一种淫羊藿苷h2晶型、其制法和其药物组合物与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种淫羊藿苷H2晶型、其制法和其药物 组合物与应用。
【背景技术】
[0002] 多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不 同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研宄领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物 等多组分晶体形式。
[0003] 药物多晶型现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特 性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研宄表明，药物多晶型的 发现数量与其投入的研宄的时间和资源成正比例。如世界上迄今为止销售额最高的药 物-Lipitor，申请专利保护的晶型就多达35种。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构 和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设 计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等 诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、 机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因 此，晶型研宄和控制成为药物研发过程中的重要研宄内容。
[0004] 晶型研宄包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种 结晶手段，如熔融结晶、溶液挥发、快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件、溶 剂、温度、速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素，采用高通量样品制备平台，同 时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段，制备和发现新的晶型。 在晶型优选阶段，要对于新的晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如 X-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用DSC、 TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研宄，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳 定性、可加工性等进行研宄。最后选择最为优选的固体形态进行开发。
[0005] 淫羊藿苷（Icariin)，其化学结构式如下：
[0006]
【主权项】
1. 一种淫羊藿苷H2晶型，其特征在于：所述晶型为水合物晶型，所述晶型使用Cu-Ka 射线测量得到的X-射线粉末衍射以2 0角度表示的衍射角在9.11°，10. 22°，11.84°， 15. 97°，21. 47°处具有特征峰。
2. 如权利要求1所述的一种淫羊藿苷H2晶型，其特征在于：所述晶型使用Cu-K a射 线测量得到的X-射线粉末衍射以2 0角度表示的衍射角在13. 35°，13. 82°，14. 98°，16 ? 94。，17.46。，18.30。，19.26。，20.72。，22.06。，23.80。处具有特征峰。
3. 如权利要求1所述的一种淫羊藿苷H2晶型，其特征在于：所述晶型在相对湿度 35-95%范围内，其X-射线粉末衍射保持不变。
4. 如权利要求1所述的一种淫羊藿苷H2晶型，其特征在于：所述晶型的热失重分析图 谱在34°C有3. 4%失重。
5. 如权利要求1所述的一种淫羊藿苷H2晶型，其特征在于：所述晶型的差示扫描量热 分析图谱在60±1°C有特征吸热峰，在220±1°C有转晶峰，在241±1°C有特征熔融分解峰。
6. 如权利要求1所述的一种淫羊藿苷H2晶型，其特征在于：所述晶型的红外图谱至少 在 3373cm \ 2933cm \ 1653cm \ 1604cm \ 1485cm \ 1442cm \ 1254cm \ 1076cm 1 处具有特征 峰。
7. 如权利要求1所述的一种淫羊藿苷H2晶型，其特征在于：所述晶型的拉曼图谱至少 在 1652cm \ 1605cm \ 1555cm \ 1369cm \ 1307cm \ 1263cm \ 1180cm \ 1138cm \ 989cm 1 处 具有特征峰。
8. -种淫羊藿苷H2晶型的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：将淫 羊藿苷溶解于混合溶剂中，在温度50°C的条件下挥干，或将淫羊藿苷溶解于混合溶剂中并 呈过饱和状态，室温条件下混悬，离心，将离心后的固体挥干，即得淫羊藿苷H2晶型；其中， 所述混合溶剂为甲醇、乙醇、二氧六环、水中的两种或两种以上按照任意比例混合制成。
9. 一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包括权利要求1-7任一项所述的淫 羊藿苷H2晶型和药学上可接受的载体。
10. 如权利要求1-7任一项所述的淫羊藿苷H2晶型在免疫系统疾病、肿瘤组织疾病、生 殖系统疾病、内分泌系统疾病、骨组织疾病、心血管系统疾病及精神系统疾病的药物中的应 用。
【专利摘要】本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种淫羊藿苷H2晶型、其制法和其药物组合物与应用，所述晶型通过X-射线粉末衍射图进行表征；其制备方法为：将淫羊藿苷用混合溶剂溶解，在50℃挥干，或是溶解后在室温混悬，离心后的固体挥干，即得；所述药物组合物包括淫羊藿苷H2晶型和药学上可接受的载体；淫羊藿苷H2晶型在防治免疫系统疾病、肿瘤组织疾病、生殖系统疾病、内分泌系统疾病、骨组织疾病、心血管系统疾病及精神系统疾病的药物中的应用。本发明提供的一种淫羊藿苷H2晶型，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，结晶度高，且晶型的重现性好，具有良好的稳定性。
【IPC分类】A61P9-00, A61P37-00, A61P15-00, C07H17-07, C07H1-06, A61P35-00, A61K31-7048, A61P19-10, A61P25-00, A61P5-00
【公开号】CN104804053
【申请号】CN201510259404
【发明人】朱理平, 梅雪锋, 贾丽娜, 王建荣, 张奇
【申请人】诸城市浩天药业有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年5月20日