具有另外的意义。
[0021]本发明的方法展现出在超过15，000次探查(probe)中炎性活性与炎症，如败血症、感染和排斥的相关性。
[0022]数据表明激活的先天免疫是急性和慢性移植衰竭的关键因素之一。氧化性应激诱导的细胞因子信号传导途径可以为新的免疫抑制剂提供更特定的靶物。
[0023]在本发明的另一个实施方案中，提供一种用于检测和/或监测神经变性病症的体外方法，其中测定唾液中或血浆中犬尿氨酸的水平。通过比较测量的值和从未受影响个体获得的平均值，可以进行诊断预测。
[0024]在优选的实施方案中，所述神经变性病症选自下组:阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、血管性痴呆(vascular dementia)、帕金森氏病(Parkinson’sdisease)和术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunct1n)。将血楽和 / 或唾液中的犬尿氨酸水平与在未患有这类神经变性疾病的可比个体中测量的犬尿氨酸的平均水平比较。
[0025]慢性进行性神经变性疾病，如阿耳茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和血管性痴呆(VD)随着人群的持续老龄化展现出增加的流行性，且因此产生了相当大的近来的研究兴趣。尽管已对神经变性过程的背景进行了大量研究，但确切的分子基础仍需弄清。越来越多的证据表明，脑中的先天免疫应答主要受炎性过程影响。
[0026]尽管这些破坏性疾病对于患者的生活质量具有严重影响，但其管理经常是具有挑战性的。目前的疗法大多仅提供症状性减轻且没有神经保护性治疗。不同的神经变性病症的病理机制共享一些共有的特征。兴奋性中毒(excitotoxicity)、神经炎症、线粒体紊乱和氧化性应激均牵涉于急性和慢性神经病症中。
[0027]神经变性过程具有一些共有的特征，其不是疾病特异的。虽然还有许多细节等待阐明，但有一些被广泛接受的普遍机制；线粒体紊乱、兴奋性中毒、神经炎症、和氧化性应激的作用似乎是明显的。
[0028]谷氨酸盐兴奋性中毒牵涉到缺血性发作、创伤性脑损伤(traumatic braininjury)和多种神经变性病症的病理机制中。
[0029]之前认为AD涉及独特的病理学，其可与血管性痴呆(VD)清楚地区分。然而，最近数年已将脑血管功能障碍的作用与AD的神经变性过程关联起来，且血管风险因子关于AD形成和进展已吸引了越来越多的注意力。
[0030]VD和AD之间的重叠长期以来是公认的，但在最近数年开始了完全的范式转移(paradigm shift)，已提出AD主要是血管疾病。仅小部分的AD病例具有遗传起源；大多数是偶发的。形成AD的最重要的风险因子是老龄，流行性和发病率数据显示随着年龄增长的增加的趋势。再次地，犬尿氨酸在血管调节过程中起着主要作用。
[0031]类似地，在AD的动物模型中已观察到受损的脑血液流动和自身调节能力，该损伤证明为与氧化性应激有关。这些发现将Aβ的存在与氧化性应激和神经炎症关联。目前在新的先天免疫应答的观点下，可以假定存在对先天炎性应答的激活。另一主题是犬尿氨酸在血管调节过程中起着主要作用。
[0032]将在下文更详细地解释犬尿氨酸途径(KP)在AD和其他神经疾病中的作用，和将对其调控作为潜在的治疗策略。
[0033]犬尿氨酸途径(KP)是哺乳动物中色氨酸(TRP)降解的主要代谢路径，其负责人脑中超过95%的TRP分解代谢。该代谢级联中产生的代谢物，称为犬尿氨酸，涉及许多生理学过程，包括神经传递和免疫应答。KP还涉及神经毒性和神经保护性代谢物，且已在多种病理学过程中展现了其精细平衡中的改变。KP的中心中间体是L-犬尿氨酸(L-KYN)，此处代谢途径分成两个不同的分支。L-KYN被转化成神经保护性犬尿烯酸(KYNA)或3-羟基-L-犬尿氨酸(3-0Η-ΚΥΝ)，其在一系列酶促步骤中进一步代谢得到最终NAD。相关的细节显示于图8。
[0034]许多神经病症如亨廷顿病中显示KP的改变。不仅在AD中而且还在存在认知衰退的其他病症中显示KP中的不平衡，且影响该精细平衡可能具有治疗价值。
[0035]另外，提出犬尿氨酸代谢物中的变化与梗死体积、中风患者的死亡率和中风后认知受损相关。在另一项研究中，测量进行心脏手术的患者中的血清犬尿氨酸水平和炎性标志物；结果指示几种犬尿氨酸代谢物水平与手术后认知表现的关联。
[0036]结果显示增加的色氨酸水平和降低的与分流(bypass)有关的犬尿氨酸、邻氨基苯甲酸和3-羟基邻氨基苯甲酸水平，和犬尿烯酸中的后期增加。新喋呤(neopterine)和脂质过氧化反应产物的水平在非分流(non-bypass)患者中手术后升高，而TNF-α和S100B水平在分流后增加。新喋呤水平的变化在非分流手术后更大。认知检验显示色氨酸、犬尿氨酸、犬尿烯酸的水平和犬尿氨酸/色氨酸比与术后认知功能方面相关，且在对额叶执行功能和记忆敏感的任务中是认知表现的重要预测物。如此，麻醉和重大手术与炎性变化(根据自由基的生成激活先天免疫应答)和色氨酸氧化机制中的改变(其预测术后认知功能且可能在术后认知功能中起作用)有关。
[0037]KP代谢物还牵涉到血管认知受损。关于AD，大量证据显示改变的色氨酸代谢。
[0038]从周围犬尿氨酸代谢的方面看，在AD患者的血清、红细胞和CSF中测量到降低的KYNA水平。另外，AD患者的血清中显示增强的IDO活性，如由增高的KYN/TRP比反映的，这一升高显示与认知衰退速率的反相关。IDO活化也与血液中的几种免疫标志物相关，由此指示免疫激活，这进一步支持了神经炎性在AD的病理机制中的作用。增加的IDO活性也由在AD患者的海马中的免疫组化连同增强的QUIN免疫反应性确认。
[0039]本发明的一个特别优选的实施方案是诊断和监测术后认知功能障碍。术后认知功能障碍(POCD)定义为在外科手术规程后新形成的认知功能病症。症状是微妙的且显示多种模式。导致这一本质(entity)的机制仍未完全解决。实验结果显示对导致神经炎性的先天免疫系统的免疫应答。炎性应答的激活和TNF- α和NF-kB信号级联在经由不同的细胞因子的分泌破坏血脑屏障的完整性。
[0040]这实现巨噬细胞到海马中的迀移并允许脑记忆应答的失能。抗炎性应答能抑制该促炎性作用且功能异常将被阻止。
[0041]已经显示QUIN刺激脂质过氧化反应，产生反应性氧种类(reactive oxygenspecies)，和线粒体功能异常。在大鼠皮质纹状体系统的器官型培养中实施的研究表明，甚至仅稍比生理学浓度高的QUIN浓度就能在暴露数周后导致神经变性。发现脊髓神经元对QUIN变化尤其敏感，仅纳摩浓度的该代谢物就导致细胞死亡。
[0042]犬尿氨酸途径(KP)代谢必需氨基酸色氨酸且生成多种神经活性代谢物，称为犬尿氨酸。分开到至少两个不同的分支中(经常称为KP的“神经毒性”和“神经保护性”臂)，它们分别受两种酶犬尿氨酸3-单加氧酶和犬尿氨酸氨基转移酶调节。有意思的是，该途径中的几种酶在炎性介质的紧密调控下且甚至少量改变就能导致重大损伤。数年来，我们对CNS病中的神经炎性的理解有巨大的增长。有证据表明神经炎性与先天免疫系统和NAPLP3炎性体(infIammasome)的作用关联。这可能是在这些病症种类中保护性治疗办法的一个选项。
[0043]免疫系统激活涉及某些精神病病症的病理生理学得到充分证明。炎性分子如促炎性细胞因子能增强吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)的活性，该酶是色氨酸降解途径(犬尿氨酸途径)的第一个限速酶。
[0044]关于犬尿氨酸代谢物及其涉及神经-生理学过程的知识在近年来快速增多。特别地，内源性KYNA似乎紧密调控中脑多巴胺神经元的发炎(firing)且似乎涉及认知功能。如此，已经发现降低的大鼠脑KYNA的内源性水平降低这些神经元的发炎，且具有犬尿氨酸氨基转移酶II的靶向缺失的小鼠展示低内源性脑KYNA水平伴随着在认知检验中提高的表现。还提出犬尿氨酸参与精神病病症的病理生理学。如此，已经在患有精神分裂症的患者的CSF中以及死后脑中发现升高水平的KYNA。调节色氨酸代谢的犬尿氨酸途径的遗传和激素因素的现有技术提出该途径介导抑郁的遗传和环境机制两者。犬尿氨酸形成的限速酶，色氨酸2，3-双加氧酶(TDO)和吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)由应激激素(TDO)和/或促炎性细胞因子(IDO)激活。促炎性细胞因子基因(例如干扰素1&_&和肿瘤坏死因子-alpha)的高生产等位基因的同时存在决定经由IDO的上调对抑郁的遗传素因(predisposit1n)，而经由TDO的激素激活介导环境应激的影响。色氨酸-犬尿氨酸途径代表抑郁中基因-环境相互作用的主要交汇点和用于药理学干预的新靶物。因此本文中公开的方法也可用于诊断抑郁。
[0045]本文中