含糖柔性聚合物的制作方法

专利名称：：含糖柔性聚合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有糖类或糖类模拟部分的聚合物，一种制备这种聚合物的方法，一种包含这种聚合物的传感器，一种制备这种传感器的方法以及一种4吏用这种传感器的方法。该传感器可以用于使用光学技术测量或监测流体中的糖类，例如体液中的葡萄糖。该传感器特别适用于必须精密地监测葡萄糖水平和/或必须重复地测量葡萄糖的情况，例如在糖尿病监护中。
背景技术：
：在糖尿病监护中，血液中葡萄糖的常规测量是必要的，以便确保恰当的胰岛素剂量。另外，已经表明在糖尿病患者的长期护理中，较好地控制血糖水平可以延緩(如果不能防止)视网膜病、循环问题和其它常常与糖尿病相关的退行性疾病的发作。因此，糖尿病患者需要可靠和精确地自我监测血糖水平。希望测量可能出现在糖尿病患者中的浓度范围内的血糖，即，0~35mM或甚至更高。目前，糖尿病患者利用可商业得到的比色测试条或电化学生物传感器(例如酶电极)来监测血糖，但是它们在每次测量时都需要常规地使用柳叶刀型的工具以取出合适量的血液。大多数糖尿病患者平均每天要使用这种工具测量血糖两次。但是，美国NationalInstituteofHealth推荐每天应该进行至少四次血糖测试，美国糖尿病协会(AmericanDiabetesAssociation)已经认可了该推荐。血糖测试频率的增加给糖尿病患者造成了相当大的负担，不仅在金钱方面而且在疼痛和不适方面，尤其是给不得不定期使用柳叶刀从指尖采血的长期糖尿病患者。因此，亳无疑问地，需要不用从患者采血的较好的长期葡萄糖监测系统。已经有许多不需要从患者采血的葡萄糖测量技术的提议。观察到分析物在皮下流体中的浓度与所述分析物在血液中的浓度相关，因此已经有几个使用位于皮下位置中的葡萄糖监测装置的报道。对可以远程询问的葡萄糖竟争结合检测物(assay)的使用是尤其被关注。一种检测竟争结合的方法为使用基于接近性的信号产生/调制部分对(proximity-basedsignalgenerating/modulatingmoietypair)(在US6232120中讨论)，所述部分对通常是能量转移供体-受体对(包含能量供体部分和能量受体部分)。能量供体部分是光致发光的(通常是荧光的)。在该方法中，使能量转移供体-受体对与待分析的样品(例如皮下流体)接触。然后样品发光并且检测所产生的发射。供体-受体对的或者能量供体部分或者能量受体部分与受体载体(例如糖类结合分子)结合，而供体-受体对的另一部分(结合到配体载体，例如糖类类似物)和存在的任何分析物(例如糖类)竟争受体载体上的结合位点。当使供体和受体在一起时它们之间发生能量转移，这产生能量供体部分的荧光性的可检测的寿命变化(减少)。由能量供体部分发射的部分荧光信号也猝灭。通过分析物的竟争结合使寿命变化减少或甚至消失。因此，通过测量明显的发光寿命，例如通过相调制荧光计或时间分辨荧光计(参见Lakowicz，PrinciplesofFluorescenceSpectroscopy,PlenumPress,1983,第3章)，可以测定样品中分析物的量。应当注意能量转移的效率取决于供体的量子产率、供体的发射光i普与受体的吸收光镨的重叠、和供体与受体之间的相对距离和方向。在EP0561653中，7>开了一种如上所述的询问受体和配体的方法。供体-受体能量转移的例子为荧光共振能量转移(F6rster共振能量转移，FRET),其是从初始激发的供体(D)到受体(A)的非辐射的激发态能量转移。供体通常在较短波长处发射，并且它的发射光谱与受体的吸收光i普重叠。没有出现光子地发生能量转移并且是供体和受体之间的长程偶极-偶极相互作用的结果。术语共振能量转移(RET)是更准确的，因为FRET过程不包括光子的出现。但是FRET和RET通常可以替换使用。FRET的重要特性在于它可以在相当于生物大分子尺寸的距离内发生。被称为F6rster距离的FRET50%有效的距离，通常为20~60A。20~90A的F6rster距离便于竟争结合研究。用供体(D)标记分析物结合部分并用受体(A)标记分析物类似物，或者反之亦然，将会生成可产生可基于供体-受体距离的测量响应的检测物。因此，D-"分析物结合部分，，结合到A-"分析物类似物，，导致供体强度或寿命的降低。样品中的分析物竟争D-"分析物结合部分"上的分析物结合部分，从受体(A)释放D-"分析物结合部分"。因此期望供体的强度衰减时间和相角随葡萄糖浓度的增加而增加。将这些原理用于通过能量转移感测葡萄糖。WO91/09312描述了一种采用基于通过光学装置远程询问的葡萄糖(引入能量转移供体-受体对)的亲和检测物的皮下方法和装置。例如W097/19188、WO00/02048、WO03/006992和WO02/30275每个描述通过产生可以被远程读取的光学信号的能量转移感测葡萄糖。本领域技术人员应当理解受体可以是荧光团。用波长在能量受体部分的吸收光镨内的入射辐射束激发后，由能量受体部分发射的任何焚光信号未受到FRET过程的影响。因此，可以将由能量受体部分发射的荧光信号的强度用作内参比信号，例如在传感器的连续校准中，或者可以监测传感器降级的程度并因此指示需要植入或注入新传感器。该信号下降到可接受的基线水平之下表明需要植入或注入新传感器。但是，能量受体部分可以是非荧光染料。在这种情况下用具有荧光猝灭性能的化合物代替特定的能量受体部分。Tyagi等人在NatureBiotechnology(1998)18:第49页给出强有力的和非特定的荧光猝灭剂的例子。上述体系基于植物凝集素伴刀豆球蛋白A(ConA)作为糖类结合分子。本发明人在PCT/EP2005/013114(WO06/061207)(要求其优选权)中已经提出可以替代使用动物凝集素例如甘露糖结合凝集素(MBL)。术语"凝集素"包括不明显地涉及糖代谢的和不属于任何免疫球蛋白主类的任何糖缀合蛋白。凝集素通过糖类识别域(carbohydraterecognitiondomains(CRDs))对糖类表现出选择性结合。本发明人认识到影响糖类类似物对指定糖类结合分子(尤其是凝集素)的亲和力的参数包括-糖类(或糖类模拟)部分的数目；-糖类(或糖类模拟)部分对糖类结合分子的亲和力；-钙浓度(至少对于MBL)-糖类类似物的柔性。不能控制生理钾浓度。但是，可以选择其它参数以得到具有合适测量范围的糖类类似物。之前没有鉴别过或提出过糖类类似物柔性对检测物性能的影响。在PCT/EP2005/013114(WO06/061207)和PCT/EP2005/013115(WO06/061208)中讨论了对前两个变量的控制。对MBL和其它凝集素的强结合是在多个位点结合的结果。对每个位点的结合是相对弱的(低亲和力)但累积效应是强结合(高亲和力)。因此，与在全部结合位点结合的糖类类似物相比，没有在全部结合位点结合的糖类类似物更容易被在全部结合位点结合的糖类分析物取代，这解释了为什么含有对MBL具有比葡萄糖更高亲和力的甘露糖的糖类类似物可以被葡萄糖取代。先前公开的糖类类似物(例如US6232130公开的那些)包含缀合糖类和能量供体或能量受体部分的球状蛋白质。在这种分子中糖类和能量供体或能量受体部分具有固定的位置。这意味着糖类类似物不必采取使多个糖类部分缀合到凝集素CRDs的构型。同样地，当分析物类似物和糖类结合部分缀合时，在该糖类类似物中的糖类和能量供体或能量受体部分的相对位置可能不能使得能量供体和受体部分之间的相互作用最佳。这将影响FRET并减弱光信号。最后，在生理钓浓度(通常为1.15~1.29mM)下，这些糖类类似物常常不缀合到凝集素。已经发现甘露糖的糖类缀合物(复合糖)对MBL的最佳缀合所需的钩浓度为约20mM。还将糖类聚合物(例如任选衍生的葡聚糖和甘露聚糖)用作糖类类似物。在PCT/EP2005/013114(WO06/061207)中公开了在生理钓浓度下利用高碘酸盐裂解使葡聚糖与MBL缀合。但是，所述葡聚糖衍生物的合成是复杂的(特别是还需要引入胺基以使能量供体或受体缀合到糖类类似物，并且这可能导致引起不希望沉淀的交联)。并且，糖类部分是糖类聚合物的骨架结构单元的事实意味着不易控制糖类部分的数目。本发明人已经发现在生理葡萄糖浓度下，某些葡聚糖衍生物不易于被葡萄糖从MBL上替代，使得检测灵敏度低。最后，在生理钾浓度下到MBL的缀合仍然相当弱。现在本发明人开发一种用于葡萄糖或其它糖类的新型类似物。
发明内容在第一方面，本发明涉及一种用于检测或测量流体中的糖类分析物的传感器，该传感器包含其读出为可检测的或可测量的光学信号的竟争结合检测物组分，所述检测物组分由允许分析物扩散但不允许检测物组分扩散的材料保留，所述检测物組分包含用基于接近性的信号产生/调制部分对之一标记的糖类结合分子；能够与分析物竟争缀合糖类结合分子的糖类类似物，该糖类类似物为柔性的水可溶性聚合物，该聚合物包含聚合的单体单元的残基，该单体单元残基具有糖类或糖类模拟部分侧链和为基于接近性的信号产生/调制部分对的另一个的侧链部分；和/或第一单体单元和第二单体单元的共聚合残基，该第一单体单元残基具有糖类或糖类模拟部分侧链，第二单体单元残基具有为基于接近性的信号产生/调制部分对的另一个的侧链部分。在第二方面，本发明涉及一种制备上述聚合物的方法，包括下列步骤之一二a)聚合每个均具有糖类或糖类模拟部分侧链和基于接近性的信号产生/调制部分侧链的单体单元、和任选的第三单体单元；b)共聚合每个均具有糖类或糖类模拟部分侧链的笫一单体单元、和每个均具有基于接近性的信号产生/调制部分侧链的第二单体单元、和任选的第三单体单元；c)聚合每个均具有糖类或糖类模拟部分侧链和用于连接基于接近性的信号产生/调制部分的侧官能团的单体单元、和任选的第三单体单元，然后使单体单元残基与基于接近性的信号产生/调制部分反应；d)共聚合每个均具有糖类或糖类模拟部分侧链的第一单体单元、和每个均具有用于连接基于接近性的信号产生/调制部分的侧官能团的第二单体单元、和任选的第三单体单元，然后使第二单体单元残基与基于接近性的信号产生/调制部分反应；e)聚合每个均具有用于连接糖类或糖类模拟部分的侧官能团和用于连接基于接近性的信号产生/调制部分的不同侧官能团的单体单元、和任选的笫三单体单元，然后使单体单元残基与糖类或糖类模拟部分和基于接近性的信号产生/调制部分反应；或f)共聚合每个均具有用于连接糖类或糖类模拟部分的侧官能团的第一单体单元、和每个均具有用于连接基于接近性的信号产生/调制部分的不同侧官能团的第二单体单元、和任选的第三单体单元，然后使第一单体单元残基与糖类或糖类模拟部分反应、使第二单体单元残基与基于接近性的信号产生/调制部分反应。以下制备聚合物的类似方法也在本发明的范围内，但是不是优选的其中聚合前基于接近性的信号产生/调制部分存在于单一或第二单体单元中，并在聚合后引入糖类或糖类模拟部分。优选地，分析物是单糖。在一个优选实施方案中，分析物为葡萄糖。优选地，传感器适于检测或测量体液(例如皮下流体)中的葡萄糖。希望传感器适合用于体内，并且下面将详细讨论。优选糖类类似物能够在生理钙浓度下与葡萄糖竟争。糖类类似物术语"糖类"包括蔗糖优选地，检测物能够测量在0~35mM葡萄糖范围的至少一部分内的血糖浓度，例如在0~25mM的葡萄糖范围内。合适地，IQo值为约15mM葡萄糖。更优选地，检测物能够测量在2~10mM葡萄糖范围内的葡萄糖浓度。希望在该范围内的剂量-响应曲线尽可能地接近直线。合成人造聚合物而不是衍生蛋白或多糖类，使得易于控制聚合物的参数(例如分子柔性、水可溶性、分子量、糖类或糖类模拟部分的性质、糖类或糖类模拟部分的数目、基于接近性的信号产生/调制部分的数目)，以改善检测物性能。与多糖类相比，合成聚合物具有可以独立于聚合物长度而控制糖类部分数目的优点。此外，与葡聚糖相比，在聚合物中使用不含环的单体例如丙烯酸-2-羟乙酯(HEA)得到增加的分子转动柔性。不希望限于该理论，如上所述，本发明人认为重要的是基于接近性的信号产生/调制部分接近于缀合部分以产生强信号。球状配体将结合部分和基于接近性的信号产生/调制部分集中在球面上，使得它们是接近的。在直链葡聚糖中，主链由结合部分组成，并因此不能控制结合是接近还是远离基于接近性的信号产生/调制部分。在合成聚合物中，这可以通过接近于基于接近性的信号产生/调制部分定位结合部分来控制。因此，优选地，聚合物具有非糖类主链。术语"柔性的"包含能够明显地单体间转动的聚合物。优选地，除了糖类或糖类模拟部分和基于接近性的信号产生/调制部分侧链之外，聚合物不包含大的基团(例如环结构、叔丁基或其它空间位阻的大基团)。优选地，该聚合物在主链结构中具有很少的双键(例如少于10%)。合适地，该聚合物不具有球状三级结构，尽管它们可以具有这种结构。优选地，聚合物是无支链的。这改善了聚合物的柔性。但是，聚合物可以在一定程度上是带支链的或交联的，前提是这不会导致水凝胶的形成。例如，在具有lOOkDa整体分子量的聚合物中，1~5个支链是可以接受的。术语"水可溶性的"包含在室温下具有至少4mg/ml水溶解度、优选至少25mg/ml、更优选至少50mg/ml、例如至少100mg/ml的聚合物。在体温下溶解度将更高。聚合物为水可溶性的是重要的，以便当如下面讨论的传感器用于体内时它可以溶于组织液。甚至当聚合物被缀合到糖类结合分子例如MBL时，聚合物也应该是水可溶性的。优选地，聚合物包含不多于1到5种类型的单体单元，更优选不多于3种单体单元。合适地，聚合物为包含具有糖类或糖类模拟部分侧链的第一单体单元残基和具有基于接近性的信号产生/调制部分側链的第二单体单元残基的共聚物。作为替代方案或附加方案，可以使用同时具有糖类或糖类模拟部分侧链和基于接近性的信号产生/调制部分侧链的单个单体单元残基。优选使用第一单体单元和笫二单体单元，这是因为可以独立地控制糖类或糖类模拟部分和基于接近性的信号产生/调制部分的量。优选地，如果存在，每个单个的单体单元残基具有糖类或糖类模拟部分侧链和基于接近性的信号产生/调制部分侧链，如果存在，每个第一单体单元残基和每个第二单体单元残基分别具有糖类或糖类模拟部分侧链和基于接近性的信号产生/调制部分侧链。优选地，第一单体单元残基和第二单体单元残基在结构上是不同的，不仅仅在于如上所述的它们具有不同的侧基。优选地，共聚物为无规共聚物。但是，也可以为交替共聚物。不优选使用具有大嵌段的嵌段共聚物。但是，可以使用具有低分子量(例如1~3kDa)嵌段的嵌段共聚物。优选地，当用在MBL作为糖类结合分子的检测物中时，聚合物在OmM葡萄糖下对MBL的缀合至少相当于氨基葡聚糖缀合强度的50%,更优选至少和氨基葡聚糖的强度一样，但是更易于被抑制。在0~35mM葡萄糖范围内，尤其是在2-15mM范围内，聚合物易于被抑制(大的总相位响应比例)是特别希望的。这提供比使用氨基葡聚糖作为葡萄糖类似物的类似检测物更灵敏的在特定生理意义的葡萄糖浓度内的检测物。可以存在具有糖类或糖类模拟部分的多于一种类型的单体单元残基。糖类或糖类模拟部分可以是不同的，对MBL和类似凝集素具有不同的亲和力。同样地，可以使用具有基于接近性的信号产生/调制部分的多于一种类型的单体单元残基。基于接近性的信号产生/调制部分可以是不同的。第一单体单元(或单个单体单元)不必包含双键。用在这种聚合物中的合适的糖类部分的实例为单糖和寡糖。优选地，糖类部分对凝集素，尤其是MBL和其它人类或人源化凝集素、和/或植物凝集素伴刀豆球蛋白A具有高亲和力。本发明人已经发现普通糖类部分对MBL的亲和力如下D-甘露糖、N-乙酰基-D-甘露糖胺、D-果糖、D-明串珠菌二糖、伊尔糖(erlose)、N-乙酰基-D-葡糖胺、L-岩藻糖〉肌醇、D-葡萄糖、D-阿拉伯糖、D-帕拉金糖、D-松二糖、D-山梨糖醇、D-核糖、D-塔格糖》D-来苏糖〉乳糖、L-阿拉伯糖、D-半乳糖。优选地，糖类部分不是对MBL具有低亲和力的半乳糖。普通糖类部分对伴刀豆球蛋白A的亲和力如下(VanDamme等人，HandbookofPlantLectins:PropertiesandBiomedicalApplications,Wiley&Sons,1998，第142页)甘露糖>葡萄糖>N-乙酰基-葡糖胺。合适的单糖为任选衍生的丁糖、戊糖、己糖、庚糖或较高的同源醛糖类或酮糖类，例如任选衍生的D-葡萄糖、D-甘露糖、N-乙酰基-D-葡糖胺、L-岩藻糖、D-果糖、D-塔格糖或D-山梨糖醇。合适的低聚物可以为直链的或带支链的均寡聚物或混合的寡聚物，例如包含2~50个糖类单元。当聚合物与作为糖类结合分子的MBL—起使用时，优选的糖基化为1—6或1—2,因为预期1—3和1—4糖基化会干扰MBL缀合。例如，预期壬(1~>6)《-葡萄糖(葡聚糖1500Da)对MBL比1,3-(i-D-葡萄糖(例如laminanarihexaose)对MBL具有更高的亲和力。合适的寡糖包括潘糖(pannose)、麦芽糖、麦芽三糖、异麦芽三糖、D-明串珠菌二糖、伊尔糖、D-帕拉金糖(D-palatinose)、D-松二糖或1~250kDa的葡聚糖(优选1~40kDa的葡聚糖，例如lkDa、1.5kDa、5kDa、6kDa、10kDa、12kDa、20kDa、25kDa或40kDa的葡聚糖)。当聚合物与作为糖类结合分子的伴刀豆球蛋白A—起使用时，预期1—6糖基化干扰通过C6-OH羟基对伴刀豆球蛋白A的缀合。在这种情况下，优选的糖类部分包括任选衍生的甘露糖、麦芽糖、异麦芽糖、葡萄糖和槐糖(不是半乳糖)，尤其是a-D-吡喃甘露糖苷(a-D-Manp)、a-D-吡喃葡萄糖苷(a-D-Glup)和a-D-N-乙酰基-葡糖胺吡喃糖苷(a-D-GluNAcp)。优选地，聚合物包含选自D-果糖、D-明串珠菌二糖、N-乙酰基-葡糖胺、D-甘露糖、L-岩藻糖、N-乙酰基-甘露糖胺、D-阿拉伯糖、肌醇、D-塔格糖、伊尔糖、D-葡萄糖、D-帕拉金糖、D-松二糖、D-核糖、D-山梨糖醇中的至少一种糖类部分。更优选地，聚合物包含至少一个葡萄糖部分和/或至少一个N-乙酰基葡糖胺部分和/或至少一个甘露糖部分，这是因为它们对MBL和其它动物凝集素具有高的亲和力。认为这些部分通过它们的C3和C4羟基基团缀合到凝集素的结合位点。合成的带支链的糖类的例子为用于构建树枝状高分子(例如源于具有胺连接基的三糖的TRIS，如下所示)的树枝状高分子"楔(wedge)"。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>术语"糖类模拟"包括缀合到通常缀合糖类的位点的非糖类分子，例如能够与葡萄糖竟争缀合到MBL的非糖类分子。合适的糖类模拟部分包括肽，例如模拟N-乙酰基葡糖胺的角蛋白肽(SFGSGFGGGY)。已经表明角蛋白肽可以抑制MBL(Mantacto等人2001J.Immunol.166，4148-4153)。合适地，每个第一单体单元(或单个单体单元)为糖类或糖类模拟部分的含双键衍生物。但是，每个第一单体单元(或单个单体单元)可以为包含官能团的含双键分子，在聚合后，糖类或糖类模拟部分可以合适地连接到所述官能团上。优选地，糖类或糖类模拟部分的含双键衍生物为糖类或糖类模拟部分的含烯丙基或乙烯基的衍生物。其它合适的糖类或糖类模拟部分的含双键衍生物包括烯丙基衍生物的同系物，例如3-丁烯基或4-戊烯基衍生物，或在4位具有糖类或糖类模拟部分的苯乙烯衍生物。糖类或糖类模拟部分的其它合适的含双键衍生物包括基于HEA、甲基丙烯酸-2-羟乙酯(HEMA)或乙烯醇(VA)的衍生物。糖类或糖类模拟部分可以连接到第一单体单元(或单个单体单元)的胺、酸、醇、炔、叠氮和/或砜官能团上。例如，可以使用二乙烯基砜连接单体单元中的醇基和糖类或糖类模拟部分中的胺基。当糖类为甘露糖时，优选不通过C3-OH或C4-OH基团连接，这是因为这些基团在对MBL的缀合中是重要的。在这种情况下，二乙烯基砜连接可能是不合适的。可以通过二糖的还原胺化产生氨基衍生的糖类部分。这使得糖类部分在其异头位置(C1)处连接。可以通过费歇尔(Fischer)苷化将糖类或糖类模拟部分连接到醇基(例如在HEA中)上。在优选实施方案中，每个第一单体单元是l-烯丙基-a-D-吡喃甘露糖苷、l-烯丙基-2-乙酰胺基-2-脱氧-a-D-吡喃葡萄糖苷和/或l-烯丙基-a-D-吡喃葡萄糖苷。合适地，每个第二单体单元(或单个单体单元)为包含官能团的含双键分子，在聚合后，基于接近性的信号产生/调制部分可以合适地连接到所述官能团上。合适的官能团包括酸、醇和/或砜。聚合后的连接有助于最小化昂贵的基于接近性的信号产生/调制部分的损失。但是，第二单体单元(或单个单体单元)可以包含基于接近性的信号产生/调制部分。在这种情况下，适用以上关于合适的可聚合基团和连接的讨论。在一个优选实施方案中，每个第二单体单元为N-(3-氨基丙基)曱基丙烯酰胺或其衍生物。在一个优选实施方案中，每个单个的单体单元为含双键的、含糖类或糖类模拟部分的赖氨酸衍生物。例子如下所示(多步反应路线)在该反应路线中的原料为甲基丙烯酰基-L-赖氨酸，得自PolysSciencesEurope(Eppelheim，Germany).聚合后，a氛基可以连接到基于接近性的信号产生/调制部分。优选地，聚合物还包含不具有糖类或糖类模拟侧链或基于接近性的信号产生/调制部分侧链的第三单体单元残基。这有助于增加柔性。优选地，该第三单体单元残基在结构上与单个的单体单元残基、第一单体单元残基和/或第二单体单元残基不同(不仅仅在于如上解释它们具有不同的侧基)。通过使用非空间位阻的第三单体单元例如HEA增加柔性。还通过使用不带电荷的第三单体单元增加柔性。不包含笫三单体单元的聚合物会具有大量带正电荷的铵基，需要使带正电荷的铵基失活以最小化由静电排斥导致的柔性降低。可以用第三单体单元来改变聚合物的总电荷。聚合物内可以包含多于一种类型的第三单体。优选地，每个第三单体单元为含亲水基团的含双键分子，例如含羟基。不优选第三单体单元是亲油的含双键分子例如苯乙烯。在优选实施方案中，每个笫三单体单元为HEA、乙烯基吡咯烷酮、MMA、HEMA、乙烯醇和/或乙二醇。但是，本领域技术人员应当理解存在许多其它可以使用的含亲水基团的含双键分子。合适地，单体单元通过加成聚合反应。该加成聚合可以是自由基引发的，例如使用过二硫酸钾(PPS)或其它过氧化化合物。聚合方法可以是例如在甲苯和水的混合物中的乳液聚合(在US4952656中讨论)。合适地，表面活性剂包含在乳液聚合反应混合物中。聚合后可以通过破乳和透析除去表面活性剂。或者，可以在单相例如在水中进行聚合。与单相聚合相比，认为乳液聚合产生分子量较低并且分子量分布较窄的聚合物。合适地，在加入引发剂前，混合单体单元。优选地，聚合反应进行小于两天。聚合时间的长短可以用来控制聚合物产物的分子量。合适地，聚合反应在无氧条件下发生，例如在氮气氛下。合适地，聚合反应在0。C到100。C下进行，例如在室温下或在60°C下进行。其它的可能性为缩合聚合(例如离子缩合聚合)、开环聚合和原子转移自由基聚合(ATRP)。本领域技术人类员应当理解单体单元的性质将取决于希望的聚合方法(例如对于缩合聚合反应，含双键的单体单元不是必需的)。当不使用单个单体单元时，第一单体单元可以以20-70mol。/o(或20~70wt。/。)的量、例如以30~50mol。/o(或30~50wt。/o)的量存在于反应混合物中。但是，优选地，第一单体单元以7090mol。/o的量、更优选以7585mol%的量、例如以80mol%的量存在存在于反应混合物中。已经发现使用这些量的第一单体单元可以改善聚合物溶液的稳定性。本发明人遇到的稳定性问题与溶解度相关，由聚合物沉淀的趋势和干燥后不溶的趋势可见。第二单体单元优选以5~15mol%(或5~15wt%)的量存在于反应混合物中。当使用第三单体单元时，它们优选以补足平衡的量存在于反应混合物中，例如为0~80mol%(或0~80wt%)。应理解聚合物的组成不能准确地反映存在于反应混合物中的单体单元的量。这是由于其它因素(例如位阻和溶解度)的影响。合适地，聚合物糖类含量为10~20wt%。但是，优选地，聚合物糖类含量为40~50wt%。(这些范围尤其适合于甘露糖，更高的糖类含量可能适合于葡萄糖)。对于某些糖类(包括甘露糖、葡萄糖、半乳糖、木糖、岩藻糖和半乳糖醛酸)，可以如实施例A7所述的测定聚合物糖类含量，而其它的(包括N-乙酰基葡糖胺和N-乙酰基神经氨酸)则不行。还应当注意糖类类似物可以由一起作为糖类类似物的两种或更多种分离的实体组成。特别地，糖类类似物可以由具有至少两个糖类类似物部分的第一实体和为糖类结合分子例如凝集素的第二实体组成。例如，可以将受体标记的MBL和供体标记的MBL与作为模板的未标记的合成聚合物一起使用，以使供体标记的MBL和受体标记的MBL彼此接近，使得发生FRET。(使用ConA的例子由Gestwicki等人在(2002)ChemistryandBiology9，163页中给出)。(同样地，受体标记的聚合物和供体标记的聚合物可以与未标记的糖类结合分子一起使用)。优选地，糖类类似物包含一种或更多种能量受体部分(例如HMCV-1或AlexaFluor594，如下所述)。但是，它也可以包含一种或更多种能量供体部分。如以上关于糖类或糖类模拟部分所述的，可以将基于接近性的信号产生/调制部分连接到糖类类似物上。在一个优选实施方案中，合适地连接到基于接近性的信号产生/调制部分的活化羧酸衍生物(例如活化酯，例如琥珀酰亚胺酯)与合适地连接至单体单元或聚合物的亲核基团(例如胺)反应。这样的反应可以在极性非质子溶剂(例如DMSO)中进行。合适地，反应温度为0。C到100°C,例如为室温。连接基于接近性的信号产生/调制部分的替代方法是在叠氮基团和炔基之间4吏用Huisgen1，3偶极环加成(如B.Sharpless所开发的)。糖类类似物应该具有足够高的分子量以防止从传感器中漏出，但应该足够低以便当糖类类似物缀合到糖类缀合分子时不发生沉淀。优选平均分子量为25~250kDa的糖类类似物，更优选100~250kDa，例如优选150kDa。任选地，糖类类似物和糖类结合分子缀合在一起。糖类结合分子优选地，糖类结合分子在检测物中在至少10天内提供稳定的信号，更优选至少14天。尤其优选当传感器植入人体时提供稳定的信号。优选地，糖类结合分子是凝集素，更优选是动物凝集素。但是，也可以是其它类型的糖类结合分子例如抗体或植物凝集素例如伴刀豆球蛋白A。优选地，凝集素为C-型(钙依赖型)凝集素。优选地，动物凝集素为脊推动物凝集素，例如哺乳动物凝集素，更优选人类或人源化凝集素。但是，作为可替代方案，它可以是鸟凝集素、鱼凝集素或无脊推动物凝集素例如昆虫凝集素。合适地，凝集素为源于人体的人类凝集素。作为可替代方案，凝集素可以是重组制造的凝集素。作为另外的替代方案，凝集素可以是人源化的动物凝集素，例如人源化的牛凝集素。这适用于存在相应的人类凝集素的情况下。可以以类似抗体的方式人源化凝集素。合适地，凝集素为多聚体形式。多聚体凝集素可以源于人体或动物体。作为替代方案，凝集素可以为单体形式。可以通过重组法或通过破坏源于人体或动物体的天然多聚体凝集素中子单元之间的结合来形成单体凝集素。在US6232130中描述了该实例。优选地，凝集素具有三个或更多个CRDs。更优选地，凝集素具有6个或更多个CRDs。优选地，凝集素为胶原凝素(胶原状的凝集素)。这些是具有胶原状序列(Gly-Xaa-Yaa三联体(triplet))的C型动物凝集素。MBL是C型胶原凝素，而伴刀豆球蛋白A是C型凝集素。通过胶原酶的作用可以制备单体胶原凝素CRDs。优选地，凝集素为甘露糖缀合凝集素、胶固素或胶原凝素-43(例如牛CL-43)(全血清胶原凝素)或肺表面活性剂蛋白质(肺胶原凝素)。合适地，凝集素基本上是三聚体和/或四聚体形式的MBL。作为替代方案，凝集素可以是选自SP-A和SP-D的肺表面活性剂蛋白质。这些蛋白质与MBL相似。其它合适的动物凝集素为如下列出的那些PC-凝集素(US20030216300、US20040265898)CTL画1(US179528/10)角质形成细胞膜(Keratinocytemembrane)凝集素(ParfuemerieundKosmetik74，164-80)CD94(EurJImmunol25，2433-7)P35(又名人类L-纤维胶凝蛋白，一组凝集素)(ImmimolLett67，109-12)ERGIC-53(又名MR60)(Mo1BiolCell,7，483-93)HlP/PAP(EurJBiochem267，1665-71)CLECSF8(EurJImmunol34，210-20)DCL(凝集素组)(申请号00231996/US)GLUT家族蛋白，尤其是GLUT1、GLUT4和GLUT11(PNAS97，1125-30)其它合适的动物凝集素列于"HandbookofAnimalLectins:PropertiesandBiomedicalApplications",DavidC.Kilpatrick,Wiley2000的附录A、B和C中。优选地，用能量供体部分标记糖类结合分子。检测合适的检测技术包括FRET、荧光能量转移、荧光偏振、荧光幹灭、磷光、发光增强、发光猝灭、衍射或等离激元共振。产生光学信号的缀合检测物应该优选为可逆的，以便可以实现分析物波动水平的连续监测。该可逆性是采用缀合检测物形式的特殊优点，其中不消耗检测物组分。使用基于接近性的信号产生/调制部分对来产生可检测的或可测量的光学信号。当使该对的第一成员与该对的第二成员紧紧地接近时，产生或调制信号。优选地，基于接近性的信号产生/调制部分对为能量供体部分和能量受体部分对。能量供体部分和能量受体部分也分别指供体和受体发色团。不发射荧光的能量受体是指猝灭部分。在这种情况下，用能量供体和能量受体部分对之一来标记糖类结合分子，用能量供体和能量受体部分对的另一个来标记糖类类似物。本发明传感器的最优选实施方案引入使用上述FRET技术产生光读出的检测物。当检测物待用于体内时，希望供体在550约700nm处发荧光，受体在约650nm处吸收光。这避免了供体荧光和体内较短波长自身荧光之间的重叠。AlexaFluor594TM(例如为琥珀酰亚胺酯)是用于体内的具有合适发射光i普的能量供体部分。该染料在594nm处吸收，并在620nm处发荧光。在WO05/05卯37中描述的HMCV染料是用于本发明的合适的能量受体部分。这些染料是稳定的碳正离子。一个例子是六甲氧基-结晶紫琥珀酰亚胺酯(HMCV-1)。作为替代方案，可以将QSY21tm用作能量受体部分，将AlexaFluor594tm用作能量供体部分。可以进行荧光寿命或荧光强度的测量。可以通过相位调制技术测量荧光寿命(下文讨论)。在一个优选实施方案中，用作为能量供体部分的AlexaFluor594来标记糖类结合分子，用作为能量受体部分的HMCV-1来标记糖类类似物，并且通过相位调制技术测量荧光寿命。保持检测物组分的物质优选为能量供体和能量受体部分提供足够的空间，以当彼此不结合时分开以便可以终止能量转移。传感器构造优选地，糖类结合分子与聚合物的比为115(pM糖类结合分子)/(mg/ml聚合物)，尤其优选10(nM糖类结合分子)/(mg/ml聚合物)。已经发现，当将MBL用作糖类结合分子时，检测物灵敏度随该最大为100aMMBL)/(mg/ml聚合物)的比而增加。同样，采用高的糖类结合分子与聚合物的比使得较大数量的信号调制部分包含在聚合物中(由此增加相位移，从而提高检测物灵敏度)，而不损害检测物的总强度。优选地，通过具有允许分析物扩散但不允许检测物组分扩散的孔径的材料保留检测物组分。但是，这种选择性可以通过其它方式实现，例如通过使用允许不带电荷的物质扩散的材料。优选地，通过壳或基质材料保留检测物组分。可以将糖类类似物和/或糖类结合分子接枝到该材料上。更优选地，如在WO00/02048中所述的，该材料为可生物降解的。任选地，如在WO03/006992中所迷的，传感器可以包含通过可生物降解材料的壳保留的微粒。在一个优选实施方案中，通过可生物降解材料的壳包嚢检测物组分来保留检测物组分，同时使分析物与检测物组分接触，并且可生物降解材料包括具有疏水和亲水单元的共聚物，如WO2005/110207所述的。一个或更多个检测物组分室可以存在于壳内。优选地，共聚物是无规共聚物。优选地，共聚物具有至少5.0xl0^cmVs的渗透率。术语"渗透率"用来指可以在实验上测量的分析物(葡萄糖)穿过水合共聚物的整体渗透率。优选地，当植入体内时，共聚物就在一周到一年的时间降解，例如30天。对于厚度为5fim的普通聚合物来il,这相当于0.17jim/天的降解速率。优选地，对于葡萄糖的可动性，可生物降解材料具有不大于25000Da的分子量截留限。更优选地，可生物降解材料具有不大于10000Da的分子量截留限。优选地，疏水单元的重量份数占共聚物的10~90%，更优选占共聚物的10~50%。优选地，每个亲水单元的分子量为200~10000Da，更优选400~4000Da。优选地，共聚物的每个亲水单元包含聚乙二醇和二元酸的酯。作为聚乙二醇的替代方案，可以使用混合的乙二醇和丙二醇的聚合物，和/或可以用疏水和/或亲水基团取代的聚醚主链。作为聚乙二醇的其它替代方案，可以使用聚四氢呋喃(聚-THF)。优选地，亲水单元包含对苯二甲酸和/或丁二酸作为二元酸。其它合适的二元酸为草酸、酒石酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸、丙二酸和寡聚或聚合的二元酸，例如聚(二聚酸-癸二酸)。在一个优选实施方案中，二酸仅为对苯二甲酸。在替代的优选实施方案中，对苯二甲酸与丁二酸的摩尔比为1:2~2:1，合适地为1:1。作为可替代方案，共聚物的亲水单元可以包含寡聚物。合适的寡聚物为甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、乙烯吡咯烷酮、乙烯醇、糖类、环氧乙烷和/或2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸的寡聚物。当亲水单元包含HEMA时，在聚合物中提供可生物降解的连接(例如酯连接，例如对苯二甲酸酯连接)以增加可生物降解性。优选地，每个疏水单元的分子量为400~5000Da。优选地，共聚物的疏水单元包含丁-l,4-二醇和二元酸的酯。作为丁-l，4-二醇的替代方案，可以使用戊-l，5-二醇或己-l，6-二醇。优选地，疏水单元包含对苯二甲酸和/或丁二酸作为二元酸。在优选实施方案中，对苯二甲酸与丁二酸的摩尔比为1:22:1，合适地为1:1。作为替代方案，疏水单元仅包含对苯二甲酸作为二元酸。其它合适的二元酸如上所述。作为替代方案，共聚物的疏水单元可以包含曱基丙烯酸甲酯(MMA)的寡聚物、聚氨酯和/或聚酰胺(例如尼龙-6、寡聚-N-叔丁基丙烯酰胺或寡聚-N-异丙基丙烯酰胺)。当疏水单元包含MMA时，在聚合物中提供可生物降解的连接(例如酯连接，例如对苯二甲酸酯连接)以增加可生物降解性。优选的聚合物具有通式aPEG(T/S)bPB(T/S)c,其中"a，，表示PEG链的分子量，"b，，表示PEG(T/S)(聚对苯二曱酸乙二醇酯/聚丁二酸乙二醇酯)在所得聚合物中的重量份数，"c"表示PB(T/S)(聚对苯二甲酸丁二酯/聚丁二酸丁二酯)在所得聚合物中的重量份数。这种聚合物的实例为600PEGT80PBT20、1000PEGT80PBT20、2000PEGT80PBT20、4000PEGT80PBT20、1000PEGT50PBT50和1000PEG(T/S)60PB(T/S)40(T/S50%)。聚合物是可生物降解的、具有高的葡萄糖渗透率，并具有约25000Da的分子量截留性能。在US6383220和EP1247522中公开了这些聚合物中的一些。共聚物的包膜优选具有1~50jim的厚度。在第三方面，本发明涉及制备本文描述的传感器的方法。制备聚合物微嚢的化学方法包括相分离(凝聚)、溶剂蒸发和/或萃取。制备聚合物微嚢合适的物理方法包括喷雾千燥、喷涂、喷雾骤冷、转盘雾化、流化床涂覆、共挤出(例如固定喷嘴共挤出、离心头共挤出、或浸入式喷嘴共挤出)和平盘涂覆(pancoating)。传感器的使用在第四方面，本发明涉及一种使用本文描述的传感器检测糖类分析物的方法，该方法包括将传感器植入哺乳动物皮肤中、使用外部光学装置检测或测量糖类分析物。在第五方面，本发明涉及一种使用上述要求保护的传感器检测糖类分析物的方法，该方法包括通过使用外部光学装置照射存在于哺乳动物皮肤中或皮肤下的所述传感器来检测或测量糖类分析物。优选地，本方法还包括可生物降解材料在传感器中的降解。可以通过注射将传感器引入皮肤内，优选使用注射器，或者通过其它方法，特别是通过WO00/02048中描述的任何方法。传感器优选具有适于通过窄规格针注射的尺寸，以最小化患者的不适。传感器优选具有20nmlmm的最大尺寸。但是，可以使用具有更大尺寸的杆形传感器。可以将传感器引入到真皮厚度内、或真皮下，或者可以引入到表皮，虽然在后者情况下，其可能在可生物降解材料降解之前由于表皮的生长而可能被排出皮肤。由于传感器位于皮肤内，优选透皮(即，通过皮肤的较上层)检测传感器内产生的光学信号，由此避免可能导致感染的传感器和外部环境之间的任何直接接触的需要。但是，作为替代方案，可以通过中空的或透明的装置(例如针或光学纤维)进行检测，其使传感器被外部光学装置照射而不使光穿过皮肤。一旦传感器置于皮肤内的位置，则可以进行所需次数的分析物测量而没有副作用。这对于糖尿病患者的长期护理是特别有利的，这是因为如果葡萄糖测量越频繁，就可以越严密地保持血液中葡萄糖水平的控制，并且将降低与血糖调节不良相关病症的发展的风险，例如视网膜病、肾病、神经病、普通的微血管损坏和大血管损坏以及循环不良。由于本发明的传感器本身不包含询问检测物读出所需的任何光学元件(这些优选单独提供并位于体外)，所以传感器可以很容易地以具有对患者最小不适感的可注射的形式提供。可以通过供给波长在能量供体部分的吸收光诿内的入射辐射、并测量发射的荧光强度或激发态的寿命，来询问引入使用FRET技术的检测物的传感器。通常已知的方法为1.稳态测量2.时域寿命测量a.单光子计数b.超高速扫描照相机c.门控检测(Gateddetection)(脉沖取样)d.上转换3.频域寿命测量a.相调制荧光测定法(外差检测)b.相敏检测(零差检测)在Lakowicz，J.R."PrinciplesofFluorescenceSpectroscopy,SecondEdition",1999中可以发现原理的进一步的描述。询问检测物的优选方法为相调制荧光测定法。询问检测物的合适的光学装置(图l)包括发光二级管(LED)ll，其在能量供体部分的发射光镨内发射光。通过激励电路13操作LED，所述激励电路在导致充分相位移的频率下调制LED,优选相位移在45°范围内。对于具有3ns寿命的荧光团，优选的频率为50MHz。LED发射的光通过激发滤光片15过滤，并通过二向色分光镜17导向到传感器16，并通过透镜19聚焦在注射的传感器16的传感器/皮肤上。通过透镜19聚集传感器发射的荧光。光经过二向色分光镜并通过发射滤光片21过滤。滤过的光通过透镜23聚焦在检测器25上，在这种情况下为雪崩光电二极管(APD)。APD通过APD偏压电源27反向偏压，所述偏压电源通过信号处理和控制单元29控制。来自APD的信号通过跨阻放大器31放大，通过带通滤光片33过滤，并通过第一模拟-数字转换器(ADC)35釆样。相应地，LED的调制驱动信号通过第二ADC37釆样。在第一ADC35上采集的信号为Ai为从检测物检测的信号的振幅，f为调制频率，帕为由供体荧光团引起的相位滞后，化为由电子和光学装置引起的固定相位滞后。在第二ADC37上采集的信号为A2为LED的调制驱动信号的振幅，且92为由电子装置引起的固定相位滞后。通过比较两个采集的信号并补偿通过电子和光学引入的固定的且已知的相位滞后，信号处理和控制单元导出由能量供体部分引起的相位滞后中fl。通过使荧光计接近皮肤并与传感器对准进行测量。通过使用相位-分析物-校准功能，将相位滞后转换为分析物浓度，例如分才斤物浓度=A+Bx/(k+x),其中A是不存在分析物时的相位，B是最大响应时的相位，x是所测量的相位，并且k是受体和分析物类似物之间的解离常数。27可替代的测量技术为测量荧光强度。在这种情况下，光学装置应该提供波长在能量供体部分的吸收光语内的第一束入射辐射，和优选提供波长在能量受体部分的吸收光镨内的第二束入射辐射(这适用于能量受体部分也是荧光团的情况)。此外，光学装置应该优选能够在两个不同的波长处测量在传感器中产生的光信号；波长1在能量供体部分的发射光谱内(与分析物的测量相关的产生的信号)，并且波长2在能量受体部分的发射光谱内(其可能是分析物信号或内参比或校准信号)。荧光计分别测量下列参数在波长1处(能量供体部分)激发光强度，1(1,0)环境光强度，1(1，1)荧光和环境光结合的强度，1(1，2)在波长2处(能量受体部分)激发光强度，1(2，0)环境光强度，1(2，1)荧光和环境光结合的强度，1(2,2)再次，通过使荧光计接近皮肤并与传感器对准进行测量。当对在传感器中产生的荧光信号进行透皮测量时，必须考虑皮肤对信号的吸收。通过实验发现在400nm~卯Onm范围内人类皮肤的吸收率最小。提供的最终输出为来自两个荧光团的荧光强度之间的归一化的比，由下列关系式定义(方程1):最终输出=(1(1,2)國1(1,1))*1(2，0)/(1(2,2)國1(2，1))*1(1，0)(1)优选通过使用校准数据的计算机将如上述方程1给出的来自光学装置(例如荧光计)的最终输出转换为分析物浓度，所述校准数据可以基于在WO00/02048中所述的原理得到。本发明的其它方面在第六方面，本发明涉及一种上述聚合物。可以将关于本发明的任何方面描述的特征应用于本发明的其它方面。将参照实施例和附图进一步描述本发明，其中图l显示询问检测物的合适的光学装置。图2显示在实施例A5中得到的尺寸排阻色谱结果。图3显示在实施例A8中得到的ELLA检测结果。图4显示在实施例A9中得到的FRET检测结果。图4a显示在实施例A9a中得到的FRET检测结果。图5显示在实施例C3中得到的ELLA检测结果。图6显示实施例C4的反应物。图7显示实施例C4的聚合物产物的实例。图8显示在实施例C5中得到的ELLA检测结果。具体实施方式实施例概要使用下列原料高硪酸钠、生物素-N-羟基琥珀酰亚胺、o-亚苯基二盐酸盐、苄胺、氨、"^^硼氬化钠(Sigma-Aldrich)。NuncF96MaxiSorp板(Nunc,Denmark)。PD-10柱(column)，链霉亲和素-HRP(AmershamBioscience)。葡聚糖(Pharmacosmos，Denmark)。甘露聚糖缀合凝集素(可由几种来源得到，例如StatensSerumInstitute,Copenhagen,Denmark)。伴刀豆球蛋白A过氧化物酶缀合物(Sigma-Aldrich，L6397)。透析管Spectra/Por(SpectrumLaboratories,Inc.,California,USA)。Float-A-LyzerTM25.000MWCO再生纤维素透析管来自SpectrumLaboratoriesEurope(Breda,TheNetherlands)。单油酸脱水山梨糖醇酯(Span⑧80)、偶氮二异丁腈(AIBN)和丙烯酸2-羟基乙酯来自Sigma-Aldrich。N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐来自PolySciencesEurope(Eppelheim，Germany)。2,2'國偶氮二[2-(2-咪唑淋画2-基)丙烷二盐酸盐(VA-044)来自WakoGmbH(Neuss,Germany).蟑丙基a-D-吡喃葡萄糖苦和烯丙基2-乙酰胺基-2-脱氧-a-D-吡喃葡萄糖普来自GlyconBiochemicals，Germany.烯丙基a-D-吡喃半乳糖香来自Sigma-Aldrich。烯丙基a-D-吡喃甘露糖苷通过实施例CI的方法在室内制备。PBS为20mM的轔酸盐、150mM的NaCl，pH为7.4，且TBS为20mM的TRIS、150mM的NaCl、1.25mM的CaCl2，除非另作i兑明pH为7.4。缩写MBL，甘露聚糖缀合凝集素；PBS，磷酸盐緩冲盐水；TBS，TRIS緩冲盐水；ELLA，酶联凝集素检测物。实施例Al:MBL的染色将人类MBL緩沖变为(通过透析)含有150mM的NaCl和1.25mM的Ca2+、pH为8.7的lOmM的NaHC03緩冲液。用于染色的染料为AlexaFluor594琥珀酰亚胺酯(AF594-SE)(MolecularProbes,Eugene,Oregon,USA)。将染料溶于干燥的DMSO中，并緩慢地(10分钟)加到在碳酸氢盐緩冲液中的MBL中。使反应进行lh。用15倍摩尔过量(相对于多肽单元)的染料进行染色。通过用pH为7.4、150mMNaCl和L25mMCa2+的10mMTris緩冲液透析进行纯化。通过UV光谱测定得到的基于摩尔的染色蛋白质的标记度为每MBL子单元2.3个染料(用28kDa作为MBL子单元的分子量进行计算)。实施例A2:葡聚糖的制备将150kDa葡聚糖(6.00g，0.4jimol)溶于pH为11.5的250mM的K2HPO4(600mL)中。加入硼氢化钠(3g，0.08mol)，随后加入二乙烯基砜(15ml,0.15mol)。在用浓盐酸中和到pH为7.2之前，在RT下搅拌反应混合物30分钟。搅拌30分钟后，在水(3x25L)中透析(MWCO10-12kDa)所得的混合物。将内含物转移到Erlenmeyer烧瓶中，并加入24%氨水(200mL)。2h后，将pH调到10.5，并搅拌反应过夜。通it^水(8x25L)中透析(MWCO10-12k)除去过量的氨，并且冻千全部内含物以得到为白色绒毛状物质的氨基葡聚糖5.75g(78%，基于185kDaMW的氨基葡聚糖)。使用元素分析法进行分子量、胺引入、和引入的二乙烯l^l的量的粗略估计。(发现C39.86;H6.26;N0.16;S3.08%葡聚糖150k，~22DVS-NH2，~160DVS-OH,和~7201120,理论C39.55;H6.60;N0.16;S3.07%)。实施例A3:六甲氧基-结晶紫琥珀酰亚胺酯(HMCV-l)的制备HMCV-1的合成摩尔质對BF":7"摩尔质重CH:757合成路线l.I)4-(N-甲基JliO-丁酸盐酸盐(1当量)、二异丙基乙胺，在乙腈中，20°C，20h。II)二甲胺(过量)。III)TSTU、二异丙基乙胺，在乙腈中，20。C,2h。4a(BF4-):将4-(曱基氨基)丁酸盐酸盐(1.36g;8.8mmol)、1(5.0g;8.3mmo1)、和二异丙基乙胺(5mL)溶于乙腈(120mL)中。在干燥的氮气氛下、在3035。C下搅拌反应混合物22h。加入二甲胺水溶液(40mL的40%溶液)，并再搅拌反应混合物四天。在真空下除去溶剂和过量的二曱胺，并将剩下的物质溶于氯仿。用盐水清洗氯仿溶液两次并用MgS04干燥，然后蒸发溶剂并从CH2Cl2/乙醚中再沉淀产物。产量4.4g(70%)深蓝色粉末。MS(FAB+):m/z624(M+)工H國NMR(400MHz，DMSO-d6):68.34(1H，bs),6.03(2H,s)，5.83(4H，s)，3.49(2H，m),3.46(6H，s)，3.44(12H，s)，3.12(3H，s(掩蔽的))，3.08(12H，s)，1.94(2H，t)，1.70(2H，m)。HMCV-1(C1):将TSTU(2-琥珀酰亚胺基-l，l，3,3-四甲基脲四氟硼酸盐；0.8g，2.6mmol)加到4a(0.9g，1.26mmol)和二异丙基乙胺(0.55g，4.5mmo1)在乙腈(15mL)中的溶液中。在将反应混合物倾入用HCl-水溶液(4mL，2M)酸化的冰冷却的接近饱和的NaCI溶液(约150mL)中之前，在密封的烧瓶中搅拌2h。用氯仿(2xl50mL)萃取水相。用盐水(2x50mL)清洗合并的氯仿相，并用MgS04干燥。蒸发溶剂并从CH2CV乙醚中再沉淀，得到深蓝色粉末(0.80g,84%)。MS(FAB+):m/z721(M+)iH-匪RiH國匪Rbr.(400MHz，DMSO-d6):85.88(2H，s)，5.85(4H，s)，3.60(2H，s)，3.46(12H，s)，3.45(6H，s)，3.15(12H，s)，3.12(3H，s)，2.85(4H,s),2.80(2H，t),1.95(2H，m)。实施例A4:40mol。/n甘露糖聚合物的合成如下制备40molV。甘露糖聚合物。将烯丙基a-D-吡喃甘露糖苷(1.77g，8.0mmo1)、丙烯酸國2-羟乙酯(1.36g，U.7mmo1)、N画(3画氨基丙基)曱基丙烯酰胺盐酸盐(89.6mg，0.5mmol)和2，2，-偶氮二-[2-(2-咪唑#"2-基)丙烷l二盐酸盐(23.7mg,0.073mmol)加入50ml圆底烧瓶中，然后加入水(28.8ml)。在室温下在磁力搅拌下溶解混合物。用氮气吹扫5分钟后，将混合物加热到60。C并在该温度下聚合12小时。冷却后得到浅黄色粘稠溶液。用水透析(25kMWCO再生纤维素)该溶液过夜，冷冻干燥得到毛绒状的白色聚合物。在该聚合物干燥并暴露于空气后，它仅部分可溶于水。实施例A4a:80mol。/o甘露糖聚合物的合成除了烯丙基a-D-吡喃甘露糖苷的量为3.548(1611111101)并且丙烯酸-2-羟乙酯的量为0.68g(5.85mmol)之外，如实施例A4所述的，制备80mol%甘露糖聚合物。该聚合物比在实施例A4中制备的聚合物更可溶。并且，在该聚合物干燥并暴露于空气后，它仍可溶于水。实施例A5:用HMCV-1标记实施例A4的40mol。/o甘露糖聚合物将实施例A4的聚合物(20mg)溶于10mM的碳酸盐緩冲液(500pl，pH8.6),并加入如在实施例A3中制备的六甲氧基结晶紫琥珀酰亚胺酯(HMCV-1，6.1mg)在DMSO(200nl)中的溶液。在室温下温和搅拌混合物3小时，然后用pH为7.4的lOmM的TBS緩沖液透4斤(10kMWCO再生纤维素)，以除去未反应的染料。得到基于重量的标记度("DOL，，)值为0.085。利用下面的方程式确定"DOL"值"DOL"=[HMCV-ll(mg/ml)/[聚合物(mg/ml)其中，通过分光光度法测定HMCV-1的含量(mg/ml)=[A(632nm)/(s(HMCV-l,632nm)*1)]*M(HMCV-1)S'(HMCV-l,632nm)=42000M^cm—1;M(HMCV-1)=660.2g/mo1实施例A5a:用HMCV-1标记实施例A4a的80moP/o甘露糖聚合物对实施例A4a的80mol。/。甘露糖聚合物进行实施例A5的标记方法。实施例A6:对实施例A4的40mol。/。甘露糖聚合物的尺寸排阻检测采用尺寸排阻色谙法测定实施例A4的聚合物的分子量。在Agilent1100HPLC系统上操作TSKgelG4000PWXL柱(7.8mm内径x30.0cm长，TosohBiosciencesGmbH)。采用流动相(0.1%乙酸，50mMNaCl,pH3.4)的等度洗脱(1.0ml/分钟，25分钟)。分子量基于HMCV缀合的氨基葡聚糖标准物，使用下面的关系式Mw=10A(6.7336-0.5755*RT)。结果如图2所示。实施例A7:实施例A4的聚合物的甘露糖含量测定该测试基于下述方法甘露糖(在80%石克酸中)脱水为相应的5-羟甲基糠醛(5-HMF)，5-羟甲基糠醛随后在加热下与5%苯酴溶液反应得到色原。由于该反应是定量的，所以可以通过分光光度法测定甘露糖的初始浓度。使用96孔微孔板允许样品的高生产能力。所用的方法由Masuko等人(2005)Anal.Biochem.，339，69-72的方法变化得到。将150pl浓硫酸快速加到在96孔微孔板的孔中的50jnl样品中，以产生最大混合，随后立即加入30^1在水中的5%苯酚。通过小心地4吏微孔板漂浮在水浴中在卯。C下培养15分钟后，在另一个水浴中冷却板5分钟并擦干，以使用微孔板读数仪测量Abs(490nm)。样品由用来产生标准曲线的在水中的12种不同浓度(0.003、0.02、0,03、0.05、0.15、0.2、0.3、0.5、1,0、1.5、2.0、3.0mM)的甘露醇(50pl/孔)，和三种不同浓度(0.5、1.0、2.0mg/ml)的实施例A4聚合物(50[il/孑L)组成。用三份样品进行所有的测量。结果如表l所示。表iY，H24040SPHEA40%甘露糖标准曲线y=0，7752x+0,025(R2=0,9988)聚合物(mg/ml)吸光度(490)甘露糖(mM)lmg/ml中的甘露糖(DlM)重量％平均重量％2.01,5331邻0,9721%1,00,5590,690,6915%17%0,50,2690,320，6314%实施例A7a:实施例A4a的聚合物的甘露糖含量测定采用在实施例A7中描述的方法分析实施例A4a的聚合物。结果如表la所示。表la<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>实施例A8:实施例A4的40moP/。甘露糖聚合物的ELLA检测如下制备生物素化的MBL。将生物素-NHS(20ji1,在DMSO中7mg/ml，每MBL单体约10~15当量)加到MBL(3ml，0.53mg)在PBS(3mL)中的溶液中。温和地搅拌溶液2h，并且然后转移到透析管(MWCO10-12k)中，并用TBS(2xlL)透析24h。未进一步纯4匕地《吏用所得的在TBS中的生物素化的MBL(0.2mg/ml)。如下制备标准ConAELLA检测物，以确保用于下述MBLELLA检测物的涂覆浓度足以充满微孔板。用在ELLA检测物中的PBS緩冲液为10mM的磷酸盐、150mM的NaCl、O.lmM的CaCl2、O.lmM的MnCl"pH为7.4。用每个都具有在PBS中的抗原(来自实施例A4的聚合物和氛基葡聚糖)(100jd，100吗/ml，2倍稀释)的两个柱(column)，在5"下涂覆96孔微量滴定板过夜。通过加入在PBS(150pl)中的0.5%(w/v)BSA阻挡剩余的结合位点。然后清洗孔(2x200jil的PBS)。加入在PBS中的l%(w/v)ConA-HRP(100nl)并培养l小时。然后清空并清洗(3x200ji1的PBS)板。通过加入培养基溶液(lmg的o-亚苯基二盐酸盐)使HRP的存在可视化，并在2分钟后用1N的H2S04猝灭。通过读取减去在630nm处的背景的在4卯nm处的吸光度来确定显色。用每个都具有在TBS中的抗原(实施例A4的聚合物和M葡聚糖)(100nl，100fig/ml)的两个柱，在5。C下涂覆96孑L微量滴定板过夜。通#入在TBS(150jil)中的0.5%(w/v)BSA阻挡剩余的结合位点。然后清洗孔(2x200pl的TBS)。将葡萄糖(从100mM到OmM)在生物素化的MBL(2ng/ml)中的稀释液加到lOOfil的总体积。培养2h后，清空并清洗(2x200^1的TBS)板。加入在TBS中的0.P/o(v/v)链霉亲和素-HRP(100nl)并培养lh。然后清空并清洗(3x200(il的TBS)板。通过加入培养基溶液(lmg的o-亚苯基二盐酸盐)使HRP的存在可视化，并在2分钟后用IN的H2S04淬灭。通过读取减去在630nm处背景的在4卯nm处的吸光度来确定显色。结果如图3所示。实施例A8a:实施例A4a的80mol。/。甘露糖聚合物的ELLA检测采用在实施例A8中描述的方法对实施例A4a的聚合物进行ELLA检测。由该ELLA检测产生的IC50值非常高于实施例A8的IC50值。与16.8mM的葡萄糖(A8)相比，IC50为5080mM葡萄糖。实施例A9:对实施例A5的40mol。/。甘露糖标记的聚合物的FRET检测利用频域技术进行测量。对于这些测量，使用得自ISSInc.,Urbana，IL，USA的KOALA仪器(KOALA自动样品室)。激发光源(图1中的ll)是黄色LED。激发光通过540~590nm的带通滤光器(图1中的15)过滤，并用610~690iun的带通滤光器(图1中的21)分离发射,二者均得自OmegaOpticalInc.,Brattleboro，VT，USA。多指数衰减模型最好地描述了荧光衰减。但是，对于葡萄糖感测不必分辨多指数衰减。在单一调制频率下的相位或调制度测量足以测定葡萄糖浓度(L.Tolosa，H.Szmcinski，G.Rao和J.R.Lakowicz(1997)AnalyticalChemistry250，102-108)。认为对于PreciSense检测物化学品最佳调制频率为61MHz。混合10fiM标记的MBL(如在实施例Al中所制备的，但是标记度为每MBL子单元0.5个染料)和2mg/ml标记的聚合物(实施例A5)的50pl检测物化学品，并在混合后静置至少lh。然后用注射器将检测物化学品(5pl)转移到纤维素纤维中并将该纤维安放到常规设计的纤维固定器中。将纤维固定器安装在标准荧光池(10mmxl0mm)中。因此，将标准的未改变的商用仪器用于测量。在水浴中将所有溶液预加热到34。C，并且在34。C下记录在KOALA仪器中的所有测量值。将包括纤维和纤维固定器装置的荧光池置于KOALA的样品固定器中，并且荧光池充满含有葡萄糖的緩冲液。测量的相位是至少四十个相角记录的平均值。测量完成后，使用吸管清空荧光池，并再次充满含有下一浓度葡萄糖的緩冲液。在测量之间间隔20分钟以4吏检测物达到化学平衡。为了生成葡萄糖剂量响应曲线(图4),在0、2.5、5、10、30、100和500mM的葡萄糖时测量相位。在500mM葡萄糖时测量相角后，在60分钟时间用10mM的TRIS緩冲液清洗几次纤维。此时得到与初始时得到的0mM葡萄糖的相角相同的相角。这表明检测的可逆性(数据未示出)。实施例A9a:对实施例A5和A5a的标记聚合物的FRET检测4吏用实施例A5和A5a的标记聚合物进行类似于实施例A9的方法。将每种聚合物包封在可生物降解的聚合物中并用小型化时间分辨荧光计进行测量。在2天内使葡萄糖浓度在2.5mM、5mM、15mM和30mM之间循环变化。以5分钟的时间间隔进行测量，并通过从随后的相位值中减去在第一2.5mM葡萄糖水平下测量的相位值来计算相位移。结果如图4a所示。80%甘露糖标记的聚合物(实施例A5a)的相位移比40%甘露糖标记的聚合物(实施例A5)的相位移大了约40%。观察到40mol。/。甘露糖标记的聚合物(实施例A5)的沉淀。没有察到80%甘露糖标记的聚合物(实施例A5a)的沉淀。认为这与80mol。/o甘露糖标记的聚合物的改进的响应有关。将实施例A4~A9结果概括在表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>将实施例A4a~A9a的结果概括在表2a中。表2a<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>实施例A10:传感器的配制和植入通过将直径为700nm的玻璃棒浸入在二氯曱烷(DCM)中的15%w/w的1000PEGT80PBT20聚合物溶液中并使其在室温下干燥，由1000PEGT80PBT20聚合物(如S.Fakirov和T.Gogeva在Macromol.Chem.191(1990)603-614中所述的制备，目标是具有80wt。/o亲7JC链段和20wt。/。疏水链段)制造纤维。这得到具有内径为700nm、外径为卯Onm的中空纤维。该纤维充满检测物化学品(实施例A9)。加热聚合物使其熔化以封闭纤维。在测试和插入之前测试该焊接纤维的渗漏性。可以通过使用针将该类型纤维置于皮肤的上部。合适尺寸(足够大以容纳湿纤维)的针以约lmm深度平行于皮肤表面放置，使得针通过皮肤作为阴影可见。将纤维(仍然是湿的)置于针内并且移走针。在插入步骤完成之后，通常在插入位置处观察不到出血。当纤维在适当的位置时，将读取装置直接置于纤维上方并可以开始测量。实施例B1:聚合物的合成如下通过乳液聚合制备水可溶性的40moP/。甘露糖的共聚物。将Span80表面活性剂(5.7g;HLB亲水亲油平衡值I4.3，基于甲苯10%w/w)、AIBN(30mg)和甲苯(57.3g)加到配备有机械搅拌器和氮气管的250ml三口圆底烧瓶中。密封烧瓶、用氮气吹扫并在整个聚合过程中保持在氮气氛下。将烯丙基a-D-吡喃甘露糖苷(3.52g)、丙烯酸-2-羟乙酯(2.552g)、和N-(3-氨基丙基)曱基丙烯酰胺盐酸盐(0,356g)溶于水(12.7g)中，并过滤以除去不可溶的物质。通过橡胶塞将该混合物加到在圆底烧瓶中的剧烈搅拌的混合物中。在室温下搅拌反应混合物直到形成稳定的乳状液(30分钟)，然后在6(TC下保持4h。通过塞注入VA-044溶液(lml，60mg/ml)，继续聚合过夜(17h)。将反应混合物冷却到室温，并加入丙酮破乳。这使得聚合物沉淀，收集沉淀、再溶于水、并加入丙酮沉淀。产物在真空下干燥过夜，以得到3.2g(50Yo)粗浅黄色聚合物。将部分粗聚合物(1.0g)溶于水(10ml)中，并在水中透析(MWCO[分子量截留25000)以除去低分子量物质。冷冻干燥得到0.46§(46%)毛绒状的白色聚合物。实施例B2:实施例B1的聚合物的染色通常，聚合物的标记按照由MolecularProbes(产品信息MP00143,Rev.June2001)提供的说明书进行。将聚合物(实施例Bl)(88.6mg)溶于10mM的NaHC03溶液(3ml;pH8.5)中。将聚合物溶液平均分到三个Eppendorf小瓶中。将HMCV-1(实施例A3)(19.6mg;26.1nmol)溶于干燥的DMSO(600fd)中。将染料以每30秒lOjil等分地加到聚合物溶液中，使得第一小瓶总共得到lOOfil、第二小瓶得到200^1,第三小瓶得到300nl。在加入最后一份后，温和地搅拌小瓶lh，然后在10mM的TRIS緩冲液中透析溶液(MWCO10-12000)，并几次更换緩冲液，直到在透析緩冲液中看不到颜色(通常72小时更换6~8次500ml的緩沖液)。实施例B3:对实施例B2的聚合物的FRET检测混合在10mMTRIS緩冲液中(12.5nL)的包含染色聚合物溶液(实施例B2)(4jiL)和染色MBL溶液(实施例Al)(8.5fiL)的检测物化学品，并在混合后静置至少lh。然后如实施例A9所述的，用注射器将检测物化学品转移到纤维中。该纤维被安放在适合于标准荧光池(10mmxl0mm)的常规设计的纤维固定器中。通过使用时间分辨荧光光镨(频域)测量葡萄糖响应。实施例Cl:烯丙基a-D-吡喃甘露糖苷和氨基葡聚糖150k的合成基本上如Pekari等人在(2004)J.Org.Chem，66(22)，7432-7442中描述的，进行烯丙基a-D-吡喃甘露糖苦的合成。在BF3-OEt2(0.58ml)存在下，在干燥的烯丙基醇(140ml)中回流D-甘露糖(12.1g，67mmol)过夜。第二天用Et3N(1.8ml)中和^^混合物，并蒸发溶剂。干柱减压色镨(内径为6cm;100ml级分；在DCM(v/v)中的0~45%的MeOH-ll份，5%增量+100%)得到为无色糖浆状的9.38g(63。/o)产物。TLC(DCM-MeOH,9:1)Rf0.3;iH-NMR(300MHz，128次扫描，在700jilD20中4mg)33.27(s，2H，烯丙基)，3.52-4.21(m，6H)，4.84(bs，1H，aH)，5.16-5.34(m，2H，烯丙基)，5.82-5.98(m，1H,烯丙基)。如下进行氨基葡聚糖150k的合成。将葡聚糖150k(6.00g，0.4nmol)溶于pH为11.5的250mMK2HP04(600mL)中。加入硼氢化钠(3g，0.08mol)，随后加入二乙烯基砜(15ml，0.15mol)。在用浓盐酸中和到pH为7.2之前，在室温下搅拌反应混合物30分钟。搅拌30分钟后，在水(3x25L)中透析(MWCO10-12k)所得混合物。然后将内含物转移到Erlenmeyer烧瓶中，并加入24。/。的氨水(200mL)。2h后，将pH调到10.5，并搅^反应过夜。通过在水(8x25L)中透析(MWCO10-12k)除去过量的氨，并且冻干全部内含物，得到为白色绒毛状物质的M葡聚糖5.75g(78。/。，基于185kMW的氨基葡聚糖)。使用元素分析法进行分子量、胺引入、和引入的二乙烯基砜的量的粗略估计。(发现C39.86;H6.26;N0.16;S3.08。/o葡聚糖150k,~22DVS-NH2，~160DVS-OH，和~7201120，理论C39.55;H6.60;N0.16;S3.07%)。实施例C2:聚合物的合成下列实施例说明如何制备50mol。/。甘露糖的共聚物。其它聚合物的制备概括在表3中。所用的单糖及它们的量概括在表4中。在PBS(50mM，pH7.4)中制备烯丙^i4l(AS)和N-(3-t^丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(NAMH)的原液(100mg/ml)。在螺旋盖塑料试管中将过二硫酸钾(PPS)(150mg)溶于PBS緩沖液(50mM，pH为7.4;7.8ml)中。按照下列顺序向该溶液中加入烯丙基a-D-吡喃甘露糖苷(烯丙基糖；AS)(2.20ml;220mg)、丙烯酸-2-羟乙酯(HEA)(llOjil)、N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(NAMH)(89pl)和N,N，N，，N，-四曱基乙二胺(TMEDA)(100fU)。用氮气吹扫混合物5分钟以除去溶解的氧。在定轨振荡器中在室温下聚合过夜。过滤反应混合物并在甲醇(100ml)中沉淀。通过离心法(4000rpm，3分钟)收集聚合物，并且然后用曱醇(3xl0ml)清洗。在脱水器中干燥最终得到的聚合物粒过夜。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>实施例C3:对C2聚合物的ELLA检测在ELLA检测中使用的TBS緩沖液为20mMTRIS、150mMNaCl、1.25mMCaCl2(模拟生理钾浓度)，pH为7.4。用每个都具有在TBS中的抗原(实施例C3的聚合物，实施例CI的氨基葡聚糖)(100ji1，100ng/ml)的两个柱，在5。C下涂覆96孔微量滴定板过夜。通过加入^ETBS中的0.5。A(w/v)BSA(150pl)阻挡剩余的结合位点。然后清洗孔(2x200ji1的TBS)。将葡萄糖(从lOOmM到0mM)在生物素化的MBL(2ng/ml)中的稀释液加到lOOfil的总体积。培养2h后，清空并清洗(2x200ji1的TBS)板。加入在TBS中的0.1。/。(v/v)链霉亲和素-HRP(100nl)并培养lh。然后清空并清洗(3x200fi1的TBS)板。通it^入培养基溶液(lmg的o-亚苯基二盐酸盐)并在2分钟后用2N的硫酸淬灭使HRP的存在可视化。通过读取减去在630nm处的背景的在490nm处的吸光度来确定显色。结果如图l中的图所示。高吸光度对应于MBL对配体的缀合。基线吸光度对应于MBL对配体没有缀合。如图5所示，与葡萄糖(ICso-18mM)相比，单糖单元需要对MBL具有更高的亲和力，并优选为甘露糖(ICso8mM)或N-乙酰基-葡糖胺(IC5。6mM)。亲和力较低的糖单体单元例如半乳糖(ICso36mM)在生理钙浓度下没有得到MBL缀合。用含有30%到50°/。甘露糖单体单元的共聚物得到最好结果，这是因为这些共聚物在0~10mM葡萄糖下最容易被抑制(斜率最陡)。因此，在优化步骤(实施例C4)中，合成一系列甘露糖单体单元含量为30%到50%的甘露糖共聚物。实施例C4:聚合物合成(最优化)制备方法如实施例C2。聚合物的制备概述于表5。反应物如图6所示。聚合物产物的实例示于图7。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>实施例C5:对实施例C5的聚合物的ELLA检测(最优化)如在实施例C3中所描述的，进行ELLA检测。结果如图8所示。图8显示35mol。/。甘露糖共聚物是最佳配体。在OmM葡萄糖时对MBL的缀合与氨基葡聚糖一样强，但比氨基葡聚糖的缀合更容易被抑制。由抑制曲线可以计算氨基葡聚糖和最佳配体的ICs。值(表6)。(ICs。值^该特定的检测有效。)表6<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>权利要求1.一种用于检测或测量流体中的糖类分析物的传感器，所述传感器包括其读出为可检测的或可测量的光学信号的竞争结合检测物组分，所述检测物组分被允许所述分析物扩散但不允许所述检测物组分扩散的材料保留，所述检测物组分包含用基于接近性的信号产生/调制部分对之一标记的糖类结合分子；和能够与所述分析物竞争结合到所述糖类结合分子的糖类类似物，所述糖类类似物为柔性的水可溶性聚合物，该柔性的水可溶性聚合物包含聚合的单体单元残基，所述单体单元残基具有糖类或糖类模拟部分侧链和为所述基于接近性的信号产生/调制部分对的另一个的侧链部分；和/或共聚合的第一单体单元和第二单体单元的残基，所述第一单体单元残基具有糖类或糖类模拟部分侧链，第二单体单元残基具有为所述基于接近性的信号产生/调制部分对的另一个的侧链部分。2.如权利要求1所述的传感器，其中所述第一单体单元以20~70mol%或70~卯mol。/。的量存在于所述聚合反应混合物中和/或所述第二单体单元以5~15mol。/n的量存在于所述反应混合物中。3.如权利要求1或2所述的传感器，其中所述糖类部分选自任选地衍生的甘露糖、麦芽糖、异麦芽糖、葡萄糖、槐糖和/或2-乙酰基葡糖胺。4.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中所述基于接近性的信号产生/调制部分连接到所述第二单体单元的胺、酸、醇、炔、叠氮和/或砜官能团，或连接到所述第二单体单元。5.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中所述基于接近性的信号产生/调制部分是能量供体或能量受体。6.如前述权利要求任一项所述的传感器，其还包含不具有糖类或糖类模拟部分或基于接近性的信号产生/调制部分的聚合的第三单体单元残基。7.如权利要求6所述的传感器，其中所述第三单体单元以0~80mol%的量存在于所述反应混合物中。8.如权利要求6或7所述的传感器，其中所述第三单体单元包含亲水基团。9.如权利要求8所述的传感器，其中所述第三单体单元包括乙酸-2-羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、MMA、HEMA、乙烯醇和/或乙二醇。10.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中所述聚合物的平均分子量为20250kDa。11.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中所述糖类分析物是葡萄糖并且所述聚合物能够在生理钙浓度下与葡萄糖竟争。12.如权利要求ll所述的传感器，其中所述检测物能够测量浓度在0~35mM葡萄糖范围的至少一部分内的血糖。13.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中所述糖类结合分子是凝集素。14.如权利要求13所述的传感器，其中所述糖类结合分子是甘露糖结合凝集素或伴刀豆球蛋白A。15.如前述权利要求任一项所述的传感器，其中所述检测物组分通过壳或基质材料保留。16.如权利要求15所述的传感器，其中所述保留材料是可生物降解的。17.—种制备如前述权利要求任一项所述的传感器的方法，所述方法包括相分离(凝聚)、溶剂蒸发、萃取、喷雾干燥、喷涂、喷雾骤冷、转盘雾化、流化床涂覆、共挤出和平盘涂覆中的至少一种。18.—种检测糖类分析物的方法，该方法使用如权利要求1~16中任一项所述的传感器，该方法包括将所述传感器植入哺乳动物皮肤中并使用外部光学装置经皮检测或测量糖类分析物。19.一种检测糖类分析物的方法，该方法使用如权利要求1~16中任一项所述的传感器，该方法包括通过使用外部光学装置照射在哺乳动物皮肤中或皮肤下的所述传感器经皮检测或测量糖类分析物。20.—种合成柔性的水可溶性聚合物的方法，所述聚合物包含聚合的第一单体单元残基，所述第一单体单元残基具有糖类或糖类模拟部分侧链和为基于接近性的信号产生/调制部分对的另一个的侧链部分；和/或共聚合的第一单体单元和第二单体单元的残基，所述第一单体单元残基具有糖类或糖类模拟部分侧链，所述第二单体单元残基具有为基于接近性的信号产生/调制部分对的另一个的侧链部分，所述方法包括下列步骤之一a)聚合每个均具有糖类或糖类模拟部分侧链和基于接近性的信号产生/调制部分侧链的单体单元、和任选的第三单体单元；b)共聚合每个均具有糖类或糖类模拟部分侧链的第一单体单元、和每个均具有基于接近性的信号产生/调制部分侧链的第二单体单元、和任选的第三单体单元；c)聚合每个均具有糖类或糖类模拟部分侧链和用于连接基于接近性的信号产生/调制部分的侧官能团的单体单元、和任选的第三单体单元，然后使所述单体单元残基与所述基于接近性的信号产生/调制部分反应；d)共聚合每个均具有糖类或糖类模拟部分侧链的笫一单体单元、和每个均具有用于连接基于接近性的信号产生/调制部分的侧官能团的第二单体单元、和任选的笫三单体单元，然后使第二单体单元残基与基于接近性的信号产生/调制部分反应；e)聚合每个均具有用于连接糖类或糖类模拟部分的侧官能团和用于连接基于接近性的信号产生/调制部分的不同侧官能团的单体单元、和任选的第三单体单元，然后使所述单体单元残基与糖类或糖类模拟部分和基于接近性的信号产生/调制部分反应；或f)共聚合每个均具有用于连接糖类或糖类模拟部分的侧官能团的第一单体单元、和每个均具有用于连接基于接近性的信号产生/调制部分的不同侧官能团的第二单体单元、和任选的第三单体单元，然后使第一单体单元残基与糖类或糖类模拟部分反应、使第二单体单元残基与基于接近性的信号产生/调制部分反应。21.如权利要求20所述的方法，其中所述单体单元通过加成聚合进行反应o22.如权利要求20或21之一所述的方法，其中所述单体单元和/或第一单体单元包括糖类或糖类模拟部分的含烯丙基或乙烯基的衍生物。23.如权利要求20~22中任一项所述的方法，其中所述单体单元和/或第二单体单元包括含有胺官能团的含双键分子。性的信号产生/调制部分对的另一个的侧链部分，所述方法包括下列步骤之一a)聚合每个均具有糖类或糖类模拟部分侧链和基于接近性的信号产生/调制部分侧链的单体单元、和任选的第三单体单元；b)共聚合每个均具有糖类或糖类模拟部分侧链的第一单体单元、和每个均具有基于接近性的信号产生/调制部分侧链的第二单体单元、和任选的第三单体单元；c)聚合每个均具有糖类或糖类模拟部分侧链和用于连接基于接近性的信号产生/调制部分的侧官能团的单体单元、和任选的第三单体单元，然后使所述单体单元残基与所述基于接近性的信号产生/调制部分反应；d)共聚合每个均具有糖类或糖类模拟部分侧链的笫一单体单元、和每个均具有用于连接基于接近性的信号产生/调制部分的侧官能团的第二单体单元、和任选的笫三单体单元，然后使第二单体单元残基与基于接近性的信号产生/调制部分反应；e)聚合每个均具有用于连接糖类或糖类模拟部分的侧官能团和用于连接基于接近性的信号产生/调制部分的不同侧官能团的单体单元、和任选的第三单体单元，然后使所述单体单元残基与糖类或糖类模拟部分和基于接近性的信号产生/调制部分反应；或f)全文摘要一种用于检测或测量流体中的糖类分析物的传感器，包含其读出为可检测的或可测量的光学信号的竞争结合检测物组分，所述组分通过允许分析物扩散但不允许检测物组分扩散的材料保留，所述检测物组分包含用基于接近性的信号产生/调制部分对之一标记的糖类结合分子；和能够与所述分析物竞争结合所述糖类结合分子的糖类类似物，所述糖类类似物为柔性的水溶性聚合物，包含聚合的或共聚合的单体单元的残基，所述单体单元残基具有糖类或糖类模拟部分侧链和为基于接近性的信号产生/调制部分对的另一个的侧链部分。文档编号G01N33/543GK101365947SQ200680045824公开日2009年2月11日申请日期2006年12月6日优先权日2005年12月7日发明者余艺华,克劳斯·格里戈里厄斯,卡斯珀·斯特鲁韦,耶斯佩尔·斯文宁·克里斯滕森申请人:帕瑞萨森思公司