生物传感器和生物传感器阵列的制作方法

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生物传感器和生物传感器阵列的制作方法

本发明涉及生物传感器和生物传感器阵列。



背景技术:

根据相关技术的生物传感器采用三个电极。这三个电极被称为工作电极、参比电极和对电极。靶标的存在和/或靶标的浓度通过在工作电极和参比电极间产生电压以提供目标电压并检测从工作电极和对电极得到的电流值来检测。

公开内容

技术问题

在通过相关技术中的生物传感器应当检测到靶标物的存在和/或电解质溶液中所含的靶标物的浓度的情况下,在探针浸没于该电解质溶液的状态下应当向工作电极和参比电极中的任一电极施加电压。

在通过探针施加电压的情况下,由于电解质溶液的电阻当电解质溶液远离探针时电压降(IR降)发生,因此难以将目标电压施加到那里。由于目标电压的施加情况是不清楚的,因此也不清楚检测结果是否是由于仪器误差还是电压降,因此,难以确保检测结果的准确性。

此外,选择性地偶联至待检测的靶标的探针材料被形成、被图案化并选择性地设置在传统的生物传感器上。相应地,由于在图案化过程中探针材料的物理性质发生变化,检测的精确性下降。

本实施方式是为了解决上述的相关技术中的问题,其一个主要目的是提供能够使用两个电极施加精确的电压的生物传感器。此外,其另一个主要目的是提供检测精确性没有因为未进行探针材料选择性地设置在生物传感器上的工艺而下降的生物传感器。

技术方案

本发明的一方面提供了一种被配置为检测靶标的生物传感器,所述生物传感器包括基底,设置在所述基底上且彼此未电连接的第一电极和第二电极,以及设置在所述基底、所述第一电极和所述第二电极上且偶联至所述靶标的探针。

本发明的另一方面提供了一种被配置为检测靶标的生物传感器,所述靶标是生物材料,所述生物传感器包括基底,设置在所述基底上、彼此未电连接且具有不同的表面积的第一电极和第二电极,以及设置在所述基底、检测电极和公共电极上且偶联至所述靶标的探针。

本发明的又一方面提供了一种生物传感器阵列,其中设置有被配置为检测靶标的生物传感器,所述靶标是生物材料,所述生物传感器阵列包括基底,设置在所述基底上的多个岛电极,被配置为围绕设置在所述基底上的所述多个岛电极且未与所述多个岛电极电接触的公共电极,以及随机设置在所述基底、所述多个岛电极和所述公共电极上且特异性地偶联至所述靶标的探针,其中,所述多个岛电极的表面积小于所述公共电极的表面积。

有益效果

根据本实施方式,由于采用了具有不用表面积的第一电极和第二电极,尽管没有使用三个电极,也能够向电极施加准确的电压。因此,具有如下优势:经济地生成比相关技术的电压更加准确的电压且可以检测到靶材料。

此外,由于根据本实施方式电极和溶液之间的电压可以被准确地调节,还具有可以准确地检测法拉第电流的变化的优势。

由于根据本实施方式探针并未被图案化,不必担心探针的物理性质会改变。因此,相比于相关技术,具有可以更准确地检测到靶材料的优势。

附图说明

图1为示出根据本发明的实施方式的生物传感器的俯视图。

图2为示出根据该实施方式的生物传感器的截面示意图。

图3A为示出形成于第一和第二电极与电解质之间的电双层的示意图,图3B为示出从电学观点来看双电层形成时的状态的实例的图。

图4为示出靶标(T)偶联至探针(P)时的状态的实例的图。

图5为示出在阵列类型中形成的根据本实施方式的生物传感器的示意图。

具体实施方式

由于对于本发明的描述仅公开了用于从结构和功能的角度说明本发明的实施方式,本发明的范围不应被理解为局限于说明书中所述的实施方式。亦即,由于实施方式可被多样地修改且具有多种形式,应当理解,本发明的范围包括可实现本发明精神的多种等价物。

同时,本发明中所用的术语应当理解如下。

由于术语“第一”、“第二”等在本文中被用于将一个元件与另一个元件进行区分,本发明的范围不应受这些术语的限制。例如,第一元件可被表述为第二元件,且第二元件可被表述为第一元件。

除非上下文明确表明外,本发明中被表述为单数形式的元件可以有一个或多个。还应当理解,当在本文中使用时,术语“包括(comprise)”、“包括(comprising)”、“包含(include)”或“包含(including)”指明述及的特征、数量、步骤、操作、元件、组件或其组合的存在,但并不排除一个或多个其他特征、数量、步骤、操作、元件、组件或其组合的存在或添加。

当描述本发明的实施方式时,词语“和/或”被用于指代相关条目的全部或之一。例如,表述“A和/或B”应当被理解为“A”、“B”以及“A和B”。

除非另有定义外,本文所用的所有术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义所相同的含义。还应当理解,术语,诸如在常用的字典里所定义的术语,应当被理解为具有与相关技术的环境下其含义相一致的含义,且不应被理解为理想化的或太过形式的含义,除非本文中明确如此定义。

描述本发明的实施方式时参考的附图中的大小、高度、厚度等为了便于说明及理解而被有意地放大,且并未依据比例放大或缩小。此外,附图中所示的一些元件可被有意地描述为较小且其他元件可被有意地描述为较大。

本说明书中“A和B被偶联”的表述用于指在A和B的化学结构仍保持的状态A和B被物理偶联的情况,也可指A和B反应且其物理和化学结构均改变的情况。

下文中,将结合附图对根据本实施方式的生物传感器进行说明。图1为根据本发明的实施方式的生物传感器的俯视图,图2为根据该实施方式的生物传感器的截面示意图。参照图1和2,根据该实施方式的生物传感器为用于检测特定靶标的生物传感器,且该生物传感器包括基底,设置在该基底上且彼此没有电连接的第一电极和第二电极、以及设置在基底、第一电极和第二电极上且被偶联至靶标的探针。

根据本实施方式的生物传感器为用于检测特定靶标的生物传感器,该生物传感器包括基底,设置在基底上、彼此没有电连接且具有不同的表面积的第一电极和第二电极,及设置在基底、检测电极和公共电极上且被偶联至靶标的探针。

第一电极100a和第二电极100com位于基底sub的表面上。此外,探针P可位于基底sub的一个表面上。基底与包括靶标T的电解质溶液E相接触。相应地,基底由即使与电解质溶液E接触也不与电解质溶液E发生电化学反应的材料组成。例如,基底sub由玻璃形成。作为另一个示例,生物传感器可通过半导体工艺形成,且根据本实施方式,基底可为硅基底。

第一电极100a位于基底的一个表面上且没有与第二电极100com电连接。第二电极与第一电极一样位于基底的一个表面上。被配置为与电解质接触的第一电极100a的表面积与被配置为与电解质接触的第二电极100com的表面积不同。例如,被配置为与电解质溶液E相接触的第二电极100com的表面积可为被配置为与电解质溶液E接触的第一电极100a的表面积的十倍或者更多。

第一电极100a和第二电极100com与电解质溶液E相接触并向电解质溶液E施加电压。相应地,第一电极100a和第二电极100com应由与电解质溶液E接触时不会被腐蚀的材料形成。此外,与电解质溶液E接触的第一电极100a和第二电极100com的每一个的表面上形成有双电层。对应地,第一电极100a和第二电极100com均由被配置为在和电解质溶液E接触时形成双电层的材料形成。

作为一个实施方式,第一电极100a和第二电极100com均由金(Au)形成。作为另一个实施方式,第一电极100a和第二电极100com可由包括银(Ag)、汞(Hg)、铂(Pt)和氯化银(AgCl)中任一者的金属形成。

探针P可为与使用生物传感器而检测的靶标T特异性结合的材料。在一个实施方式中,当靶标T为具有特定碱基序列的脱氧核糖核酸(DNA)时,探针P包括具有与靶标的碱基序列互补结合的序列的材料。类似地,当DNA、核糖核酸(RNA)、蛋白质、激素、抗原等需要被检测时,与该DNA、RNA、蛋白质、激素、抗原等特异性结合的材料可被用于探针P。

在基底sub和形成于基底的一个表面上的第一电极100a和第二电极100com上探针P没有被图案化,而是随机分布。作为一个实施方式,探针P可被固定且形成于基底上。例如,固定化过程可通过将包括探针P的溶液涂在基底的表面、孵育基底和洗去溶液来进行。作为另一个实施方式,固定化过程可通过将基底sub浸没在包括探针P的溶液中并通过蒸发移除溶液来进行。作为另一个实施方式,探针P可通过喷涂来设置,作为另一实施方式,探针P可通过印刷工艺诸如使用喷嘴的喷墨打印过程和使用滚筒的滚筒打印过程而随机设置。相应地,由于用于将探针P选择性地布置的图案化工艺并非必须,与相关技术不同,探针P的材料性能没有降低。相应地,可以提高生物传感器的检测性能。

在第一电极100a和第二电极100com均由金(Au)形成的实施方式中,由于用巯基处理探针的端部,因此可以提高探针P与第一电极100a和第二电极100com之间的粘附力和固定。

刺激源DRV与第二电极100com连接且对该第二电极100com进行电刺激。读出电路RD与第一电极100a连接且从第一电极100a接收检测信号,该检测信号根据探针P是否偶联至靶标T而变化。在图示的实施方式中,被配置为对第二电极100com进行电刺激的刺激源DRV与第二电极100com相连,且读出电路RD与第一电极100a相连。但是,在未用图示出的另一个实施方式中,刺激源DRV可与第一电极100a连接且读出电路RD可与第二电极100com电连接。

下文中,将介绍具有上述结构的生物传感器的操作。继续参照图3A,包含由生物传感器待检测的靶标T的电解质溶液E被放置在生物传感器上。电解质溶液E中的阴阳离子解离,且当电解质溶液E与第一电极100a和第二电极100com相接触时,如图3A所示,阴阳离子以分层的形式排列于第一电极100a和第二电极100com的表面上并形成双电层EDL。

当双电层EDL形成时,电解质E作为电容器的一个电极起作用,而第一电极100a或第二电极100com作为该电容器的另一个电极起作用,且双电层EDL作为该电容器的电介质材料起作用。如上述所形成的电容器的电容C可由式1计算。

式1

电容器电极间的分隔距离d为电解质溶液E与第一电极100a或第二电极100com间的距离,对应于几个埃到几十个埃即双电层EDL的厚度,因为双电层EDL位于电极和电解质溶液之间。

此外,当假设形成于第一电极100a和第二电极100com的表面上的双电层EDL的厚度相等时,第一电极100c和电解质溶液E之间产生的电容C1与第二电极100com和电解质溶液E之间产生的电容C2对应于第一电极100a和第二电极100com的表面积。作为一个实施方式,当第二电极100com的表面积是第一电极100a的表面积的十倍时,电容C2的值经计算为电容C1的值的十倍。

这在图3B中在电学上示出。当刺激源DRV向第二电极100com发送对应于电压Vdrv的电信号时,电解质溶液E的电势VE可通过下列式2计算。

式2

即,电解质溶液E的电势VE具有对应于在第一电极100a处形成的电容器的电容C1和在第二电极100com处形成的电容器的电容C2的值。由式1可知,电容器的电容与和电解质接触的电极的面积成比例。相应地,当与电解质溶液E相接触的第一电极100com的表面积与电解质溶液E相接触的第二电极100com的表面积相比很小时,相应的电容的值与表面积具有相同的关系,因此,式2可近似为下列式3.

式3

即,当第一电极100a的表面积与第二电极100com的表面积相比很小且通过第二电极提供电刺激时,电解质的电势VE可被视为近似等于由刺激源提供的电信号的电势Vdrv

此外,当根据本实施方式的生物传感器通过经由半导体工艺形成第二电极100com(为公共电极)以覆盖大的晶片的面积并形成具有非常小的尺寸的第一电极100a时,电解质溶液E的电势VE和刺激源DRV所提供的电压Vdrv间可保持非常小的差值。

此外,作为一个实施方式,当第一电极100a的表面积为第二电极的表面积的1/20时,电解质溶液E的电势VE通过式3计算为0.95Vdrv。在另一实施方式中,当第一电极100a的表面积为第二电极100com的表面积的1/10时,电解质溶液E的电势VE通过式3计算为0.91Vdrv。相应地,根据本实施方式的生物传感器具有这样的优点:电解质的电势可维持恒定且不会有相关技术中的包括三个电极的生物传感器处发生的电压降。

图4为示出靶标T与探针P偶联时的状态的实例的图,靶标T被检测到的实例将结合图4进行介绍。作为一实施方式,由于靶标T与探针P反应,导致第一电极100a和/或第二电极100com的表面的氧化还原作用的分子分布发生变化,电流的变化可被相应地检测到。

在这样的实施方式中,靶标T为间质金属蛋白酶9(MMP9),MMP9为癌症转移生物标记物,且探针为亚甲蓝(MB),MB为具有Gly-Pro-Leu-Gly-Met-Trp-Ser-Arg-Cys键合的肽中,当电解质溶液E中不含靶标T时,由于在每个探针P的端部形成的MB,在电极处发生氧化还原反应,相应地法拉第电流被提供给电极。

当电解质溶液E中包含靶标T时,靶标MMP9偶联至作为探针的肽且该肽的末端的Gly和Met之间的键断裂,因此,MB从作为探针的肽分离。相应地,由于因MB而发生的氧化还原反应减少,法拉第电流变化,因此可通过检测法拉第电流的变化来检测靶标的存在和/或靶标的浓度。

在另一个实施方式中,在通过第一电极100a和第二电极100com与电解质溶液E相接触而形成的双电层中探针P与靶标T结合。尽管在探针P偶联至靶标T之前形成于第一电极100a中的电容器的介电层形成为仅有的双电层,当探针P偶联至靶标T时,由于双电层及靶材料均位于介电层中,第一电极100a中形成的电容器的电容值发生变化。

当将电解质溶液E的电势VE施加于第一电极100a处形成的电容器时,由检测靶标T的生物传感器提供的电信号isense可通过下列的式4表示。

式4

即,由偶联至探针P的靶标T导致的电容的变化可使电流值发生变化,读出电路RD可检测电流值的变化,信号可被处理,因此,可以检验电解质E中是否含有靶标T或靶标T的浓度。

图5为阵列类型中形成的根据本实施方式的生物传感器的示意图。参照图5,根据本实施方式的生物传感器阵列包括多个岛电极100a、100b和100c,被形成来覆盖基底sub且被配置为与岛电极没有电接触的公共电极100com,和形成于岛电极、基底和公共电极上的探针P(见图1-4)。

图5A为示出岛电极100a、岛电极100b和岛电极100c呈矩形排列的生物传感器阵列的图,图5B为示出岛电极100a、岛电极100b和岛电极100c对角地排列的生物传感器的图。如结合式3所述,当与电解质E接触的公共电极100com的表面积(参见图1-4)比岛电极100a、岛电极100b和岛电极100c的表面积大时,电解质的电势接近于刺激源DRV(参见图2)提供的电势。因此,根据本实施方式,公共电极100com的表面积可相对于岛电极100a、岛电极100b和岛电极100c的表面积增大,因此,具有这样的优点:被配置为与公共电极100com和岛电极100a、岛电极100b和岛电极100c接触的电解质的电势VE可被保持为近似等于刺激源所提供的电信号的电压Vdrv

此外,根据图5A和5B中所示的实施方式,由于检测靶物质可由被配置形成所形成的生物传感器的岛电极100a、100b和100c同时进行,因此具有可提高靶材料的检测精确性和检测灵敏度的优点。

尽管本发明已结合附图中示出的实施方式进行了公开以便于理解本发明,本领域普通技术人员应当理解这些实施方式仅是用于执行本发明的示例,可进行多种修改且可有等价的其他实施方式。因此,本发明的真正技术保护范围应当由权利要求界定。

工业实用性

工业实用性已在上文中说明。

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