专利名称：用于储存药物液体的透明、柔性、不可渗透的塑料容器的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种透明的塑料容器，它可被用于储存液体溶液或混悬液，例如任选地含有防腐剂的药物。
背景技术：
一些药物是以固体形式，其它的以液体形式输送给患者。通常，在容器中输送液体药物。一些容器仅仅或主要由玻璃组成，其它的仅仅或主要由其它的材料例如塑料组成。
固体形式的药物通常在玻璃容器或塑料容器中上市销售。塑料容器的例子是泡罩包装。
在液体形式的药物组合物中，活性成分以溶解或悬浮的形式存在。除了活性成分以外，药物组合物还可以包含药学上活性的载体、崩解剂、稳定剂或缓冲剂物质。
在不同的药物之间给药途径也不同。一些药物通过经口途径给药，其它的通过对患者注射药物，例如静脉内或皮下给药。作为肽的许多药物，例如胰岛素和生长激素，通过注射给药。在早期，使用注射器注射。至于涉及到胰岛素，使用所谓的笔系统(pen systems)来注射变得越来越普遍。而且，使用泵来通过注射给药可能成为一种流行的注射给药方式。在一些泵中，含水组合物将存在于玻璃储液器或其它坚固的储液器中，在其它的泵中，含水组合物将存在于柔性的储液器，例如全部或主要由玻璃以外的材料，例如塑料制造的储液器中。
对于许多含水组合物而言，找到一种能安全地用于存储所述含水组合物直到其被患者使用为止的非玻璃材料是非常困难的。熔接层或潮湿屏障如聚氯三氟乙烯(在此命名为PCTFE)。已知技术的结果是快速和不期望的含药溶液中防腐剂含量的减少。
本发明发明者的主要任务是找到能够用于制备透明、柔性的容器的材料，该容器满足储存含有防腐剂例如苯酚、间甲酚和苯甲醇的药物溶液的安全性要求。找到满足这些要求的材料是非常困难的。
简要地，本发明的目的是克服或改进至少一些现有技术的缺点。因此，不是所有下面提到的目的可以被完全克服或改进。
本发明的更具体的目的是提供一种容器或储液器。
本发明的另一个目的是提供一种柔性的容器。
本发明的另一个目的是提供一种透明的容器。
本发明的另一个目的是提供一种允许灭菌的部件。
本发明的另一个目的是提供一种可与自身熔接以形成上面提到的储液器的材料。
本发明的另一个目的是提供一种可以用来储存任选地包含防腐剂的药物的液体溶液或混悬液的容器。
本发明的另一个目的是提供一种具有足够透明度以便能检查容器的内容物的容器。
本发明的另一个目的是提供一种容器，它可以用于储存任选地包含防腐剂的药物的液体溶液或混悬液，并且该容器不是或只在较小程度上由玻璃组成。
本发明的另一个目的是提供一种具有屏障特性的容器，其保证含水组合物中活性成分的浓度在储存足够长的时间内没有实质上改变。
本发明的另一个目的是提供一种具有屏障特性的容器，其保证在含水组合物中存在的任意防腐剂的浓度在储存足够长的时间内没有实质上改变。
本发明的进一步的目的是提供一种用于囊的膜，该囊可以用于储存无菌水基的药物制剂。
本发明的进一步的目的是提供一种用于所述囊的膜材料，其满足某些功能要求例如灭菌后材料的物理性质，灭菌后材料的化学要求和清洁度。
因此，本发明的一个目的是提供一种用于所述囊的膜材料，其可以例如使用γ照射、电子束、蒸汽或环氧乙烷进行灭菌。
本发明的进一步目的是提供一种用于所述囊的膜材料，其在灭菌后满足下列物理要求的大部分或全部1)材料必须是透明的；2)材料必须提供良好的抗水屏障；3)材料必须提供良好的抗气体(例如氧气和二氧化碳)屏障；4)材料必须提供良好的抗防腐剂(例如苯酚和间甲酚)屏障；5)材料必须提供良好的抗气味(例如防腐剂)屏障；6)材料必须抵抗环境应激开裂(例如油、香水)；7)材料必须抵抗挠曲-开裂；8)材料必须有良好的密封特性(例如通过熔接)；和9)材料在储存和使用期间必须不明显松弛。
本发明的进一步目的是提供一种用于所述囊的膜材料，其在灭菌后满足下列化学要求的大部分或全部1)材料必须不对药物散发出能影响患者健康和安全性的物质(可浸出物)；2)材料必须具有非常低水平的可提取物；3)材料必须与药物制剂兼容。
本发明的进一步目的是提供一种用于所述囊的膜材料，其在灭菌后满足下列清洁度要求1)应该能在卫生条件下制备该材料；和2)最终产品必须无灰尘和颗粒。
本发明进一步的目的是提供一种用于所述囊的膜，其满足某些健康和安全性要求，优选地在下面提到的大多数或全部要求1)欧洲药典(Ph.Eur.)2002，第四版；2)美国药典(USP)25；3)日本药典(JP)XIV；4)欧洲经济共同体指令(EEC Directive)90/128+修正案“涉及打算与食品接触的塑料材料和物品(Relating to plastics and articlesintended to come into contact with foodstuffs)”；5)联邦法规全书(CFR)标题21食品和药品，170_190部分；6)III/9090/90 EN.塑料初级包装材料，指南注释(Plastic Primary Packaging Materials.Note for Guidance)；和7)工业指南，包装人类药品和生物制品的容器闭合系统，化学，制造和控制资料学(Guidance for Industry.Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics，Chemistry，Manufacturing，and Controls Documentation)，FDA，1999年5月。
定义柔性的物品是能弯曲或容易被弯曲并且其不破裂(除非太过弯曲)的物品。玻璃是没柔性的。本申请中与容器有关的术语“柔性”表示如果容器受力，例如充满液体，它将改变其形状而不破裂。
本申请中的术语“胰岛素”指的是来自任何物种的胰岛素例如猪胰岛素、牛胰岛素和人胰岛素及其盐类例如锌盐和鱼精蛋白盐以及胰岛素的活性衍生物和胰岛素类似物。术语“胰岛素的活性衍生物”是本领域的技术人员通常所认为的衍生物，参见普通教科书，例如具有在母体胰岛素分子中不存在的取代基的胰岛素。术语“胰岛素类似物”指的是其中一个或多个氨基酸残基与另外的氨基酸残基交换的胰岛素和/或从中删除一个或多个氨基酸残基和/或从中添加一个或多个氨基酸残基的胰岛素，条件是所述胰岛素类似物具有足够的胰岛素活性。使用来自所谓的游离脂肪细胞试验的结果，本领域任何熟练的技术人员，例如内科医师知道给予胰岛素类似物的时间和剂量。胰岛素类似物的例子在下列专利及其等同专利中进行了描述US 5,618,913，EP254,516，EP 280,534，US 5,750,497和US 6,011,007。特定的胰岛素类似物的例子是胰岛素aspart(也就是AspB28人胰岛素)，胰岛素lispro(也就是LysB28，ProB29人胰岛素)和胰岛素glargin(也就是GlyA21，-ArgB31，ArgB32人胰岛素)。在本申请中，术语胰岛素也包括可以认为既是胰岛素衍生物又是胰岛素类似物的化合物。这类化合物的例子在下列的专利及其等同专利中进行了描述US 5,750,497和US6,011,007。特定的胰岛素类似物和衍生物的例子为胰岛素detemir(也就是des-ThrB30人胰岛素γLysB29十四烷酰)。
术语“U”，当在本申请中使用时，指的是胰岛素单位。大多数目前使用的(上市销售的)胰岛素(牛、猪、人、lispro，aspart，和glargine)具有一个单位(等于6nmol)的效价。长效酰化胰岛素与人胰岛素相比效价减低。因此，对于胰岛素detemir来说，1单位相当于24nmol。对于其它胰岛素来说，如果不是已经知道，那么可以例如通过测定产生与人胰岛素相似的药理学(血糖降低)作用的量，测定U和nmol之间的关系。
在本申请中PE表示聚乙烯并且PE表示聚丙烯。便利地，PE由至少75％，优选地至少90％，更优选至少95％(重量/重量)的聚乙烯组成。便利地，PP由至少75％，优选地至少90％，更优选至少95％(重量/重量)的聚丙烯组成。
在本发明的优选的实施方案中，PE如在欧洲药典2001，第四版，条款3.1.5中所定义，由此通过参考将其内容并入。存在于PE中的组分的例子是高级烯烃同系物(C3到C10)和其中提到的其它添加剂。
在本发明的优选实施方案中，PP如在欧洲药典2001，第四版，条款3.1.6中所定义，通过参考将其内容并入。简要地，PP由丙稀的均聚物或丙稀与不大于25％的乙烯的共聚物或聚丙烯与不大于25％的聚乙烯的混合物(混合物)组成。它可以包含添加剂，参见上面的条款3.1.6。
便利地，PCTFE由至少75％，优选地至少90％，更优选地至少95％(重量/重量)的聚乙烯组成。
附图
简要说明图3显示柔性容器的一个侧面，在本图中熔接层4保证容器是密封的。容器的内部5可以充满液体。
图4为垂直于图3中显示的表面在图3中线1---1观察的视图。容器的壁6熔接在一起。
发明概述简要地，本发明涉及柔性、透明、不漏水的包含PCTFE膜的隔室，其中所说的膜形成透明的囊并且其中该囊充分地防潮、防苯酚和防间甲酚，以允许包含水、苯酚和/或间甲酚的药物长期储存，在该长时期内水、苯酚和间甲酚的浓度不发生显著变化并且其中囊是可以辐射消毒的。
另一方面，本发明涉及储存胰岛素的液体溶液和/或混悬液达显著时期，供在给药装置中使用的方法，该方法包括如下步骤由透明的聚合物膜形成囊，该膜充分地抗水、抗苯酚并且抗间甲酚，以允许胰岛素经时两年其药物特性没有降解；消毒该囊；以及将胰岛素化合物放入该囊中，储存显著时期。
发明详述令人惊奇地，发现在下面权利要求中描述的容器满足了对用于储存水溶液的容器规定的要求。
一方面，本发明涉及用于在不漏水的隔室中储存液体的柔性、至少部分透明的容器，该隔室的壁材料包含PCTFE单层，特征在于当所述隔室充满水并且当它在大约5℃的温度下储存2年时，少于10％(重量/重量)含量的水从容器中渗出；并且当所述隔室充满含有大约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水并当其在大约5℃的温度下储存24个月时，液体中苯酚浓度的变化小于大约10％。
另一方面，本发明涉及用于在不漏水的隔室中储存液体的柔性、至少部分透明的容器，该隔室的壁材料包含PCTFE单层，特征在于当所述隔室充满水并且当它在大约5℃的温度下储存2年时，少于10％(重量/重量)含量的水从容器中渗出；并且当所述隔室充满含有大约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水并当其在大约37℃的温度下储存12周时，液体中苯酚浓度的变化小于大约10％。
另一方面，本发明涉及用于在不漏水的隔室中储存液体的柔性、至少部分透明的容器，该隔室的壁材料包含PCTFE单层，特征在于当所述隔室充满水并且当它在大约5℃的温度下储存2年时，少于10％(重量/重量)含量的水从容器中渗出；并且当所述隔室充满含有大约2.06mg/mL(19mM)间甲酚的水并当其在大约5℃的温度下储存24个月时，间甲酚浓度的变化小于大约10％。
另一方面，本发明涉及用于在不漏水的隔室中储存液体的柔性、至少部分透明的容器，该隔室的壁材料包含PCTFE单层，特征在于当所述隔室充满水并且它在大约5℃的温度下储存2年时，少于10％(重量/重量)含量的水从容器中渗出；并且当所述隔室充满含有大约2.06mg/mL(19mM)间甲酚的水并当其在大约37℃的温度下储存12周时，间甲酚浓度的变化小于大约10％。
另一方面，本发明涉及用于在不漏水的隔室中储存液体的柔性、至少部分透明的容器，该隔室的壁材料包含PCTFE单层，特征在于壁材料的厚度高于大约40μm，并且低于大约100μm，优选地低于大约75μm。
另一方面，本发明涉及用于在不漏水的隔室中储存液体的容器，壁材料的厚度高于大约40μm，并且低于大约100μm，优选地低于大约75μm。
在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其中所述层是可熔接的。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，它至少是部分透明的。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，它是全部透明的。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，当充满水并当在大约5℃的温度下储存2年时，少于10％，优选少于5％，更优选少于2％(重量/重量)含量的水从容器中渗出。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，当充满含有大约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水并当在大约5℃的温度下储存24个月时，从中苯酚浓度的变化小于大约10％，优选小于大约5％，更优选小于大约2％。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，当充满含有大约1.8mg/mL(19mM)酚的水并当在大约37℃的温度下储存12周时，从中苯酚浓度的变化小于大约10％，优选小于大约5％，更优选小于大约2％。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，当充满含有大约2.06mg/mL(19mM)间甲酚的水并当在大约5℃的温度下储存24个月时，从中间甲酚浓度的变化小于大约10％，优选小于大约5％，更优选小于大约2％。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，当充满含有大约2.06mg/mL(19mM)间甲酚的水并当在大约37℃的温度下储存12周时，从中间甲酚浓度的变化小于大约10％，优选小于大约5％，更优选小于大约2％。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其由囊箔(pouch foil)制备，当用本申请中描述的试验A检测时，该囊箔产生大约10％的间甲酚的最大损失，优选不大于大约5％。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其由囊箔制备，当用本申请中描述的试验A检测时，其产生于大约+/-0.2的pH值变化。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其由囊箔制备，当用本申请中描述的试验B检测时，其产生大约2.5％的最大重量减少，优选不大于大约1％。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其由囊箔制备，当用本申请中描述的试验B检测时，其产生大约10％的间甲酚最大损失，优选不大于大约5％。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其由囊箔制备，当用本申请中描述的试验B检测时，其产生大于大约+/-0.2的pH值变化。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其由囊箔制备，当用本申请中描述的试验C检测时，其产生2.5％的最大重量减少，优选不大于大约2％。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其由囊箔制备，当用本申请中描述的试验C检测时，其产生大约10％的间甲酚最大损失，优选不大于大约5％。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其由囊箔制备，当用本申请中描述的试验C检测时，其产生大约10％的苯酚最大损失，优选不大于大约5％。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其由囊箔制备，当用本申请中描述的试验C检测时，其产生不大于大约+/-0.2的pH值变化。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其由囊箔制备，对于稀释度1∶50，优选稀释度1∶100，更优选稀释度1∶200，甚至更优选稀释度1∶400，其满足本申请中描述的试验D。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，它是柔性的。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，该容器装备有一种装置，凭该装置所述液体可以从所述容器中排出。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其中第二聚合层被加到PCTFE的部分外侧面上或其整个侧面上。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，该容器，当完全充满液体时，可以包含至少大约0.5ml，优选至少大约1ml，并且不大于大约10ml，优选不大于大约5ml，更优选不大于大约3ml的量的液体，并且优选地，容积为大约2.5ml。
在另一个方面，本发明涉及如上所述的容器用于储存在前面任一权利要求中提到的液体药物组合物的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其部分或全部地填充液体药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其中至少95％(体积/体积)，优选至少98％(体积/体积)，更优选至少99％(体积/体积)，并且甚至更优选99.9％(体积/体积)的容器内部含有液体药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其部分或全部地填充液体药物组合物，其中活性成分为肽。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其中所述肽为胰岛素。
在本发明的另一个实施方案中，在所述药物组合物中的活性成分为生长激素或因子VII及其类似物。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其中胰岛素的含量在大约10U/ml到大约1500U/ml的范围内。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的含有防腐剂的容器。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其部分或全部地填充含有苯酚的液体药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其部分或全部地填充含有间甲酚的液体药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上所述的容器，其部分或全部地填充含有苯甲醇的液体药物组合物。
在另一个方面，本发明涉及PCTFE膜，特征在于该膜材料可被用于制备如上面描述的透明容器。
在本发明的优选实施方案中，PCTFE层由至少75％，优选至少90％，更优选至少95％(重量/重量)的聚氯三氟乙烯膜组成，例如来自美国新泽西州Morris Town，Honeywell的Aclar。
另一个聚合层可被加到PCTFE层的外侧面。这种层的例子是PE，PP，PET-G(聚乙烯pthereptate丙三醇修饰的)和TPE(热塑性高弹体)，允许从储液器的外部熔接。
在本发明的优选实施方案中，PCTFE层的厚度为至少大约20μm，优选至少大约30μm，并且PCTFE层的厚度不大于大约100μm，优选不大于大约75μm。
根据本发明的容器必须具柔性，它允许填充容器，使得它可被用作囊。
如果含水组合物包含防腐剂，重要的是其浓度足够维持抗微生物功效。
如上所述，已知的PCTFE容器不能用来储存含有防腐剂例如苯酚、间甲酚或苯甲醇的药剂。当制备本发明的容器时，使用密封容器的步骤是重要的，其对最终容器没有不利影响。进行该步骤时要避免使用粘合层，例如，通过将PCTFE层熔接在一起。因此，在一个实施方案中，本发明的容器没有粘合层。换言之，本发明的容器是通过熔接密封的。
在优选的实施方案中，本发明的容器由PCTFE材料组成，它能使该容器以便利的方式，例如通过β或γ辐射或通过加热消毒。
在优选的实施方案中，本发明的容器由PCTFE材料组成，其满足下列关于柔性的试验将进行测试的大小都为60mm×20mm的两个矩形片的材料用3mm熔接带熔接在一起，形成熔接的试验囊，而后将1.5ml水填充到囊中。如果超压低于100mBar，材料具有足够的柔性。
在另一个优选的实施方案中，本发明的容器由PCTFE材料组成，其满足下列关于柔性的试验将进行测试的大小都为60mm×20mm的两个矩形片的材料用2mm熔接带熔接在一起，形成熔接的测试囊，而后将1.5ml水填充到囊中。如果超压低于100mBar，材料具有足够的柔性。
在本发明的优选实施方案中，本发明的容器将被用于储存含水药物组合物。
在本发明的优选实施方案中，在上述药物组合物中的活性成分为蛋白质。在本发明的进一步优选的实施方案中，活性成分是胰岛素或生长激素。在本发明优选的实施方案中，水溶液中胰岛素的量在下限为10U/ml，优选40U/ml，更优选100U/ml，并且甚至更优选150U/ml，上限为1500U/ml，优选1000U/ml，更优选500U/ml，甚至更优选300U/ml的范围内。
在本发明的优选实施方案中，含水制剂包含稳定剂。在本发明更优选的实施方案中，含水制剂包含苯酚。在本发明的另一个优选实施方案中，含水制剂包含间甲酚。在本发明的另一个优选实施方案中，含水制剂包含苯甲醇。在本发明进一步优选的实施方案中，含水制剂中的苯酚和/或间甲酚的总浓度在大约20mM到大约50mM范围内，优选在大约30mM到大约45mM的范围内。苯酚和/或间甲酚的浓度尤其依赖于含水制剂中胰岛素的浓度。在本发明优选的实施方案中，水溶液中苯酚的量在大约15到大约25mM的范围内。在本发明的另一个优选实施方案中，水溶液中间甲酚的量在大约15到大约25mM的范围内。在本发明的另一个优选实施方案中，含水制剂中苯甲醇的量在大约15到大约25mM的范围内。在本发明的另一个优选实施方案中，在含水制剂中没有苯甲醇。
当选择PCTFE材料(它被用于制备本发明的容器)时，选择不吸收太多的存在于含水药物组合物中的活性成分和其它成分的材料是重要的。
如在下面的权利要求中提到的，本发明的容器可以装备有一种装置，凭该装置所述液体可以从所述容器中排出(当希望时)。这种装置的例子可以是呈橡胶材料的形式用于针穿透的隔膜，其附着于容器箔的内部或外部或在两箔之间的熔接带内。另一个例子可以是附着到容器的主动或被动闭合阀。本发明的容器可以通过对储液器施加外部压力或通过从泵装置的抽吸使其排空。
本发明的容器可以用于许多装置中，例如，泵、注射器、或笔样注射器。便利地，本发明的容器是一次性的。
本发明也涉及PCTFE膜，该膜材料可以用来制备根据本发明的透明容器。在本发明优选的实施方案中，本发明覆盖的PCTFE膜可以直接用于制备在本申请中要求保护的容器。例如，本发明覆盖的PCTFE膜不应进行处理，以便进一步将膜附着到两个表面之一的整个表面上。
不承认在本申请中提到的参考文献构成现有技术。
在本申请中，词“包含”应被宽泛地解释为“包括”、“含有”或“包含”的意思(参见欧洲专利局审查指南2000，C部分，第III章，4.13)。
试验方法在优选的实施方案中，本发明的容器由满足下列试验的一些或全部的囊箔制备。
试验A关于间甲酚损失和pH变化的试验将10cm2(2×5cm2)的箔切割为15个一定尺寸(0.7×1cm2)的较小部分并浸入1.5ml包含大约1.8mg/ml(19mM)苯酚、2.06mg/mL(19mM)间甲酚、16.0mg/mL(174mM)甘油、1.25mg/mL(7mM)磷酸氢二钠、0.58mg/mL(10mM)氯化钠，并且pH7.40的溶液中。浸入的样品和参考样品放于37℃孵箱中1周。
溶液中间甲酚含量通过使用色谱法进行分析。
该试验将显示包括直接进入边缘的吸收的间甲酚的总迁移。当储存于上面提到的条件时，应满足下列要求间甲酚的最大损失应为10％，并且优选小于5％。溶液的pH值变化应不大于+/-0.2。
试验B关于间甲酚的渗透、损失和pH的试验修改自DS/EN 13726-2的Paddington杯试验方法在该方法中，将试验中的箔放于两凸缘之间，允许10cm2的箔与5ml含有大约1.80mg/mL(19mM)的苯酚、2.06mg/mL(19mM)的间甲酚、16.0mg/mL(174mM)的甘油、1.25mg/mL(7mM)的磷酸氢二钠、0.58mg/mL(10mM)氯化钠，并且pH7.40的溶液接触。将Paddington杯颠倒放置，允许在溶液和箔之间直接接触，与由具有惰性铝箔的Paddington杯组成的参考样品一起，在37℃和最大相对湿度15％的孵箱中一周。Paddington杯在储存之前和之后称重。间甲酚含量通过使用色谱法进行分析。该试验对测试总蒸发是有用的并且将显示对防腐剂如间甲酚和苯酚的屏障特性。当储存在上述的条件时，应满足下列要求最大重量减少应为2.5％，优选少于1％，间甲酚最大损失应为10％，并且优选少于5％，并且pH值变化应不大于+/-0.2。
试验C测试有媒介物的囊在本试验中，囊通过熔接箔并且用媒介物填充囊而生成。一些囊在37℃以及相对湿度15％进行储存之前称重并直到12周后称重。一些囊储存于37℃并且以定期间隔检测间甲酚和苯酚的含量直到12周。玻璃小瓶用作参照。当储存于上述提到的条件12周时，应满足下列要求最大重量减少应不大于2.5％，优选不大于2％，间甲酚最大损失应不大于10％，并且优选不大于5％，苯酚最大损失应不大于10％，并且优选不大于5％。pH值变化应不大于+/-0.2。
试验D填满的囊的透明度填满的囊必须满足欧洲药典2001，第四版，3.2.2.1部分，有关用于胃肠外输注的水溶液的塑料容器的透明度要求。在该方法中，将溶液S稀释1∶200(对PP或PE)或1∶400对其它容器。该试验可以通过测试稀释1∶50或1∶100的溶液S进行修改。
提供下面的实施例是为了说明而不是为了限制。
实施例1具有55μm厚度的PCTFE箔在300℃温度，3.5巴压力熔接4秒钟以形成具有2mm宽熔接缝，60mm×20mm大小的容器。
对箔的试验A间甲酚的损失为0.2％。pH值变化从7.44到7.43。
对箔的试验B间甲酚的损失为0％。重量减少为0％。pH值变化从7.44到7.40。
对箔的试验D在1∶200和1∶400两个稀释度满足所述要求。
实施例2由50mμPE和51mμPCTFE(有粘结层)组成的实验性多层膜，根据Tekni-Plex Europe N.V的专利申请No.PCT/BE 03/000226制造，在保密协议下，通过上面提到的试验C进行测试。在该试验C中，将该多层膜的PCTFE侧面熔接在一起。这些试验的结果如下重量减少为0.44％。间甲酚损失为大约0％。苯酚损失为大约0％。对于试验媒介物，pH值变化从7.43到7.32。
权利要求
1.用于在不漏水的隔室中储存液体的柔性、至少部分透明的容器，其隔室(5)的壁材料(6)包含PCTFE单层，其特征在于当所述隔室充满水并且当其在约5℃的温度下储存2年时，小于10％(重量/重量)含量的水从所述容器中渗出；并且当所述隔室充满含有大约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水并当其在大约5℃的温度下储存24个月时，液体中苯酚浓度的变化小于大约10％。
2.用于在不漏水的隔室中储存液体的柔性、至少部分透明的容器，其隔室(5)的壁材料(6)包含PCTFE单层，其特征在于当所述隔室充满水并且当其在大约5℃的温度下储存2年时，小于10％(重量/重量)含量的水从容器中渗出；并且当所述隔室充满含有大约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水并当其储存于大约37℃的温度下12周时，液体中苯酚浓度的变化小于大约10％。
3.用于在不漏水的隔室中储存液体的柔性、至少部分透明的容器，其隔室(5)的壁材料(6)包含PCTFE单层，其特征在于当所述隔室充满水并且当其在大约5℃的温度下储存2年时，小于10％(重量/重量)含量的水从容器中渗出；并且当所述隔室充满含有2.06mg/mL(19mM)间甲酚的水并当其在大约5℃的温度下储存24个月时，间甲酚浓度的变化小于大约10％。
4.用于在不漏水的隔室中储存液体的柔性、至少部分透明的容器，其隔室(5)的壁材料(6)包含PCTFE单层，其特征在于当所述隔室充满水并且当其在大约5℃的温度下储存2年时，小于10％(重量/重量)含量的水从容器中渗出；并且当所述隔室充满含有2.06mg/mL(19mM)间甲酚的水并当其在大约37℃的温度下储存12周时，间甲酚浓度的变化小于大约10％。
5.用于在不漏水的隔室中储存液体的柔性、至少部分透明的容器，其隔室(5)的壁材料(6)包含PCTFE单层，其特征在于该壁材料的厚度高于大约40μm，并低于大约100μm，优选低于大约75μm。
6.根据任一前述权利要求的容器，其中所述层是可熔接的。
7.用于在不漏水的隔室中储存液体的容器，所述壁材料的厚度高于大约40μm，并低于大约100μm，优选低于75μm。
8.根据前述权利要求的容器，其至少部分是透明的。
9.根据前述权利要求的容器，其全部是透明的。
10.根据任一前述权利要求的容器，当其充满水并且当在大约5℃的温度下储存2年时，小于10％，优选小于5％，更优选小于2％(重量/重量)含量的水从该容器中渗出。
11.根据任一前述权利要求的容器，其中当充满含有大约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水并当其在大约5℃的温度下储存24个月时，苯酚浓度的变化小于大约10％，优选小于大约5％，更优选小于大约2％。
12.根据任一前述权利要求的容器，其中当充满含有大约1.8mg/mL(19mM)苯酚的水并当其在大约37℃的温度下储存12周时，苯酚浓度的变化小于大约10％，优选小于大约5％，更优选小于大约2％。
13.根据任一前述权利要求的容器，其中当充满含有2.06mg/mL(19mM)间甲酚的水并当其在大约5℃的温度储存24个月时，间甲酚浓度的变化小于大约10％，优选小于大约5％，更优选小于大约2％。
14.根据任一前述权利要求的容器，其中当充满含有2.06mg/mL(19mM)间甲酚的水并当其在大约37℃的温度下储存12周时，间甲酚浓度的变化小于大约10％，优选小于大约5％，更优选小于大约2％。
15.根据任一前述权利要求的容器，其由囊箔制备，当用本申请中描述的试验A测试时，其产生大约10％的间甲酚的最大损失，优选不大于大约5％。
16.根据任一前述权利要求的容器，其由囊箔制备，当用本申请中描述的试验A测试时，其产生于大约+/-0.2的pH值变化。
17.根据任一前述权利要求的容器，其由囊箔制备，当用本申请中描述的试验B测试时，其产生大约2.5％的最大重量减少，优选不大于大约1％。
18.根据任一前述权利要求的容器，其由囊箔制备，当用本申请中描述的试验B测试时，其产生大约10％的间甲酚的最大损失，优选不大于大约5％。
19.根据任一前述权利要求的容器，其由囊箔制备，当用本申请中描述的试验B测试时，其产生大于大约+/-0.2的pH值变化。
20.根据任一前述权利要求的容器，其由囊箔制备，当用本申请中描述的试验C测试时，其产生大约2.5％的最大重量减少，优选不大于大约2％。
21.根据任一前述权利要求的容器，其由囊箔制备，当用本申请中描述的试验C测试时，其产生大约10％的间甲酚的最大损失，优选不大于大约5％。
22.根据任一前述权利要求的容器，其由囊箔制备，当用本申请中描述的试验C测试时，其产生大约10％的苯酚的最大损失，优选不大于大约5％。
23.根据任一前述权利要求的容器，其由囊箔制备，当用本申请中描述的试验C测试时，其产生不大于大约+/-0.2的pH值变化。
24.根据任一前述权利要求的容器，其由囊箔制备，对于稀释度1∶50，优选稀释度1∶100，更优选稀释度1∶200，甚至更优选稀释度1∶400，其满足本申请中描述的试验D。
25.根据任一前述权利要求的容器，其是柔性的。
26.根据任一前述权利要求的容器，该容器装备有一种装置，凭该装置所述液体可以从所述容器中排出。
27.根据任一前述权利要求的容器，其中第二聚合层加到PCTFE层的部分外侧面上或其全部侧面上。
28.根据任一前述权利要求的容器，该容器，当完全充满液体时，可以包含至少大约0.5ml，优选至少大约1ml，并且不大于大约10ml，优选不大于大约5ml，更优选不大于大约3ml的量的液体，并且优选体积为大约2.5ml。
29.根据任一前述权利要求的容器用于储存在任一前述权利要求中提到的液体药物组合物的用途。
30.根据任一前述产品权利要求的容器，其部分或全部填充液体药物组合物。
31.根据前述权利要求的容器，其中至少95％(体积/体积)，优选至少98％(体积/体积)，更优选至少99％(体积/体积)，并且甚至更优选至少99.9％(体积/体积)的容器内部包含液体药物组合物。
32.根据任一前述产品权利要求的容器，其部分或全部填充液体药物组合物，其中活性成分为肽。
33.根据前述产品权利要求的容器，其中所述肽为胰岛素。
34.根据前述权利要求的容器，其中胰岛素的含量在大约10U/ml到大约1500U/ml的范围内。
35.根据任一前述产品权利要求的容器，其包含防腐剂。
36.根据任一前述产品权利要求的容器，其部分或全部填充包含苯酚的液体药物组合物。
37.根据任一前述产品权利要求的容器，其部分或全部填充包含间甲酚的液体药物组合物。
38.根据任一前述产品权利要求的容器，其部分或全部填充包含苯甲醇的液体药物组合物。
39.PCTFE膜，其特征在于该膜材料可被用于制备根据任一上述权利要求的透明容器。
40.本申请中描述的任何新特征或特征的组合。
全文摘要
由PCTFE单层组成的柔性的容器，所述层的厚度为大约40－100μm，该容器装备有一种装置，在希望的时候可以通过该装置导出液体并且该容器是透明的，显示用于储存液体药物组合物，特别是包含防腐剂的胰岛素组合物的优良特性。
文档编号B65D30/08GK1898087SQ200480038550
公开日2007年1月17日 申请日期2004年12月20日 优先权日2003年12月22日
发明者A·索伦森, P·A·斯帕赫特, M·R·汉森 申请人:诺沃挪第克公司