孔除去表面活 性剂，将颗粒溶解于酸性Et0H(100mL，30mL的HC1)并回流。因此通过在EtOH中的超声处理/ 离心分离循环的顺序纯化颗粒，并最后在真空下干燥。通过XPS、TGA、SAXS、N2吸附、SEM和 TEM分析技术来最终充分表征材料。获得的颗粒的SEM、TEM和EDX特征提供于图18。
[0330]实施例5-加载有替莫唑胺(TMZ)的SS-掺杂的SNP的合成
[0331] 加载 TMZ
[0332] 在罗丹明B掺杂的SS-掺杂的SNP(TMZ θ ss-NP)中替莫唑胺的封装:通过湿法提取 (wet extract ion)方法在ss-NP的孔内进行替莫唑胺（TMZ)的封装[22，Valle t-Regi et al.，Chem.Mater. 2001，13，308]。具体地，通过超声处理将30mg的ss-NP分散于9mL的EtOH， 同时将5mg的TMZ溶解于lmL的EtOH。将后一种溶液加入分散体并将全部引入旋转振动器，时 间为3天。在新鲜EtOH( 10mL)加入至粒状颗粒之前，离心（20分钟，在40krcf下）混合物并除 去上清。通过在EtOH中的超声处理/离心分离循环的序列来再次纯化材料，并最后在真空下 干燥。
[0333] 标准介孔·二氧化石圭纳米颗粒的合成:
[0334] 罗丹明B掺杂的NP的合成：在添加 APTES(6yL)之前，将2.5mg的RITC溶解于EtOH (1.5mL)。在另一烧瓶中，将CTAB(250mg)溶解于蒸馏水（120mL)和Na0H(2M，0.875mL)的溶 液，其被加热至80°C并剧烈搅拌。在添加 TE0S(1.25mL)之前，搅拌RITC/APTES溶液30分钟。 在CTAB溶液的温度已经稳定之后，添加含有硅烷的溶液。在2小时之后，将溶液冷却至室温， 然后通过在EtOH中的超声处理/离心分离循环的顺序来纯化通过离心（20分钟，在40kr Cf 下)所回收的颗粒。为了从孔除去表面活性剂，将颗粒溶解于酸性Et0H(100mL，30yL的HC1) 并回流。从而通过在EtOH中的超声处理/离心分离循环的顺序来纯化颗粒并最后在真空下 干燥。
[0335] 加载 TMZ
[0336] 在罗丹明B掺杂的ΝΡ(ΤΜΖ θ NP)中替莫唑胺的封装:通过湿法提取方法来进行在NP 的孔内替莫唑胺（TMZ)的封装[22]。具体地，通过超声处理，将30mg的NP分散于9mL的EtOH， 同时将5mg的TMZ溶解于lmL的EtOH。将后一种溶液加入分散体并全部引入旋转振动器，时间 为3天。然后，在新鲜EtOH(lOmL)加入至成粒颗粒之前，离心（20分钟，在40krcf下）混合物并 除去上清。通过在EtOH中的超声处理/离心分离循环的顺序来再次纯化材料，并最后在真空 下干燥。
[0337] TMZ加载的纳米颗粒的细胞毒性
[0338]替莫唑胺加载的ss-NP的细胞毒性：以1.5X104个细胞/孔的密度，将胶质瘤 (Glioma)C6细胞接种于在24孔细胞培养板中的盖玻片并允许生长24小时。接着，除去培养 基并将含有不同浓度(20和50yg/mL)的替莫唑胺加载的ss-NP的新鲜培养基加入细胞，然后 在37°C下并在含有5%C02的潮湿气氛中孵育3小时。为了比较的目的，还在相同条件下，孵 育替莫唑胺加载的NP与细胞。用相同容积的培养基来处理对照细胞。在3小时之后，细胞被 胰蛋白酶处理（trypsinated)，在lOOOrpm下离心3分钟，并将获得的沉淀物再悬浮于500mL 的培养基，用于进一步分析。利用CASY?细胞计数器和分析仪来测量细胞存活率。
[0339] 实施例6-ICG标记的SS-掺杂的SNP(SS-掺杂的SNP，标记有荧光标记物吲哚菁绿 (indocyanin green))的合成
[0340] 利用ICG-NHS的官能化
[0341] 罗丹明B掺杂的SS-掺杂的SNP(用吲哚菁绿N-琥珀酰亚胺酯（ICG-ss-NP)官能化） 的合成:通过在DMS0( lmL)中的超声处理分散20mg的ss-NP并在甲苯(4mL)中稀释溶液。在独 立的烧瓶中，在室温下，在DMSO(lmL)中，搅拌ICG-NHS(O.lmg)和3-氨基丙基二甲基甲氧基 硅烷（3yL)2小时[23，Lu et al.，Small 2010，16，1794]。然后将此溶液加入即悬浮液并全 部在室温下保持搅拌另外20小时。然后，在新鲜EtOH(lOmL)之前加入成粒颗粒，离心（20分 钟，在40krcf下)混合物并除去上清。因此，通过在EtOH中的超声处理/离心分离循环的顺序 来纯化颗粒并最后在真空下干燥。
[0342] 生物分布:
[0343] 通过静脉眼球后(代1：1'〇-〇1'13；^31)注射，对小鼠注射0.511^的88即(标记有106并分 散于200uL的roS)。在从注射的3小时之后，进行生物分布。监测排泄物直到48小时，其时，在 动物中没有观测到更多发光。
[0344] 生物分布结果示于图23:依据器官的检查，颗粒似乎主要积累在肺中和肝中。
[0345] 排泄结果示于图24:在2天之后已经没有特定发光。
[0346]虽然我们已描述了本发明的若干实施方式，但显而易见的是，可以改变我们的基 本实施例来提供利用本发明的催化剂和方法的其它实施方式。因此，将可以理解的是，本发 明的范围受限于所附权利要求而不受限于已经以举例的方式来说明的【具体实施方式】。
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[0370] [23]Lu et al.，Small 2010，16，1794.
【主权项】
1. 可崩解多孔有机金属氧化物材料，包含金属-氧键的多孔=维框架，其中，所述材料 的框架中的至少子集的金属原子通过具有W下结构中的一种的连接基连接至所述框架中 的至少另一金属原子：*-R4-R2-* , 其中： *每次出现表示在所述材料的框架中与金属原子的连接点； A表示生物聚合物/可生物降解聚合物的响应可断裂片段的单体； m是2至10000的整数W及m表示在生物聚合物/可生物降解聚合物的所述片段中单体的 数目； L表示响应可断裂共价键，W及 Ri和R2独立地表示可选取代的C1-20亚烷基部分、可选取代的C1-20杂亚烷基部分、可选 取代的亚乙基部分、-C^C-或可选取代的苯基部分，其中所述C1-20亚烷基、C1-20杂亚烷基 或亚乙基部分可W携带一个或多个取代基，所述一个或多个取代基选自面素或-OR，其中R 可W表示H或C1-6烷基，W及所述苯基部分可W携带一个或多个取代基，所述一个或多个取 代基独立地选自面素、C1 -6烷基、-N02、-CN、异氯基、-ORP、-N(RP) 2，其中RP每次出现独立地表 示H或Cl-6烷基； 其中，当所述连接基具有结构*-Ri-L-R2-*时，在所述材料的框架中连接至所述连接 基*-Ri-L-R2-*的所述子集的金属原子表示在所述多孔有机金属氧化物材料中存在的金属 原子的至少30 %。2. 根据权利要求1所述的材料，其中，金属-氧键的所述=维框架是介孔的、微孔的、大 孔的或混合介孔-大孔的。3. 根据权利要求1或2所述的材料，其中，所述连接基具有结构*-r4-R2-*，W及L表示 选自W下的响应可断裂共价键：4. 根据权利要求1或2所述的材料，其中，所述连接基表示生物聚合物/可生物降解聚合物 的响应可断裂片段，所述生物聚合物/可生物降解聚合物选自碳水化合物、肤和合成的可生物降解聚乙二醇或聚交醋聚合物，并且所述连接基具有结构 其中A、m、Ri和R2如权利要求1所限定的。5. 根据权利要求1至4中任一项所述的材料，其中，所述金属选自Si、Ti或Zr,或者运些 金属的至少两种的任何组合。6. 根据权利要求1至5中任一项所述的材料，其中，所述材料包含90 . O-1OO %的Si、 90.0-100%的Ti或90.0-100%的Zr作为金属，其中％是基于所述框架中的可用金属位点的 数目。7. 根据权利要求1至5中任一项所述的材料，其中，所述材料是包含0.1-50.0 %的Si和 0.1 -50.0 %的Ti的Si-Ti混合金属有机金属氧化物材料，Si和Ti相加的总和％为在所述框 架中的可用金属位点的100%数目。8. 根据权利要求1至5中任一项所述的材料，其中，所述连接基表示*-r4-R2-*，R哺R2是相同的，并且各自表不-师-、-(师)2-、-(师)3-、-(师)4-或苯基。9. 根据权利要求1至8中任一项所述的材料，所述材料在其孔中或在其表面包含至少一 种标记物和/或美容或药物活性要素。10. 根据权利要求9所述的材料，其中，所述标记物选自造影剂、示踪剂、放射性标记物、 巧光标记物、憐光标记物、磁共振成像剂或正电子发射断层显像剂。11. 根据权利要求1至10中任一项所述的材料，其中，所述材料为W下形式:单片、薄膜 或厚膜、粉末、纳米颗粒，或者球形、立方形、圆柱形或盘状颗粒。12. -种用于制备根据权利要求1至11中任一项所述的材料的方法，包括W下步骤： a) 通过混合适合的表面活性剂和水性溶剂来产生超分子模板；b) 在水性溶剂中，在碱性条件下添加前体M(XA)4与选择的具有W下结构的前体的混合 物： (X)3 化-Ri-kR2-M2(X)3; 从而用 f 通过金属醇盐的水解-缩合获得的有机金属氧化物溶胶-凝胶混合物涂覆所述超分子模板； W及 C)移除所述超分子模板;从而产生包含金属-氧键的多孔=维框架的多孔有机金属氧 化物纳米颗粒，其中，所述材料的框架中的至少子集的金属原子通过具有W下结构的一种 的连接基连接至所述框架中的至少另一金属原子： 其中：*每次出现表示在所述材料的框架中与金属原子的连接点； A表示生物聚合物/可生物降解聚合物的响应可断裂片段的单体； m是2至10000的整数W及m表示生物聚合物/可生物降解聚合物的所述片段中单体的数 目； MW及Mi和M2每次出现独立地表示选自Si、Ti和Zr的金属； X和XA每次出现独立地表示可水解或不可水解的基团，条件是在Mi和M2每次出现时，X的 至少一次出现表示可水解基团W及在所述前体M(xA)4中XA的至少两次出现独立地表示可水 解基团；其中（i)当X或XA表示不可水解基团时，它可W选自可选取代的Cl-20烷基、C2-20締 基或C2-20烘基部分、可选取代的C1-20杂烷基、C2-20杂烘基或C2-20杂烘基部分、或者可选 取代的苯基部分，其中在所述苯基、烷基、締基、烘基、杂烷基、杂締基和杂烘基部分上的取 代基可W独立地选自面素、-N02、-CN、异氯基、C1-6烷氧基、环氧乙烧/环氧化物部分、-N (R)2,其中R每次出现独立地选自H或C1-6烷基；W及（ii)当X或XA表示可水解基团时，它可W 选自C1-6烷氧基、C1-6酷氧基、面素或氨基部分； L表示响应可断裂的共价键；W及 Ri和R2独立地表示可选取代的C1-20亚烷基部分、可选取代的C1-20杂亚烷基部分、可选 取代的亚乙基部分、-C^C-或可选取代的苯基部分，其中所述C1-20亚烷基、C1-20杂亚烷基 或亚乙基部分可W携带一个或多个取代基，所述一个或多个取代基选自面素或-0R，其中R 可W表示H或C1-6烷基，W及所述苯基部分可W携带一个或多个取代基，所述一个或多个取 代基独立地选自面素、C1 -6烷基、-N02、-CN、异氯基、-ORP、-N(RP) 2，其中RP每次出现独立地表 示H或Cl-6烷基。13. 根据权利要求12所述的方法，其中，当量(X)3Mi-r4-R2-M2(X)3/M(xA)4的比率在下 表中列出：+当量依据在最终的所述有机金属氧化物材料中通过二价起始材料(X)3Mi-Ri-kR2-M2 003引入的金属原子(Ml和M2)表达， #当量依据在最终的所述有机金属氧化物材料中通过二价起始材料(X)3M广Ri-kR2-M2 (X)3引入的响应可断裂键L表达。14. 一种用于制备根据权利要求1至11中任一项所述的材料的方法，所述材料为100% 渗杂，所述方法包括W下步骤： a) 通过混合合适的表面活性剂和水性溶剂制备超分子模板； b) 在水性溶剂中，在碱性条件下添加选择的具有W下结构的前体： (X)3]\t-RiA-R2-M2(X)3从而用通过金属醇盐的水解缩合所获得的有机金属氧化物溶胶-凝胶混合物来涂覆所 述超分子模板;W及 C)移除所述超分子模板;从而产生包含金属-氧键的多孔=维框架的多孔有机金属氧 化物材料，其中，所述材料的框架中的至少子集的金属原子通过具有W下结构中的一种的 连接基连接至所述框架中的至少另一金属原子： 其中：*每次出现表示在所述材料的框架中与金属原子的连接点； A表示生物聚合物/可生物降解聚合物的响应可断裂片段的单体； m是2至10000的整数W及m表示在生物聚合物/可生物降解聚合物的所述片段中单体的 数目； 化和M2每次出现独立地表示选自Si、Ti和Zr的金属； X每次出现独立地表示可水解或不可水解的基团，条件是在化和M2每次出现时，X的至少 一次出现表示可水解基团；其中（i)当X表示不可水解基团时，它可W选自可选取代的C1-20 烷基、C2-20締基或C2-20烘基部分、可选取代的C1-20杂烷基、C2-20杂烘基或C2-20杂烘基 部分，或者可选取代的苯基部分，其中在所述苯基、烷基、締基、烘基、杂烷基、杂締基和杂烘 基部分上的取代基可W独立地选自面素、-N02、-CN、异氯基、C1-6烷氧基、环氧乙烧/环氧化 物部分、-N(R)2,其中R每次出现独立地选自H或C1-6烷基；W及（ii)当X表示可水解基团时， 它可W选自C1-6烷氧基、C1-6酷氧基、面素或氨基部分； L表示响应可断裂的共价键；W及 Ri和R2独立地表示可选取代的C1-20亚烷基部分、可选取代的C1-20杂亚烷基部分、可选 取代的亚乙基部分、-C^C-或可选取代的苯基部分，其中所述C1-20亚烷基、C1-20杂亚烷基 或亚乙基部分可W携带一个或多个取代基，所述一个或多个取代基选自面素或-OR，其中R 可W表示H或C1-6烷基，W及所述苯基部分可W携带一个或多个取代基，所述一个或多个取 代基独立地选自面素、C1 -6烷基、-N02、-CN、异氯基、-ORP、-N(RP) 2，其中RP每次出现独立地表 示H或Cl-6烷基。15. 根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中，所述金属是Si。16. 根据权利要求12至13中任一项所述的方法，其中，所述金属是SiW及M(xA)4表示四 烷氧基硅烷，如四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷和四丙氧基硅烷，优选四乙氧基硅烷(TEOS)。17. 根据权利要求12至16中任一项所述的方法，其中，所述表面活性剂是阳离子表面活 性剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂;优选阳离子表面活性剂，如十八烷基=甲基 漠化锭、十六烷基=甲基漠化锭、十四烷基=甲基漠化锭、十二烷基=甲基漠化锭、癸基= 甲基漠化锭、辛基=甲基漠化锭、己基=甲基漠化锭和其它季锭盐型阳离子表面活性剂。18. 根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中，所述水性溶剂包含醇，如甲醇或 乙醇。19. 根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中连接基包含二硫键(-S-S-)、肤键、 亚胺键(-N=CH-)或碳水化合物部分，作为响应可断裂键或部分。20. 根据权利要求12、13和15至18中任一项所述的方法，其中，原位产生具有结构(X)3M- Ri-L-R2-M(X) 3的所述前体。21. 多孔有机金属氧化物材料，通过权利要求12至20中任一项所述的方法可获得。22. 根据权利要求1至9中任一项所述的多孔有机金属氧化物材料，在其孔中或在其表 面包含至少一种药物活性要素，用于作为药物的用途。23. 根据权利要求1至9中任一项所述的多孔有机金属氧化物材料，在其孔中或在其表 面包含至少一种标记物，用于医学成像的用途。24. 根据权利要求1至9中任一项所述的材料在美容、催化、油漆、油墨、光伏或光学涂层 组合物中的用途。
【文档编号】C08L101/16GK105916914SQ201580004650
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2015年1月14日
【发明人】古拉 路易莎·德, 劳拉·马吉尼, 埃科·阿迪·普拉塞蒂扬托
【申请人】斯特拉斯堡大学, 国立科学研究中心