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背景技术：
本发明一般涉及不稳定(即放射性)核同位素的产生，并且更具体地涉及通过中子诱发的反应产生钇-90医用同位素的系统和方法。
相关技术描述
钇-90(y-90)被有价值地用作治疗性医用放射性同位素。它具有短的半衰期(64.2小时)并衰变为稳定的子体产物：锆-90(z-90)。它是纯β-粒子发射放射性核素，具有高的平均β能量(能量最大值为2.27mev且能量平均值为0.9367mev)，在组织中的平均穿透范围为2.5mm且最大值为11mm。一千兆贝克勒尔(gigabecquerel)(27mci)的y-90递送50gy/kg的总吸收辐射剂量。在治疗用途中，同位素完全原位衰变，其中在11天内递送94％的辐射。
y-90已经建立了作为治疗剂用在用于靶向癌细胞的单克隆抗体上的应用，在用于近距离放射疗法(内部放射疗法)的微球体中用作放射源，以及用作用于缓解较大的滑膜关节中的关节炎疼痛的局部注射的硅酸盐胶体。
y-90与单克隆抗体和肽的组合产生了具有特异性靶标的潜在“智能药物”。这种治疗应用当前正被用于用来治疗诸如卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、脑癌、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin’slymphoma)和胃肠腺癌的癌症的临床试验中。
使用具有y-90的微球体的近距离放射疗法具有等于或优于手术的治愈率，同时侵害性最低。当前存在两种商业上可用的使用y-90同位素的微球体类型。一种类型将y-90并入玻璃微球体中，另一种将y-90并入树脂微球体中。
钇-90的另一种有价值的用途是在关节治疗中。它用于减轻具有复发性渗出(积液)的膝关节症状，其仅对类固醇注射临时作出应答。它也是作为滑膜(关节内衬(jointlining))的破坏性疾病的色素沉着绒毛结节性滑膜炎(pigmentedvillonodularsynovitis)的合适治疗。在治疗关节问题时，放射性滑膜切除术(radiosynoviorthesis)治疗作为y-90胶体的液体注射被递送到被感染的关节中。胶体颗粒进入关节的内滑膜衬细胞。然后，y-90通过β发射衰变，其停止炎症过程而不对外部组织造成损伤。
尽管y-90是具有许多益处的治疗性放射性核素，但y-90的剂量成本相当高。2003年美国政府问责局(governmentaccountabilityoffice，gao)报告中指出y-90的偿付价值为每剂量约19,500美元。2011年的oncologist期刊估计y-90治疗成本超过25,000美元。从主要的美国保险公司之一获得的私人通信表明，当前每剂量的价格为
在美国存在两种当前用于供应在核医学中使用的y-90的生产方法。两种方法均涉及使用核反应堆。
生产y-90的第一种方法是在核反应堆中辐照铀靶后从裂变产物流中提取锶-90(sr-90)。y-90是sr-90的衰变产物。由于sr-90具有约29年的半衰期，即其衰减相对缓慢，故需要大量的sr-90以在合理的时间段内产生可行量的y-90衰变产物。此外，由于y-90具有仅约64小时的短的半衰期，故为了累积对于治疗剂量(0.4mci/kg最多至32mci)的足够的y-90，同时y-90保持其放射性，需要可用形式、(相对)非常大量的sr-90。
通常，sr-90源在选定的间隔内被抽取多次以产生y-90。从20世纪90年代初期开始，西北太平洋国家实验室(pacificnorthwestnationallaboratory，pnnl)开始调研使用核反应堆(快中子通量测试设施(fastfluxtestfacility)-fftf)由sr-90生产和提取y-90的可能性。当前在美国，超纯y-90放射性核素一般使用由pnnl开发的已取得专利权的方法，从hanford核场地附近的高放射性废物罐中储存的sr-90核裂变废物中提取。sr-90大量商购获得，但至少两个问题使得提取过程变得非常苛刻。
首先，锶-90的化学性质模仿钙。在生物学上，这导致任何残留的sr-90以悲剧结果在患者的骨骼中累积。这对于从sr-90生产y-90是强的负面影响，因为有害的sr-90不容易从期望的y-90中除去。放射性核素纯度应当大于99.998％，或者sr-90污染物必须小于2×10-3％或20ppm。(参见http://www-pub.iaea.org/mtcd/publications/pdf/trs470_web.pdf.)。产生这种超纯y-90，同时避免任何sr-90污染物所需的努力是传统生产的y-90的极高成本中最大的因素。从sr-90生产和提取y-90是多项专利公报，包括美国专利第5512256号、美国专利第7517508号、美国专利公开第2004/0005272号和pct申请第kr2009/001574号中论述的已知方法。
其次，在一些应用中，由于钇-90与许多器官特异性治疗剂例如抗体和肽的螯合作用需要非常高的比活性而没有竞争性金属杂质来竞争有限的螯合位点，故完全不存在污染的金属(m+3)杂质是必需的。该要求是次要的成本因素。
生产y-90的第二种方法是使用y-89(n,γ)y-90反应通过在核反应堆中用中子轰击y-89。在当前的核反应堆模型中，中子通量主要由热化中子构成。y-89的中子俘获截面示于图1中。由于小的中子俘获截面的值，故需要大量的y-89来生产y-90。由于其半衰期短，y-90在装运到使用点期间大幅衰变。由于这种生产方法与反应堆相关联，故必须将衰变产物迅速装运到使用点(常常在很远的距离处)，或者必须将患者带到反应堆附近的位置。这是许多设施选择使用sr-90生产方法而不使用这种y-89方法的主要原因。
用当前的生产方法，每剂量的y-90的成本极为巨大。造成这种高基价的因素是从sr-90高纯度提取y-90的必要性，与利用高浓缩铀(heu)有关的高成本，需要将y-90从反应堆生产场地快速装运到全国各地，要求避免金属杂质，以及高水平废物的处理和处置。
因此，需要用于生产y-90的系统和方法，所述系统和方法提供按需生产能力，允许在使用点附近分配，并且不会冒危险放射性核素引起的污染的风险(从而消除了当前在sr-90方法中所需的超高纯化技术的必要性)。
技术实现要素：
本发明实施方案涉及由锆-90(zr-90)生产钇-90(y-90)的系统和方法。在一些实施方案中，所述方法包括：将由至少一部分zr-90构成的锆靶装载到辐照室中；利用紧凑型电子加速器(compactelectronaccelerator)使电子加速以撞击高z材料从而产生光子，光子然后被高z材料吸收以产生具有最高能量水平低于zr-90(n,2n)zr-89反应阈值(约12.1mev)的能量的中子；将中子引入辐照室中，在该辐照室中，中子撞击锆靶的zr-90以通过zr-90(n,p)y-90反应将至少一部分zr-90同位素转化为y-90；将室温离子液体(rtil)引入辐照室中以选择性地溶解y-90；从辐照室中移出rtil；以及使用电解技术从rtil回收y-90。
与生产y-90的sr-90(β-)y-90方法相比，使用zr-90(n,p)y-90的该钇生产系统和方法不涉及高毒性的sr-90。因此，不需要昂贵的纯化来除去sr-90污染物。
与y-89(n,γ)y-90生产方法相比，这种使用zr-90(n,p)y-90反应的钇生产系统和方法提供了按需生产的能力，并且在使用点附近分配。
与使用使较重粒子例如氘核、质子、α粒子等加速的直线加速器的方法相比，使用zr-90(n,p)y-90反应的该钇生产系统和方法使用电子加速器以产生高能量电子，从而将所需能量引入系统中。电子撞击高z靶产生光子，所述光子被高z材料吸收以产生能量水平低于zr-90(n,2n)zr-89反应阈值(约12.1mev)的所需中子。优选地，大多数中子的能量水平高于zr-90(n,p)y-90反应的阈值(约4.7mev)。在此优选范围内的中子产生同位素y-90，同时避免产生不需要的同位素。
zr-90的zr-90(n,p)y-90反应和其他中子诱发的反应示于图2的曲线图(获得自日本原子能机构(japanatomicenergyagency)的日本评估核数据库(japaneseevaluatednucleardatalibrary，jendl-4)，其提供了入射中子能量范围从10-5ev至20mev的超过400种核素的中子诱发反应数据)中。该曲线图示出了用能量为约4.7mev至约12.1mev的中子产生期望的y-90。如图2所示，在较高的中子能量下产生不期望的同位素。因此，本发明的y-90生产方法使用约4.7mev至约12.1mev的能量范围内的中子。
尽管在nagai等的美国专利公开第20100215137号中已经附带提及zr-90(n,p)y-90反应潜在可用于y-90的生产中，但是其中公开的方法使用3.5mev至20mev范围内的中子。如图2的曲线图所示，使用此范围内的中子导致产生不期望的同位素，这样的不期望的同位素然后需要分离。使用能量低于12.1mev的中子的限制防止了高于此能量范围产生的不期望的同位素对期望的y-90的污染。因此，与当前的sr-90生产方法相比，使用zr-90(n,p)y-90的即时钇生产系统和方法通过消除昂贵的超纯化，以及使用y-89生产方法的核反应堆的大量复杂性、费用和限制(例如快速、长距离装运)而大大降低了每剂量的成本。
本发明的一个目的是提供y-90生产系统和方法，所述系统和方法与使用sr-90的生产方法相比以大大降低的成本生产医用同位素y-90。
本发明的另一个目的是提供生产医用同位素y-90而不使用核反应堆的y-90生产系统和方法。
本发明的这些和其他目的、特征和优点将从附图和随后的优选实施方案的详细描述中变得更加明显。
附图说明
在下文中将结合附图描述本发明的实施方案，提供附图是为了说明而不是限制本发明，其中相同的附图标记表示相同的要素。
图1是示出了(现有技术的)y-89(n,γ)y-90反应的截面55相对于中子能量以及(本发明实施方案的)zr-90(n,p)y-90的截面50相对于中子能量的图。
图2是示出了本发明实施方案的zr-90(n,p)y-90截面50相对于中子能量以及zr-90的其他中子诱发的反应的截面相对于中子能量的图。
图3是用于产生光中子并使用这些光中子以通过当前实施方案的zr-90(n,p)y-90反应引起y-90产生的装置的概念图。
图4是示出了示例性高z材料铅和铀的中子/电子产生速率与所产生的中子的能量的图。
图5是概述使用包括光中子产生的当前实施方案的zr-90(n,p)y-90反应的y-90生产方法的流程图。
图6是示出了当前实施方案的辐照室与入口和出口提取/循环管道的初始创建的流程图。
图7是示出了当前实施方案的从zr-90靶提取y-90的流程图。
贯穿附图的多个视图，相同的附图标记指代相同的部件。
具体实施方式
本发明实施方案涉及使用能量水平低于zr-90(n,2n)zr-89反应阈值(约12.1mev)的中子利用zr-90(n,p)y-90反应从锆-90(zr-90)生产钇-90(y-90)的系统和方法。使用这种y-90生产方法解决了当前y-90生产方法的问题，从而大大降低了y-90产物的成本。利用zr-90(n,p)y-90反应消除了对除去当前sr-90(β-)y-90生产方法中固有的有毒sr-90的非常昂贵的纯化的需要。另外，当使用这种zr-90生产方法时，不需要核反应堆(在y-89(n,γ)y-90生产方法中需要)；因此，y-90产物可以在当地或地区的生产设施中生产，消除了当前对将y-90从反应堆生产场地快速装运到全国各地的需要。
图1示出了通过现有技术的常规y-89(n,γ)y-90生产方法生产y-90的截面55和通过本发明的zr-90(n,p)y-90反应生产y-90的截面50。从图1的曲线图中可以看出，y-89生产方法使用较低能量的中子，而zr-90生产方法使用高于4.7mev的快中子。
图2示出了各种中子诱发的zr反应的截面(以靶恩为单位)相对于撞击中子能量(以mev为单位)。zr-90(n,p)y-90反应具有约4.7mev的中子阈值能量，并且在12.1mev下达到约30毫靶恩的中子截面值。不期望的竞争反应zr-90(n,2n)zr-89开始于约12.1mev。尽管放射性金属zr-89(78.41小时的半衰期)可用于使用基于抗体的正电子发射断层扫描术(免疫pet)成像来表征肿瘤，但是它是本发明的y-90生产方法中的污染物，因此通过仔细选择最大入射中子能量来避免。将中子能量限制于12.1mev的最大值防止产生这种不需要的同位素，从而消除了纯化y-90以除去zr-89放射性同位素的需要。因此，低于zr-90(n,2n)相互作用的电子束能量是期望的，以便消除zr-90样品中不需要的产物杂质。
低于12.1mev的另外两种竞争反应，即zr-90(n,np)y-89和zr-90(n,α)sr-87，产生稳定的同位素y-89和sr-89。
在图2中，示出了低于zr-90(n,2n)相互作用的电子束能量是期望的，以便消除zr-90样品中不需要的产物杂质。还认识到，当电子束能量高于6.6mev的zr-90(n,α)y-87反应阈值时，zr-90(n,α)y-87反应将发生。这种y-87杂质可以通过使用低于约6.6mev的反应阈值的电子束能量来消除。
zr-90(n,α)y-87反应截面的仔细检查表明，其低于关注的期望zr-90(n,p)反应能量范围一个数量级，并且其产生y-87。y-87用正电子衰变成稳定的sr-87。y-87m也衰变为sr-87，其半衰期约为13.4小时，伴随有约380kev的γ射线能量。估计y-87对y-90总体性能的贡献是相对容易的，因为两者具有相似的物理和化学特征。
如图3所示，本发明的系统包括产生被导向光中子发生器25中的电子束20的电子加速器15，然后光中子发生器25产生从光中子发生器25辐射到锆靶35中的中子束30。在一些实施方案中，锆靶35的厚度为约1cm至约10cm。
在该实施方案的系统和方法中，放射性同位素y-90可在zr-90靶材料的单一元素中，在zr-90靶材料的一系列元素内，或在zr-90靶材料的元素基体内产生。锆具有五种稳定的同位素，zr-90、zr-91、zr-92、zr-94和zr-86。zr-90是最天然丰富的，为51.45％。锆可以被浓缩以包含最多至84-99+％zr-90。因此，锆靶35可为单一元素、一系列元素或元素基体的形式，并且可为天然的锆或者可为浓缩直至超过99％zr-90的锆。在一些实施方案中，锆靶是基体形式并且由浓缩的zr-90构成。
电子加速器15是紧凑型高功率电子加速器，其产生具有能量低于12.1mev的电子的电子束20。优选的电子加速器15产生最高至9.5mev的电子并产生高于zr-90(n,p)y-90反应阈值(约4.7mev)的电子。基于对成功的工艺实施的经济和技术要求的考虑来选择适当的电子加速器15。
在一些实施方案中，光中子发生器25包括置于入射电子束20的路径中的高z材料，以通过(e-,γ)反应40，随后是(γ,n)反应45将相对论电子转化为中子30的谱，其中中子最大能量大致等于最大入射电子能量。尽管可使用许多高z材料中的任一种，但是示例性高z材料是铅(pb)和铀(u)。图4的曲线图示出了对于pb和u的示例性高z材料在0.1mev至10mev的中子能量下每个电子产生的中子。
图5是示出了使用图3的结构的y-90同位素的生产方法的流程图。当电子加速器15产生在步骤33中撞击高z靶25的高能量电子束20，从而在步骤36中产生光子时，光中子产生32发生。这些光子然后在步骤37中被高z材料吸收，导致发射中子30。中子30在步骤38中撞击锆靶35的zr-90，通过zr-90(n,p)y-90反应50，在步骤60中产生放射性同位素y-90。
从图2的曲线图可以看出，使用能量低于12.1mev的中子产生y-90避免产生不期望的同位素。
图6提供了y-90生产系统的初始结构的示例性方法，然而步骤的顺序可变化。在步骤41中提供或制造辐照室22，并且在步骤42中在辐照室22内安装电子发生器。在步骤43中，将高z材料25放置在入射电子束20的路径中。
提取/循环管道28通过在步骤44中将其从入口24设定路径到辐照室22中并在步骤46中将其从出口26设定路径到辐照室22中来安装。
在一些实施方案中，可在步骤47中在辐照室内安装一个或更多个内部反射器，并且可在辐照室外部安装一个或更多个外部反射器。内部反射器可在一个或更多个zr靶隔室(targetcompartment)内，可在一个或更多个zr靶隔室外部，或者可紧接地设置在辐照室22的外壁内部。在一些实施方案中，然后在步骤48中在辐照室22的外部安装生物防护物29。
在步骤51中获得锆靶35的初始供应。在一些实施方案中，锆靶35材料是zr-90浓缩锆。在步骤52中靶35材料被转换成期望的靶形式因子。锆材料靶的物理结构可以是片、棒、线、板、块、颗粒或丸粒等形式。在一些实施方案中，锆靶由天然锆材料形成。在另一些实施方案中，锆靶由浓缩锆材料形成。
在步骤53中提供或制造被配置成接收锆靶35的一个或更多个隔室。内部配置基于锆靶35的物理形式因子。在步骤54中，然后用锆靶35装载一个或更多个隔室，并且任选地在步骤56中该一个或更多个隔室被密封。然后在步骤57中将一个或更多个隔室安装到辐照室22中。辐照室22被配置成容置一个或更多个隔室。
然后在步骤58中将提取/循环管道28从入口24连接至一个或更多个靶隔室并从出口26连接至一个或更多个靶隔室。
y-90提取过程呈现于图7的概述中。通过图5中示出的光中子产生方法32产生具有低于约12.1mev的能量的中子流。在步骤61中，将锆靶材料装载到辐照室22中，并放置在中子束路径中。在一些实施方案中，优选首先将靶材料35装载到一个或更多个随后被放置在辐照室22内的隔室中。在另一些实施方案中，可将靶材料35直接放置在辐照室22的靶接收区域中。在步骤62中，通过光中子在辐照室22内照射含有zr-90的靶材料35。在步骤63中，锆靶35的一部分zr-90通过zr-90(n,p)y-90反应50转化为y-90，然后必须从系统中回收y-90。在一些实施方案中，中子流具有大部分高于约4.7mev的能量。在一些实施方案中，流中的超过约50％、超过约60％、超过约70％、超过约80％、或超过约90％的中子具有高于约4.7mev的能量。
在该示例性实施方案中，y-90回收过程使用离子液体，并且更具体地使用室温离子液体(rtil)。所述回收过程包括一系列子过程，如现在将要描述的。最初在步骤64中，使用rtil从材料基体表面选择性地溶解y-90产物，使锆靶35保持完整以供重新使用。然后用化学方法调节含有溶解的y-90的溶液，使得在步骤65中可以应用电解技术来回收固体形式的y-90。任选地，在一些实施方案中，在于步骤67中将y-90以合适的量包装并于步骤68中装运给最终使用者之前，可在步骤66中进行品质测试。
因此，本发明的y-90生产方法通过将所使用的中子的能量限制于低于12.1mev来避免不期望的y-89产生(由竞争性zr-90(n,np)y-89反应产生)。避免了常规sr-90方法的大量的超高纯化与其高成本。由于不需要核反应堆，故本发明的相对紧凑的y-90生产系统可以位于便利的区域设施中，从而提供按需生产能力。
本文中示例性公开的本发明可在不存在本文中未具体公开的任何要素的情况下适当地实施。
由于可以对所描述的本发明的优选实施方案作出许多修改、变化和改变，因此前述描述中的和附图中示出的所有内容都旨在被解释为说明性的而不是限制性意义。因此，本发明的范围应由所附权利要求书及其法律等同方案确定。