分析装置的制造方法
【专利摘要】一种自动分析装置(10)设有：尖端架(11)，储存移液管尖端；移液管(12)，样本被注入到其中；搬运单元(13)，平移地搬运移液管(12)；试剂架(14)；反应单元(15)；检测单元(16)；以及检测模块单元(17)。尖端架(11)储存的移液管尖端具有对样本进行直接光学检测的平面结构。尖端架(11)在接纳移液管尖端的孔中包括与移液管尖端的结构相对应的导向件。泵的驱动使得样本经由安装于移液管(12)的末端的移液管尖端而注入或排出移液管(12)。在检测单元(16)中，借助移液管尖端执行测量，移液管尖端被设置为使得接收光的平面垂直于光轴。
【专利说明】
分析装置
技术领域
[0001]本发明涉及一种分析装置，且涉及一种例如用于检测前列腺特异性抗原等样本的自动分析装置。
【背景技术】
[0002]在现有的自动分析装置中，从样本容器吸取样本，并将该样本导入至板(plate)上的井(well)或测量池(cell)，通过荧光或光谱进行测量，从而探测样本的浓度。在这些自动分析装置中，要求增加测量的灵敏度。
[0003]在要求高灵敏度检测的分析的技术领域之一是测量血液中的前列腺特异性抗原(PSA:prostate specific antigen)的浓度。该血液中的前列腺特异性抗原的浓度测量，给前列腺癌的诊断带来了希望，在专利文献I中记载了测量的一个例子。
[0004]专利文献I中，在将8A6单克隆抗体固定于磁珠之后，将磁珠注入于板的每个井。然后，根据夹心ELISA法的程序进行阻断，并添加作为一级抗体的HYB4单克隆抗体，之后将获得的溶液混合到分析物中。之后，添加荧光色素标记抗体并在室温下放置，然后将板设定在流式细胞仪以检测荧光。
[0005]现有技术文献
[0006]专利文献
[0007]专利文献1:国际公开2014-057983号
[0008]专利文献2:日本特开平2-13857号公报
[0009]专利文献3:特表2009-516188号公报
【发明内容】
[0010]所要解决的技术问题
[0011]在通过将试剂和分析物注入到包括井的板而进行荧光分析时(如在专利文献I中)，会丢弃使用后的板，这会增加废弃物的量。另外，当用移液管将样本转移至井时，能用于测量的样本的量减少。此外，当测量井内的样本所发出的荧光时，残留在相邻井的其他样本的荧光可能形成噪声(noise)。另外，即使在进行测量后去除相邻井的样本，这些样本也无法被完全清洁。残留在井中的样本可能会发出余辉，这会产生噪声。
[0012]作为用于解决上述问题的方法，专利文献2和专利文献3中公开了在样本被保持在移液管或者移液管尖端(pipette chip)内时进行测量。
[0013]但是，在测量移液管或者移液管尖端内的样本时，由于移液管尖端的横截面形状为圆形，入射光和出射光被移液管尖端的曲面折射之后而形成杂散光，这在执行测量时会引起噪声。尤其是在检测前列腺特异性抗原时，期望以少量的样本进行高灵敏度测量。由杂散光产生的噪声成为高灵敏度测量的障碍。
[0014]本发明的目的在于，提供一种通过减少由杂散光产生的噪声来实现高灵敏度测量的自动分析装置。本发明的目的尤其在于提供一种检测前列腺特异性抗原的自动分析装置，在该自动分析装置中，通过减少由杂散光和其他样本产生的噪声来实现高灵敏度测量。
[0015]解决技术问题的技术方案
[0016]根据本发明的自动分析装置的特征在于，其包括:移液管尖端架(pipettechiprack)，具有至少一个平面，并且能够保持一个或多个移液管尖端，每个移液管尖端包括可穿透光的测量池部;移液管，上面安装有移液管尖端并用于吸入、排出样本;搬运装置，用于搬运上面已经安装有移液管尖端的移液管;测量单元，包括其中容纳移液管尖端的开口，并用于测量移液管尖端内的样本所发出的光，其中:移液管尖端架包括将移液管尖端的一个平面沿水平面的特定方向定向的导向件(guide)，在设置在移液管尖端架中的移液管尖端安装在移液管上之后，搬运装置将所述移液管尖端搬运至所述测量单元的内部，且将移液管尖端设置为使得移液管尖端的所述平面与测量单元的光轴正交，并且测量单元测量从移液管尖端内的样本发出的光、或者已经穿透样本的光。
[0017]根据以上结构，执行测量时入射光和出射光由于曲面而很少变成杂散光，从而能够减少噪声，而且能够进行高灵敏度测量。
[0018]根据本发明的自动分析装置的特征在于，所述移液管尖端架包括导向件，该导向件将移液管尖端的一个平面沿与测量单元的光轴垂直的方向定向，并且搬运装置将配置于移液管尖端架的移液管尖端安装于所述移液管，然后将所述移液管尖端以平移方式搬运至测量单元内。
[0019]根据以上结构，不需要提供额外的结构以及不需要执行额外的操作来调整移液管尖端相对于光轴的方向。即，能够实现自动分析装置的部件数量及其工序数量的减少、消耗的移液管尖端的数量的减少，并且实现高灵敏度测量。
[0020]根据本发明的自动分析装置的特征在于，移液管尖端架在所述导向件的上部的上方渐缩(逐渐变细)。
[0021]根据以上结构，能够保持移液管尖端，并且能够将移液管尖端的测量池部的平面沿相对于水平面的预定方向定向。
[0022]根据本发明的自动分析装置的特征在于，其包括遮光装置，该遮光装置在检测单元的开口和移液管中具有嵌套结构，使得该遮光装置对应于检测单元的开口和移液管。
[0023]根据以上结构，遮光构件不与暗箱接触而实现遮光，由此在从开口部插入移液管的空间中也能够充分进行遮光，而无需高精度的加工。
[0024]根据本发明的自动分析装置的特征在于，其包括用于控制搬运装置和检测单元的控制装置，其中:该控制装置使移液管在开口的位置进行上下移动，并将在多个高度下停止移液管的指示输出到搬运装置，并且所述控制装置对于停止移液管的每个高度，区分检测单元所受光的信号强度并进行输出。
[0025]根据以上结构，在与反应板对应的多个位置进行测量的情况下，能够减少由杂散光和外部光产生的噪声，并且能够进行高灵敏度的光测量。
[0026]根据本发明的自动分析装置的特征在于，其包括用于向所述移液管输送气体的栗单元，所述移液管包括中空部，所述中空部将栗单元与移液管尖端连通，并且向移液管尖端供给气体。
[0027]根据以上结构，能够将样本或试剂的吸取、由吸取和排出导致的搅拌、清洁、反应、检测全部在移液管尖端内实现。
[0028]根据本发明的分析系统的特征在于，其包括:上述分析装置;移液管尖端，其具有至少一个的平面且具有可穿透光的测量池部，其中:搬运装置将配置于移液管尖端架中的移液管尖端安装于移液管，将移液管尖端搬运至测量单元内，并将移液管尖端布置为使得移液管尖端的平面变成与所述测量单元的光轴正交，所述测量单元测量所述移液管尖端内的样本所发出的光。
[0029]根据以上结构，测量时入射光和出射光由于曲面而很少变成杂散光，由此能够减少噪声，而且能够进行高灵敏度测量。
[0030]根据本发明的分析系统的特征在于，分析装置包括具有一个或多个井的试剂架，每个井用于容纳试剂，移液管尖端在尖端内具有反应板，并且移液管将井中具有的试剂吸取至移液管尖端内，并且使反应板和试剂反应。
[0031]根据本发明的分析系统的特征在于，分析装置包括具有一个或多个井的试剂架，每个井用于容纳试剂，移液管尖端在尖端内具有反应板，反应板的前表面具有试剂，并且移液管将容纳于井中的试剂吸取至移液管尖端内，并使反应板中具有的试剂和已经被吸取的试剂进行反应。
[0032]根据以上结构，由于这种吸取和排出，能够在移液管尖端内实现样本或试剂的吸取、搅拌、清洁、反应、检测等全部内容。
[0033]根据本发明的分析系统的特征在于，试剂架在每个井中保持有抗体和荧光标记物，所述抗体对末端唾液酸基在α2，3的位置与半乳糖结合的前列腺特异性抗原进行特异性反应，所述反应板用于固定抗体，所述抗体对已游离的前列腺特异性抗原进行特异性反应，各抗体和荧光标记物通过夹心ELISA法来对样本中的前列腺特异性抗原进行反应而形成复合体，测量单元测量复合体所发出的荧光。
[0034]根据以上结构，能够以高灵敏度检测前列腺特异性抗原。
[0035]根据本发明的分析系统的特征在于，所述反应板包括对不同的试剂进行固定的多个分区(sect1n)。
[0036]根据以上结构，本发明能够处理多个分析项目。
[0037]根据本发明的分析系统的特征在于，所述分区中的一个分区对试剂不进行固定。
[0038]根据以上结构，本发明能够进行空白(blank)测量。另外，根据以上结构，能够在以后进行改性(modificat1n)。
[0039]根据本发明的分析系统，上述自动分析装置的操作方法的特征在于，该操作方法包括以下工序:借助搬运装置使移液管移动至配置于移液管尖端架的移液管尖端的正上方的位置;借助搬运装置使移液管进行上下移动，从而使得移液管尖端安装在移液管上;借助移液管将样本吸取至移液管尖端内；借助搬运装置将移液管尖端搬运至检测单元的内部，以将移液管尖端设置为使得移液管尖端的平面与测量单元的光轴正交;借助检测单元测量移液管尖端内的样本所发出的光。
[0040]根据以上结构，在进行测量时，入射光和出射光很少由于弯曲表面变成杂散光，由此能够减少噪声，而且能够进行高灵敏度测量。
[0041 ]发明效果
[0042]根据本发明的自动分析装置，测量以具有光所照射到的平面的移液管尖端垂直于测量的光轴的角度进行，因此能够减少移液管尖端的消耗量，并且能够实现高灵敏度测量。
【附图说明】
[0043]图1是根据第一实施例的自动分析装置的平面图；
[0044]图2是根据第一实施例的自动分析装置的主视图；
[0045]图3是示出根据第一实施例的检测模块单元的细节的视图；
[0046]图4是根据第一实施例的移液管尖端的立体图；
[0047]图5是根据第一实施例的移液管尖端的主视图；
[0048]图6是根据第一实施例的移液管尖端的剖视图；
[0049]图7是根据第一实施例的移液管尖端架的主视图；
[0050]图8是根据第一实施例的移液管尖端架的平面图；
[0051 ]图9是根据第一实施例的移液管尖端架的立体图；
[0052]图10是示出与根据第一实施例的自动分析装置的遮光相关的结构的视图；
[0053]图11是示出根据第一实施例的自动分析装置的移液管侧遮光部和暗箱侧遮光部的嵌套结构的横截面的示意图；以及
[0054]图12是示出根据第一实施例的分析系统的栗单元的示意图。
【具体实施方式】
[0055]第一实施例
[0056]以下，参照【附图说明】本发明的实施例。
[0057]图1是根据第一实施例的自动分析装置的平面图。图1是示出在通常的使用状态下将该自动分析装置载置于试验台等的状态的俯视图。即，与图1的纸面垂直的方向对应于使用状态下的上下方向。
[0058]图2是根据第一实施例的自动分析装置的主视图。图2是示出在通常的使用状态下将该自动分析装置载置于试验台等的状态的主视图。即，图2的纸面中的上下方向对应于使用状态下的上下方向。
[0059]自动分析装置10包括:用于储存移液管尖端的尖端架(管尖架)11;用于将样本注入其中的移液管12;平移搬运移液管12的搬运单元13;试剂架14;反应单元15;检测单元16;检测模块单元17;废物瓶18;尖端废弃箱19。
[0060]为了对样本进行直接光检测，尖端架11中储存的移液管尖端具有平面构造。因此，尖端架11包括导向件，上述导向件对应于容纳各自的移液管尖端的井中的移液管尖端的结构。尖端架11包括一个或多个具有各自的导向件的井。在尖端架11具有多个井的情况下，所述井直线排列且各个井的导向件可以相结合，并且搬运单元13的开始位置优选地设置在设有井的线的延长线上。另外，这些井可设置在多条线上。由井接纳移液管尖端的结构以及尖端架11的细节将在以下进行描述。
[0061]移液管12具有中空且渐缩的结构。移液管12的末端安装有移液管尖端，而另一端包括连接到内部栗或外部栗单元的内管。并且末端中的中空部与内部栗或者内管连通。移液管12通过栗的驱动装置、经由安装于末端的移液管尖端吸入或排出样本。
[0062I 搬运单元13包括用于保持移液管12，且以前后、左右、上下的三轴使移液管12平移的搬运机构。搬运单元13包括控制单元，该控制单元控制例如步进电机(stepping motor)或脉冲电机(pulse motor)等的驱动装置、如滑轮或传输带等的转移装置、用于保持移液管12的保持装置、以及驱动装置。另外，搬运单元13能够实现为能保持移液管12的机械臂进行驱动和控制的机构。
[0063 ]试剂架14具有多个井。在各井内放入样品、试剂。
[0064]反应单元15包括:井，其用于接收安装于移液管12的移液管尖端;温度调整机构，其用于将分析物和样本的温度调整到反应所需的温度，并且将分析物和样本保持在恒定的反应温度的同时进行反应。温度调整机构例如包括:加热器或者帕尔帖(Peltier)元件;温度传感器；以及控制单元，其根据由温度传感器检测到的温度而控制加热器，使得移液管尖端具有预定温度。
[0065]检测单元16具有这样的结构，其中其将移液管12容纳在其中，且提供不存在由外部光产生的噪声的环境。即，检测单元16具有暗箱和用于将安装于移液管12的移液管尖端接纳到暗箱的开口。
[0066]检测模块单元17具有用于检测从移液管尖端内的样本发出的光的结构。具体地，检测模块单元17将具有预定波长的光照射到移液管尖端内的样本，并检测样本所发出的荧光。
[0067]废物瓶18是用于接收测量后的样本和未进行反应的试剂的瓶子。尖端废弃箱19是用于容纳从移液管12卸下的测量后的移液管尖端的箱子。
[0068]接下来，说明根据第一实施例的自动分析装置10的特征之一的、尖端架11和检测单元16的方向之间的关系。自动分析装置10用于移液管尖端，移液管尖端具有接收从发光部发出的光的平表面，并且移液管尖端具有这样的结构，其中在第一阶段中设置的尖端架11中的水平表面上的移液管尖端的方向与进行测量时在最后阶段中设置的水平表面上的移液管尖端的方向彼此平行。在以下说明中，将描述芯片架11的具体构造。
[0069]尖端架11包括具有平面形状的导向件以容纳具有平面形状的移液管尖端。更具体地，在尖端架11的导向件中，内周表面的一部分或全部经由设置在尖端架11中的一些间隙邻接移液管尖端的平面外表面。
[0070]因此，尖端架11的导向件作为调节围绕放置在尖端架11上的移液管尖端的竖直轴线的旋转的导向件起作用。即，移液管尖端以这样的状态设置在尖端架11的导向件中:其中尖端架11的平面形状面向移液管尖端的平面形状，由此移液管尖端以其在尖端架11中的水平表面上的方向沿特定方向定向的方式设置。
[0071]另一方面，在检测单元16中，移液管尖端通过将接收光的表面设置成垂直于光轴来进行测量。
[0072]并且，在根据第一实施例的自动分析装置10中，尖端架11以其平面与上述光轴垂直的位置关系设置。即，处于容纳在尖端架11内的状态的移液管尖端的平面方向与处于容纳在用于测量的检测模块单元内的状态的移液管尖端的平面方向在水平面的方向上彼此平行。
[0073]结果，搬运单元13无需具有用于旋转移液管12和移液管尖端的机构，并且仅仅通过以三个轴平移移液管12的搬运机构就能够使移液管尖端的受光的平面与光轴垂直。另夕卜，搬运单元13和检测单元16无需包括将移液管尖端的方向调整为使得移液管尖端的平面变得垂直于光轴的机构。
[0074]通过采用以上配置关系，也不需要提供额外的结构和执行额外的操作来调整移液管尖端相对于光轴的方向。即，能够将自动分析装置的部件数量的减少和工序数量的减少、移液管尖端的消耗数量的减少、高灵敏度测量全部实现。
[0075]导向件可不具有平面形状，只要具有将移液管尖端的平面形状沿特定方向定向的功能。导向件例如可以包括:保持部，由对应于移液管尖端平面的三个或更多的支点形成；保持构件，由保持来自平面的后表面侧的移液管尖端的一个或更多支点形成。另外，支撑点中的一些可由笔直或弯曲的保持构件替代。
[0076]另外，上述说明中的光轴在使用半反射镜(halfmirror)来折射光的情况下，对应于半反射镜与移液管尖端之间的光轴。参考图3将说明使用了半反射镜的检测机构。
[0077]图3是示出第一实施例的检测模块单元的细节的视图。
[0078]在图3中，检测模块单元17在暗箱17a内包括有发光部17b、半反射镜17c、检测器17d。并且，检测模块单元17使检测单元16与暗室形成为一体。多个暗箱连接在一起，并且通井17e设置在暗箱的光路中。即，从发光部17b发出的光经由半反射镜17c和贯通井17e而照射在由检测单元16接纳的移液管尖端。然后，移液管尖端所发出的荧光经由贯通井17e和半反射镜17c到达至检测器17d。
[0079]如以上所述，当用半反射镜来使光折射、且用检测器测量折射后的光的情况下，使移液管尖端的平面垂直于移液管尖端与半反射镜之间的光轴。
[0080]另外，移液管可以包括旋转装置(如步进电机或脉冲电机)以在水平面上旋转移液管尖端的方向。在该情况下，无论尖端架11将移液管尖端沿水平面上的哪个方向定向，都能够进行测量。可执行这样的控制，以引起控制装置事先储存水平面方向与光轴的角度(移液管尖端在尖端架11中被定向在该水平面内)，并且引起旋转装置旋转移液管尖端，使得移液管尖端的表面达到垂直于光轴的角度。
[0081]接下来，将描述移液管尖端的侧面的构造。图4-图6是根据第一实施例的移液管尖端的视图。图4为立体图，图5为主视图，图6为沿图5的线V1-VI截取的剖视图。
[0082]移液管尖端20包括将样本或试剂的吸取、由吸取和排出导致的搅拌、清洁、反应、和检测等全部在移液管尖端20内进行的多合一结构。另外，移液管尖端20由透明树脂构成，从而在光到达移液管尖端20的内部之前抑制光的衰减。
[0083]S卩，在移液管尖端20的上端包括柱状的开口部21，所述开口部21对应于移液管12的末端;在移液管尖端20的中央包括长方体或柱状的测量池部22，所述测量池部22的外表面和内表面具有一个或多个平面;在移液管尖端20的下端包括圆柱形的、逐渐变细(渐缩)的喷嘴部23，所述喷嘴部23用于进行样本和试剂的吸取或排出。并且，开口部21、测量池部22、以及喷嘴部23的内部空间连通。
[0084]另外，在测量池部22内具有一对沟槽26，以将长方体形状的反应板24设置并固定在这对沟槽26内部。测量池部22的平面25和这对沟槽26形成为使得它们彼此平行，且各沟槽26与平面25之间的距离相等。即，在将沟槽26作为导向件而固定了反应板24的状态下，反应板24的平面27和测量池部22的平面25形成彼此平行的关系。结果，由于垂直照射到测量池部22的平面25上的光垂直照射在反应板24的平面27上，光和反应板24之间形成为对测量最佳的角度。测量池部22的平面25优选为规则的平坦面，以防止用于测量的光发生漫反射。
[0085]反应板24的前表面可被如抗体的试剂改性，或者可不被改性。反应板(其前表面还未被改性)可通过将试剂吸入到移液管尖端20的测量池部20中而在之后被改性。
[0086]接下来，将描述对应于移液管尖端的尖端架的结构。
[0087]图7-图9是根据第一实施例的移液管尖端架的视图。图7为主视图，图8为左侧视图，图9为立体图。如图7所示，尖端架11包括上部结构31和下部结构32。
[0088]上部结构31具有一个或多个用于接纳移液管尖端20的井33。井33的内表面具有与移液管尖端20的测量池部22的平面相对应的形状，即平面结构。在移液管尖端20具有两个平行的平面的情况下，例如，井33具有两个彼此平行的平面33a、33b，并且两个平面之间的距离形成为等于在移液管尖端20的平面之间的厚度与移液管尖端20可沿其滑动的缝隙之和。
[0089]另外，井33在其上部具有渐缩部34，并且井33的上部面积较大。无论移液管尖端20沿何种方向插入，由于移液管20因其插入时施加的力而从渐缩部34的斜面34a朝向平面33a经过并且因重力而向下移动，因此移液管尖端20的方向均沿一个方向被定向。
[0090]S卩，在移液管尖端20的平面25为与上部结构31的平面33a不同的方向的情况下，重力等引起的向下的力作用于渐缩部34的斜面34a。当向下的力(作为移液管尖端20借助其向该斜面下方行进的力以及垂直于渐缩部的斜面的力的分量)作用在斜面34a上时，垂直于渐缩部的斜面的力与斜面的反作用力相平衡，只有移液管尖端20借助其向该斜面下方行进的力作用于移液管尖端20。
[0091]结果，在移液管尖端20中，测量池部22的平面25沿着上部结构31的平面33a，以与水平面上的上部结构31的平面33a相同的方向布置。
[0092]下部结构32具有井35，所述井35在上部结构31与下部结构32重叠时对应于井33。井35具有等于或大于移液管尖端20的喷嘴部23的横截面的形状，并且具有小于移液管尖端20的测量池部22的横截面的形状。即，下部结构32具有作为止动件的功能，所述下部结构32用于在测量池部22和喷嘴部23之间的边界处阻止从上部结构31的井33插入的移液管尖端20下降。
[0093]根据以上结构，尖端架11能够保持移液管尖端20，且能够将移液管尖端20的测量池部22的平面沿水平面的特定方向定向。
[0094]只要尖端架的井和移液管尖端的外表面具有形成为平面的一个表面，其他表面就可以形成为各种各样的形状。除了平面之外，上述其他表面例如可以具有曲面，使得这些平面具有半圆柱形，或者多角柱形，或者平面与曲面结合的柱形。另外，移液管尖端的内表面的形状不限于以上描述的形状(只要面向平面的部分是平面且与外表面的平面平行)，并且可以是多面体、曲面体、或者平面与曲面的复合。
[0095]接下来，将描述利用自动分析装置10来测量与前列腺癌相关的特异性抗原的示例。
[0096]试剂架14的各井中包含样品(血清)、阻断溶液(block solut1n，阻挡溶液)、抗体试剂、和荧光试剂。另一方面，在移液管尖端20内的反应板24的表面固定有抗体。在自动分析装置10用于前列腺癌的诊断的情况下，固定有抗游离PSA特异性单克隆抗体。抗游离PSA特异性单克隆抗体是不与从克隆2E2获得的复合PSA进行反应的抗游离PSA抗体。具体的抗体包括由Funakoshi有限公司制造的8A6单克隆抗体。
[0097]首先，移液管12移动至尖端架11的正上方的位置，然后向下方移动，由此将移液管尖端20安装于移液管12的末端。
[0098]接着，在移液管12上升之后，其移动到试剂架14的正上方。然后，移液管12下降至试剂架14的井内的移液管尖端20所处的高度，并通过栗的驱动进行吸取、反应、排出以及清洁。该吸取、反应、排出以及清洁的操作分别在样品(血清)、阻断溶液、抗体试剂、和荧光试剂中执行。
[0099]首先，移液管12吸取阻断溶液。由于该阻断溶液，反应板24的前表面被阻断。
[0100]接下来，移液管12排出阻断溶液，并吸取样品。移液管尖端20的测量池部22填充有样品。之后，通过在4°C下放置5分钟至I个小时，固定于反应板24的抗体与包含在样品内的游离PSA进行反应。
[0101]接着，移液管12排出样品，并吸取抗体试剂。在自动分析装置10用于诊断前列腺癌的情况下，适合使用抗α2，3连接的糖链抗体，即特异性地识别末端唾液酸残基通过α(2，3)连接与半乳糖结合的糖链的单克隆抗体。具体的抗体包括由Wako Pure ChemicalIndustries有限公司制造的HYB4单克隆抗体。并且，通过在4°C下放置5分钟至I个小时，在反应板24上形成抗游离PSA抗体-游离PSA-抗α2，3连接的糖链抗体的复合体。
[0102]接下来，移液管12排出抗体试剂，并吸取荧光试剂。具体的荧光试剂包括荧光色素标记抗小鼠IgG3抗体。通过在室温下放置5分钟至45分钟，在反应板24上形成抗游离PSA抗体-游离PSA-抗α2，3连接的糖链抗体-荧光试剂的复合体。
[0103]在形成复合体之后，移液管12将移液管尖端20移动至检测单元16的位置，并使移液管尖端20下降到开口 40a的位置。然后，检测模块单元17检测从移液管尖端20的测量池部22发出的荧光。
[0104]在检测荧光之后，移液管12通过上升和平移而移动至废物瓶18的正上方，排出荧光试剂，并将荧光试剂丢弃到废物瓶18内。
[0105]最后，移液管12移动至尖端废弃箱19，通过尖端废弃箱19的拆卸机构来拆卸移液管尖端20，并将移液管尖端20丢弃在尖端废弃箱19内。
[0106]根据以上操作，自动分析装置10能够以高灵敏度检测前列腺特异性抗原。
[0107]虽然在诊断前列腺癌的领域中，要求以大约10-100pg/mL检测前列腺特异性抗原，但是在第一实施例中，提供了与具有受光平面的移液管尖端相对应的自动分析装置。因此，与在将样品导入至具有圆形横截面的典型移液管尖端内的状态下进行测量的情况相比，在测量荧光等时，入射光和出射光很少由于曲面而变成杂散光，由此能够减少噪声，而且能够进行高灵敏度测量。
[0108]为了实现高灵敏度的测量，不仅减少杂散光是重要的，减少由外部光导致的噪声也是重要的。尤其，移液管尖端插入其中的暗箱的开口部分需要具有遮光的结构。
[0109]接下来，将描述接纳移液管尖端的开口部分中的遮光，该移液管尖端设置在根据第一实施例的自动分析装置的检测单元16中。
[0110]图10是示出与根据第一实施例的自动分析装置的遮光相关的构造的视图。具体地，图10是在移液管尖端容纳于检测单元16内的状态下，用于描述检测单元16和移液管12的组合的视图。
[0111]如图10所示，检测单元16包括:暗箱40;开口40a，其接纳安装在暗箱40中的移液管12上的移液管尖端；以及圆柱形的暗箱侧遮光部42，其位于开口40a的正上方的位置。
[0112]移液管12包括圆柱形的移液管侧遮光部41，移液管侧遮光部41的一端被盖体封闭，移液管12的移液管侧遮光部41和检测单元16的遮光部42是具有不同直径的筒，并且在检测单元16的开口 40a容纳移液管尖端时，这些筒彼此形成互相嵌套的形状。为了用嵌套结构来阐明遮光的构造，图10中并未示出安装于移液管12的末端上的移液管尖端，在实际测量中，移液管末端安装到移液管12的末端。
[0113]也就是说，检测单元16和移液管12彼此形成为一体，光无法从外部进入。另外，例如通过将暗箱40、移液管侧遮光部41以及遮光部42的表面染成黑色，使得它们能够吸收引起噪声的光。
[0114]移液管12包括移液管侧遮光部41，检测单元16包括暗箱侧遮光部42。检测单元16由暗箱40构成，并包括用于谷纳移液官尖2而20的开口 40a。因此，开口 40a的内径比移液官尖端20的末端附近的部分的外径更大，它们之间具有微小的间隙。暗箱侧遮光部42设置在与开口 40a相对应的位置。
[0115]暗箱侧遮光部42包括与开口40a相同的开口，并且筒状的内径部42b和筒状的外径部42c彼此具有不同的直径。移液管侧遮光部41呈一端被封闭的筒状。
[0116]移液管侧遮光部41和暗箱侧遮光部42具有筒型部分互相嵌套的结构。图11是表示移液管侧遮光部和暗箱侧遮光部的嵌套结构的横截面的示意图。也就是说，图11示出了在移液管12与检测单元16彼此形成一体、并且移液管侧遮光部41和暗箱侧遮光部42彼此重叠且彼此嵌套的状态下，移液管侧遮光部41和暗箱侧遮光部42的横截面。
[0117]开口40a、内径部42b、移液管侧遮光部41、以及外径部42c的直径依次增大。更具体地，内径部42b的内径大于移液管12的外径，使得移液管12能够放入内径部42b。移液管侧遮光部41的内径大于内径部42b的外径且小于外径部42c的内径，使得移液管侧遮光部41可设置在内径部42b外周面和外径部42c内周面之间。
[0118]另外，移液管侧遮光部41、开口40a、内径部42b、以及外径部42c以具有相同中心的同心圆的方式布置。即，当移液管12下降并引起移液管尖端20插入检测单元16的开口40a时，移液管侧遮光部41和暗箱侧遮光部42互相嵌套。
[0119]虽然通常光以直线前进，但是由于彼此呈嵌套结构的移液管侧遮光部41和暗箱侧遮光部42的存在，从暗箱40的外部到内部不存在有直线光路，因此光不能从外部进入到暗箱40的内部。另外，为了防止外部光通过移液管侧遮光部41和暗箱侧遮光部42之间的反射而进入到暗箱40，移液管侧遮光部41和暗箱侧遮光部42优选地具有吸收光的前表面。具体地，移液管侧遮光部41和暗箱侧遮光部42例如可由黑色材料形成，或者被涂成黑色。
[0120]虽然盖体等用于在开口中遮光，但是为了防止外部光通过缝隙进入，需要使盖体与暗箱之间的接触部分的缝隙变窄。因此，在使用盖体来进行遮光的情况下，需要高精度的机加工以形成该形状。
[0121]另一方面，根据第一实施例的自动分析装置10通过嵌套结构来实现遮光。因此，在暗箱与遮光构件不接触的状态下实现遮光，且无须高精度的机加工也能在从开口部插入移液管12的空间中充分地进行遮光。
[0122]另外，移液管侧遮光部41和暗箱侧遮光部42关于移液管12的上下移动方向具有较大的自由度。即，在存在移液管侧遮光部41的移液管侧遮光部与暗箱侧遮光部42的内径部和外径部相对于水平面方向彼此重叠的部分的情况下，能够在任何位置进行遮光。
[0123]因此，能够在高度方向上的多个位置进行测量。
[0124]例如，待插入到移液管尖端20的反应板的前表面可沿连接开口部21与喷嘴部23的轴线的方向被分成多个分区，并在各个分区固定不同的抗体，从而处理多个分析项目。另夕卜，一个分区可以是进行空白测量的部分。
[0125]在通过将具有多个分区的反应板插入移液管尖端20来进行测量的情况下，自动分析装置10将移液管12保持在预定高度而进行测量。在进行测量之后，自动分析装置10改变移液管12的高度，使移液管12静止，并进行测量。在以下处理中，在对应于每个分区的高度处，测量对应于分区的数量的次数。控制移液管12的高度、划分根据高度测量的信号、以及输出信号的处理是通过如(PU等控制设备来实现的。
[0126]如以上描述地，根据第一实施例的自动分析装置，包括多个分区的反应板被包括在一个移液管尖端中。在与反应板相对应的多个位置进行测量的情况下，能够减少由杂散光和外部光产生的噪声，并能够进行高灵敏度的光测量。
[0127]虽然嵌套结构在图10和图11中具有圆柱形，其也可以具有多边形或者类似的形状。
[0128]另一方面，在嵌套结构为圆柱形的情况下，本发明也可应用到移液管和移液管尖端旋转的情况。
[0129]例如，本发明对两个表面都进行测量。在这种情况下，反应板的两个表面可进行不同的改性、或者仅对一个表面进行改性而另一表面形成空白等。
[0130]另外，测量单元和测量模块单元可旋转，而不旋转移液管和移液管尖端。而且，两个测量模块单元可设置为，使得它们面向彼此以测量反应板的两个表面。
[0131]另外，根据第一实施例的包括移液管尖端和自动分析装置的分析系统是将样本或试剂的吸取、由吸取和排出发生的搅拌、清洁、反应、检测等全部合在一起的多合一系统。
[0132]将描述对应于该多合一系统的栗单元。
[0133]图12是示出根据第一实施例的分析系统的栗单元的示意图。
[0134]在图12中，栗单元50包括:用于吸取样本的吸取栗51;三通阀52、53;输液栗54;气罐55、56 ；洗涤液瓶57。
[0135]三通阀52是这样的阀:其从移液管12连接到导管，切换吸取栗51和连接到输送系统的三通阀53，并且将吸取栗51和三通阀53之一连接到移液管12。
[0136]三通阀53是这样的阀:其切换输送溶液的输液栗54、输送搅拌用气体的气罐55、以及用于输送空气的气罐56，并且连接到输液栗54、气罐55和气罐56中的一个。
[0137]输液栗54是这样的栗:其与洗涤液瓶57连接且将瓶内的洗涤液向移液管12输出。
[0138]气罐56是填充有搅拌用气体的罐。如氮气、氩气等惰性气体适合于作为搅拌用气体使用。替代地，代替气罐56，可使用PSA(Pressure Swing Adsorpt1n:变压吸附)装置来供给氮气。
[0139]气罐56是这样的罐:其填充有合成空气，其中氮气和氧气以与在空气中几乎相同的比例混合而成。与气罐55相似，气罐56也输送搅拌用的合成空气。代替气罐56，可使用栗和过滤器来输送搅拌用的大气。实际上，气罐55、56经由压力调整阀、流量调整阀以适合于输送的压力和流量来输送气体。
[OMO]接下来，将描述栗单元50的操作。可以使用如定序器(sequencer，程序装置)、单片机等控制设备来控制每个操作中的三通阀和栗。在该情况下，三通阀优选使用电动三通阀。
[0141]首先，在将样本或试剂吸取到移液管尖端20内时，栗单元50切换三通阀52以将移液管12和吸取栗51连接，并操作吸取栗51，且将试剂架14内的样本或试剂吸取到移液管尖端内。
[0142]接下来，在搅拌移液管尖端20内的样本和试剂时，栗单元50将气罐55或56经由三通阀52、53连接到移液管12。然后，在移液管尖端20配置在规定的井内的状态下，使气体流经移液管尖端20。
[0143]在样本和试剂进行反应后，丢弃未进行反应的样本。栗单元50操作输液栗54，并将洗涤液瓶57内的洗涤液经由三通阀52和53输送至移液管12。洗涤液将移液管尖端20内未反应的试剂推出到废弃瓶18。
[0144]其后，在清洁移液管尖端20时，栗单元50进一步使洗涤液流动，从而清洁移液管尖端20内的测量池部22和反应板24，并冲洗掉未反应的试剂。冲洗掉的未反应的试剂和洗涤液被丢弃到废弃瓶18。
[0145]重复进行这些试剂的吸取、搅拌、反应、清洁，从而形成测量所需的复合体。
[0146]然后，将移液管尖端20搬运到前述测量单元16内，并进行测量。
[0147]如以上描述的，根据第一实施例的分析系统包括与移液管连通的栗单元、执行液体或气体的吸取和输送的机构，由此能够使样本或试剂的吸取、由吸取和排出导致的搅拌、清洁、反应、检测全部在移液管尖端内执行。此外，在图11中，虽然将栗单元50设置在自动分析装置10的外部，但是也可将栗单元50设置在自动分析装置的内部。例如，将栗单元50设置在自动分析装置的下部并在其中形成一体的形式是适宜采用的。
[0148]实施例2
[0149]接下来，将描述利用自动分析装置10来测量与前列腺癌相关的特异性抗原的示例。
[0150]试剂架14的各井中包含样品(血清)、阻断溶液、抗体试剂、和荧光试剂。另一方面，在移液管尖端20内的反应板24的表面固定有抗体。在应用于诊断前列腺癌的情况下，固定抗游离PSA特异的单克隆抗体。抗游离PSA特异性单克隆抗体是不与从克隆2E2获得的复合PSA进行反应的抗游离PSA抗体。具体的抗体包括Funakoshi有限公司制造的8A6单克隆抗体。
[0151]首先，移液管12移动至尖端架11的正上方的位置，然后向下方移动，由此将移液管尖端20安装于移液管12的末端。
[0152]接下来，在移液管12上升之后，其移动到试剂架14的正上方。然后，移液管12下降至试剂架14的井内的移液管尖端20所处的高度，并通过栗的驱动进行吸取、反应、排出以及清洁。该吸取、反应、排出以及清洁的操作分别在样品(血清)、阻断溶液、抗体试剂、和荧光试剂中执行。
[0153]首先，移液管12吸取阻断溶液。由于阻断溶液，反应板24的前表面被阻断。
[0154]接下来，移液管12排出阻断溶液，并吸取样品。移液管尖端20的测量池部22被填充有样本。之后，通过在4°C下放置5分钟至I个小时，固定于反应板24的抗体与包含在样品内的游离PSA进行反应。
[0155]接下来，移液管12排出样品，并吸取抗体试剂。在自动分析装置10应用于诊断前列腺癌的情况下，适合使用抗α2，3连接的糖链抗体，即特异性地识别末端唾液酸残基通过α(2,3)连接与半乳糖结合的糖链的单克隆抗体。具体的抗体包括由Wako Pure ChemicalIndustriesyouxian有限公司生产的HYB4单克隆抗体。并且，通过在4 °C下放置5分钟至I个小时，在反应板24上形成抗游离PSA抗体-游离PSA-抗α2，3连接的糖链抗体的复合体。
[0156]接下来，移液管12排出抗体试剂，并吸取荧光试剂。具体的荧光试剂包括荧光色素标记的抗小鼠IgG3抗体。通过保持在室温下5分钟至45分钟，在反应板24上形成抗游离PSA抗体-游离PSA-抗α2，3连接的糖链抗体-荧光试剂的复合体。
[0157]在形成复合体之后，移液管12将移液管尖端20移动至检测单元16的位置，并下降到开口 40a的位置。然后，检测模块单元17检测从移液管尖端20的测量池部22发出的荧光。
[0158]在检测荧光之后，移液管12通过上升和平移来移动至废物瓶18的正上方，排出荧光试剂，并将荧光试剂丢弃在废物瓶18内。
[0159]最后，移液管12移动至尖端废弃箱19，通过尖端废弃箱19的拆卸机构来拆卸移液管尖端20，并将移液管尖端20丢弃在尖端废弃箱19内。
[0160]根据以上操作，自动分析装置10能够检测前列腺特异性抗原。
[0161]应注意到，本发明并不限于上述实施例，在不脱离主旨的范围内可以进行适当的变更。例如，也可以考虑通过将移液管形成为八通道移液管等的多通道移液管来提高吞吐量(throughput)。
[0162]附图标记说明
[0163]10自动分析装置
[0164]11尖端架
[0165]12移液管
[0166]13搬运单元
[0167]14试剂架
[0168]15反应单元
[0169]16检测单元
[0170]17检测模块单元
[0171]17a暗箱
[0172]20移液管尖端
[0173]22测量池部
[0174]24反应板
[0175]31上部结构
[0176]32下部结构
[0177]34渐缩部
[0178]40暗箱
[0179]41移液管侧遮光部
[0180]42暗箱侧遮光部
[0181]42b内径部
[0182]42c外径部
【主权项】
1.一种自动分析装置，其包括: 移液管尖端架，具有至少一个平面并且能保持一个或多个移液管尖端，所述移液管尖端的每一个包括能穿透光的测量池部； 移液管，其上安装有所述移液管尖端，所述移液管吸入和排出样本； 搬运装置，用于搬运其上已安装有所述移液管尖端的所述移液管； 测量单元，包括其中接纳所述移液管尖端的开口，并测量从所述移液管尖端内的样本所发出的光;其中: 所述移液管尖端架包括将所述移液管尖端的一个平面沿一水平面的一特定方向定向的导向件， 在配置于所述移液管尖端架中的所述移液管尖端被安装在所述移液管上之后，所述搬运装置将所述移液管尖端搬运至所述测量单元的内部，且将所述移液管尖端配置成使得所述移液管尖端的所述平面与所述测量单元的光轴正交，以及 所述测量单元测量从所述移液管尖端内的样本发出的光、或者测量已经穿透所述样本的光。2.根据权利要求1所述的自动分析装置，其中: 所述移液管尖端架包括的所述导向件将所述移液管尖端的一个平面沿与所述测量单元的光轴垂直的方向定向，以及 所述搬运装置将配置于所述移液管尖端架中的移液管尖端安装于所述移液管上，然后将所述移液管尖端平移地搬运至所述测量单元内。3.根据权利要求1或2所述的自动分析装置，其中所述移液管尖端架在所述导向件的上部的上方渐缩。4.根据权利要求1至3中任一项所述的自动分析装置，包括遮光装置，其在所述检测单元的所述移液管和所述开口中具有嵌套结构，使得所述遮光装置对应于所述探测单元的所述移液管和所述开口。5.根据权利要求1至4中任一项所述的自动分析装置，包括控制装置，用于控制所述搬运装置和所述检测单元，其中: 所述控制装置使所述移液管在所述开口的位置沿上下方向移动，并且输出指示以在所述搬运装置的多个高度处停止所述移液管， 所述控制装置对于停止所述移液管的每个高度，区分所述检测单元接收的信号强度，并输出信号。6.根据权利要求1至5中任一项所述的自动分析装置，包括栗单元，其向所述移液管输送气体， 其中所述移液管包括中空部，所述中空部将所述栗单元与所述移液管尖端连通，并且将所述气体供应到所述移液管尖端。7.—种分析系统，包括根据权利要求1至6中任一项所述的分析装置、以及移液管尖端，所述移液管尖端具有至少一个平面和能穿透光的测量池部，其中: 所述搬运装置将配置于所述移液管尖端架的所述移液管尖端安装于所述移液管上，将所述移液管尖端搬运至所述测量单元内，并将所述移液管尖端配置成使得所述移液管尖端的所述平面与所述测量单元的光轴正交，并且 所述测量单元测量从所述移液管尖端内的样本发出的光。8.根据权利要求7所述的分析系统，其中: 所述分析装置包括试剂架，所述试剂架具有一个或多个井，每个所述井包含一试剂， 所述移液管尖端在尖端内包括反应板，并且 所述移液管将所述井内包括的试剂吸取至所述移液管尖端内，并引起所述反应板与所述试剂进行反应。9.根据权利要求7或8所述的分析系统，其中: 所述分析装置包括试剂架，所述试剂架包括一个或多个井，每个所述井包含一试剂， 所述移液管尖端在尖端内包括反应板，所述反应板的前表面包括试剂，并且所述移液管将所述井中包括的试剂吸取至所述移液管尖端内，并且引起所述反应板中包括的试剂与已经被吸取的试剂进行反应。10.根据权利要求7至9中任一项所述的分析系统，其中: 所述试剂架在每个井中保持抗体和荧光标记物，所述抗体和荧光标记物对末端唾液酸基在α2，3的位置与半乳糖结合的前列腺特异性抗原进行特异性反应， 所述反应板固定对游离的前列腺特异性抗原进行特异性反应的抗体， 通过夹心ELISA法，所述抗体和所述荧光标记物对样本中的前列腺特异性抗原进行反应而形成复合体，以及 所述测量单元测量所述复合体发出的荧光。11.根据权利要求7至10中任一项所述的分析系统，其中所述反应板包括其上固定有不同的试剂的多个分区。12.根据权利要求11所述的分析系统，其中所述分区中的一个分区不固定试剂。13.—种根据权利要求1至6中任一项所述的自动分析装置的操作方法，所述操作方法包括以下步骤: 借助所述搬运装置使所述移液管移动至被放置于所述移液管尖端架上的所述移液管尖端的正上方的位置； 借助所述搬运装置使所述移液管进行上下移动，从而将所述移液管尖端安装到所述移液管上； 借助所述移液管将所述样本吸取至所述移液管尖端内； 借助所述搬运装置将所述移液管尖端搬运至所述检测单元内，并将所述移液管尖端配置成使得所述移液管尖端的所述平面与所述测量单元的光轴正交；以及借助所述检测单元测量从所述移液管尖端内的样本发出的光。
【文档编号】G01N21/59GK105940306SQ201480074474
【公开日】2016年9月14日
【申请日】2014年5月19日
【发明人】滨田和幸, 秋场猛, 大山力, 米山徹, 飞泽悠葵, 竹内俊文
【申请人】电子系统股份有限公司, 国立大学法人弘前大学, 国立大学法人神户大学