分析装置、方法和试剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2006年12月21日、申请号为201310136804.X(PCT/ IB2012/051331)、发明名称为"分析装置、方法和试剂"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求W下S项申请的优先权：2005年12月21日提交的美国临时申请 No. 60/752, 475 ;2005年12月21日提交的美国临时申请No. 60/752, 513 ;和2006年12月 21 日提交的标题为"AssayModules化vingAssayReagentsandMethodsofMakingand UsingSame"的美国申请No. 11/，（代理人档案号：4504-14);每一个上述申请都被W引用 方式并入于此。
[0004] 关于联邦州府资助研究的声明
[0005] 本发明获得国防部出资的号码为皿TRM-05-C-0005的项目的联邦政府支持。美 国政府在本发明中具有一些权力。
技术领域
[0006] 本发明设及用于进行分析（assay)的装置、系统、方法、试剂和工具组件。本发明 的装置、系统、方法、试剂和工具组件的一些实施方式可W被用于在多孔板分析形式下进行 自动取样、样品准备和/或样品分析。例如，它们可W被用于自动分析从空气和/或液体样 品中得到的微粒。
【背景技术】
[0007] 很多方法和系统已经被开发出来用于进行化学、生物化学和/或生物学的分析 了。运些方法和系统在包括医疗诊断、食品和饮料测试、环境监测、加工质量控制、药物发明 和基础科学研究在内的很多应用中都是不可或缺的。
[0008] 多孔分析板（也被称作微孔板或微板）已经成为多样品的处理和分析的标准形 式。多孔分析板可W采用多种形式、大小和形状。为方便起见，对于用于处理高通量分析样 品的仪器，一些标准已经出现了。典型地，多孔分析板被制成标准的尺寸和形状，并且具有 标准的孔排列。孔的排列包括在96孔板（孔的12x8阵列）、384孔板（孔的24x16阵列） 和1536孔板（孔的48x32阵列）中发现的那些。生物分子筛选学会已经公布了用于多种 板形式的被推荐的微板规格（参考ht化://www.sbsonline.org)。
[0009] 用于在多孔板上进行分析测量的多种平板读取器可W得到，其包括测量光吸 收、发光（例如，巧光、憐光、化学发光和电化学发光）发射、放射线发射的变化，光散射 中的变化和电磁场内的变化。Wohlsta化er等人的美国专利申请文献2004/0022677和 2005/0052646,分别位于美国专利申请10/185, 274和10/185, 363中，介绍了对在多孔板形 式下进行单元和多元ECL(电化学发光）分析很有用的解决方案。它们包括由具有形成孔 壁的通孔的板顶部和被密封到板顶部上W形成孔底面的板底部组成的板。板底部被衬有传 导层W为那些孔提供电极表面，运些电极表面不仅作为结合反应的固相支撑，还作为诱导 电化学发光巧CL)的电极。传导层可W还包括用于施加电能到电极表面上的电触头。
[0010] 尽管已经已知了那些用于进行分析的方法和系统，但仍需要用于在多孔板分析形 式下进行自动取样、样品准备和/或样品分析的改进装置、系统、方法、试剂和工具组件。
【发明内容】
[0011] 我们介绍了一种用于在多孔板形式下进行分析的装置，其具有一个或多个下述理 想的特征：i)高灵敏度，ii)大动态范围，iii)尺寸小，重量轻，iv)基于阵列的多路复用 能力，V)自动操作（包括取样和/或试剂运输）；vi)处理多个板的能力，和vii)处理被 密封的板的能力。我们还介绍了在运种装置中很有用的部件，和使用运种装置和部件的方 法。它们尤其被很好地适用于，虽然并不仅限于，环境、医疗或食品样品的自动分析。此装 置和方法可W与很多包括，但不仅限于，测量一个或多个可检测信号的分析检测技术一起 使用。它们中的一些适合电化学发光测量，特别是，适合与带有集成电极的多孔板（和使用 运些板的分析方法）一起使用的实施方式，例如那些分别位于Wohlsta化er等人的美国申 请 10/185, 274 和 10/185,363 中的美国申请文献 2004/0022677 和 2005/0052646 中所介 绍的，W及Glezer等人共同提交的标题为"AssayModules化vingAssayReagentsand MethodsofMakingandUsingSame."的美国申请 11/,。
[0012] 一种用于测量来自密封式多孔分析板的孔的信号的装置被提供了，其包括：a)用 于从多孔板的孔上拆除密封件的密封件拆除工具，和b)用于测量从所述多孔板的孔内发 出的信号的检测系统。密封件拆除工具可W通过下述几个步骤实现其功能：i)用带有密封 件穿刺末端的探针穿刺密封膜，ii)抓住并拆除孔上的盖，iii)从孔的顶部剥离密封膜，或 iv)用取忍工具（coringtool)拆除密封件。
[0013] 在一个实施方式中，密封件拆除工具是穿刺探针，其包括：i)穿刺部分，其具有逐 渐变细到定点的外表面，W在穿刺方向（穿刺操作过程中的平移轴线）的一端形成穿刺末 端，和ii)密封件移动部分，其被沿穿刺方向与穿刺部分相邻布置。在某些特殊实施方式 中，密封件移动部分具有垂直于穿刺方向的横截面形状，其被选择W与探针在其上面操作 的孔的开口形状大概一致。探针的尺寸可W相对于孔的开口稍微小点，W允许探针滑动进 入孔的开口，并靠着孔壁压住或折叠被穿刺的密封件。运种方法可W被用于拆除密封件，密 封件对于使用位于孔上方的检测器（例如，光检测器和/或光成像系统）检测孔内的分析 信号来说是障碍。适当的间隙可W基于特殊膜的厚度选择，和/或可W被选择为小于约0. 1 英寸、小于大0. 2英寸或小于约0. 3英寸。
[0014] 在穿刺工具的一个实施例中，密封件移动部分的横截面形状是圆形。在另一实施 例中，其为正方形或带有圆角的正方形。穿刺部分可W是圆锥形状。作为替代地，它可W包 括暴露的切割边，例如，其从末端在径向方向上延伸，并能够在穿刺过程中切割密封件，和 帮助靠着孔壁重复折叠密封件。在一个特殊实施例中，末端是棱锥形状，而棱锥的边提供暴 露的切割边。
[0015] 在某些实施方式中，穿刺探针是弹黃加载式的，W使探针沿所述穿刺方向施加到 板密封件上的最大向下的力被弹黃的弹黃常数限定。探针可W还包括限定所述穿刺探针在 所述孔内行程的最大距离的与所述密封件移动部分相邻的板止动部分。在一个特殊实施方 式中，止动部分是探针的宽度太大不能进入孔内的部位，且最大距离由止动部分碰撞到孔 顶部处的距离限定。
[0016] 此装置可W进一步包括移液探针（pipettingprobe)。在一个实施方式中，穿刺 探针具有平行于穿刺方向的通孔。可选择地，通孔从穿刺末端偏离，并且移液探针被可移动 地置于通孔内，W当使用穿刺探针拆除孔密封件时，移液探针能够被抽回到穿刺探针内，并 且它可W在移液操作过程中被从穿刺探针伸出去。穿刺探针和移液探针可W被彼此独立控 审IJ，例如，通过单独的电机。作为替代地，一个电机可W被用于驱动两个探针。在一个实施 例中，穿刺探针包括如上所述的板止动部分，而移液探针被通过弹黃连接到穿刺探针上。此 弹黃的弹黃常数被选择为使得：i)当探针不在物体上施加力时，移液探针被抽回到穿刺探 针的通孔内，ii)朝着孔移动移液探针导致穿刺探针一起移动，并允许传递足够的力W移动 孔上的密封件，且iii)继续移动经过穿刺探针行程的最大距离使得弹黃压缩且移液探针 从穿刺探针中伸出来进入所述孔内，在那里它可W被用于吸引液体到孔内和从孔内吸出液 体。
[0017] 一种使用包括（如上所述的）密封件拆除工具的装置的方法被提供了，该方法包 括从多孔板的孔拆除密封件并检测来自所述孔的所述信号。拆除密封件可W包括穿刺多孔 板的孔上的密封件和，可选择地，将密封件切割成段（例如，使用穿刺末端上的切割边）并 抵靠着孔的内壁折叠运些切割段。该方法可W进一步包括W下步骤中的一个或多个：吸引 样品到孔内、吸引分析试剂到孔内、从孔内排出液体、清洗孔、照亮孔或施加电势到孔内的 电极上。另外，该方法可W进一步包括在板的一个或多个额外孔上重复如上所述的某些部 分或所有步骤。
[0018] 一种可W被用于传输多孔板分析装置使用的试剂和存储多孔板分析装置产生的 废液的试剂盒被提供了。根据一个实施方式，试剂盒包括封有内部体积的盒体。盒体具有 试剂端口和废液端口W传输试剂和接收废液。在盒体内，试剂盒还包括分别被连接到试剂 和废液端口的试剂腔和废液腔。腔的体积是可调的W使试剂和废液所占用的盒体体积的相 对比例可W被调整，例如，作为试剂在分析中被消耗但作为废液被返回到盒内。盒体的整个 内部体积可W小于约2倍、小于约1. 75倍、小于约1. 5倍、或小于约1. 25倍的壳体内被存 储的液体体积，例如，最初被提供到壳体内的试剂的体积，运样，最小化了废液和试剂存储 所需的空间，并且为方便起见，允许单步骤试剂补充和废液排出。在某些实施方式中，该装 置具有被设置成接收盒的试剂盒沟槽，并提供流体连接到废液和试剂端口上，可选择地，通 过"快插式接头"或"快速连接接头"。
[0019] 试剂腔和废液腔可W通过被置于盒体内的可收缩的袋被提供。作为替代地，试剂 和废液腔中的其中一个可W通过可收缩的袋被提供，而另一个可W通过盒体自身提供（也 就是说，除去盒体内可收缩的袋限定的体积之外的盒体内的体积）。除了第一试剂和废液腔 之外，试剂盒可W进一步包括被连接到一个或多个额外试剂和/或废液端口的一个或多个 额外的可收缩的试剂和/或废液腔。
[0020] -种使用运种试剂盒的方法被提供了。该方法包括从试剂腔内排出试剂并将废液 引入到废液腔内。在某些实施方式中，试剂体积的至少约70%、至少约80%或至少约90% 被作为废液重新引入到试剂盒内。
[0021] 一种液体分配器被提供了。该分配器可W被用于添加液体到多孔板的孔内或从中 排出液体。一种包括分配器的分析装置被提供了。液体分配器的一个实施方式包括包含竖 直管元件的移液探针。此分配器还包括探针导引件，其W竖直定向的方式支撑管元件且其 被设置成允许所述管元件在完全伸出位置和完全收回位置之间的导引件内竖直移动。分配 器还包括弹性元件，其被连接到竖直管元件和探针导引件上，W偏压管元件到完全伸出位 置（也就是，被向下伸出）。竖直平移台被连接到探针导引件上W升高和降低探针。
[0022] 管元件具有通过其液体被分配或吸引的下部开口。在一个实施方式中，下部开口 是直头管端。可选择地，该端部可W被开槽W允许当开口被压到平面上