专利名称：苯烷基羧酸输送剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯烷基羧酸化合物和组合物，其利于活性剂的输送。
背景技术：
用于输送活性剂的传统方法常常受到生物学屏障、化学屏障和物理屏障的严重限制。通常，这些屏障是由输送得以进行的环境、输送靶标的环境和/或靶标本身导致。生物活性剂和化学活性剂特别易受这类屏障的影响。
在向动物输送生物活性和化学活性的药剂和治疗剂时，屏障由身体产生。物理屏障的实例是皮肤、脂双层和各种器官膜，其对于某些活性剂具有相对的不渗透性，但在到达靶标(例如循环系统)之前活性剂必须穿过它们。化学屏障包括，但不限于胃肠(GI)道中的pH变化和降解酶。
这些屏障在经口输送系统的设计中特别重要。如果不是由于生物学屏障、化学屏障和物理屏障的话，许多生物活性剂或化学活性剂的经口输送将是用于向动物施用这些药剂的可选路径。通常不适于口服的许多药剂中的一些是生物活性肽或化学活性肽，例如降钙素和胰岛素；多糖、特别是粘多糖，包括但不限于肝素；类肝素；抗生素；及其它有机物质。这些药剂可能在胃肠道中受到酸水解、酶的作用等而迅速地失效或被破坏。此外，大分子药物的尺寸和结构可能妨碍吸收。
用于经口施用易受影响的药剂的早期方法依赖于辅剂(例如，间苯二酚和非离子型表面活性剂，如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚)的共同施用，从而人为地提高肠壁的渗透性，以及依赖于酶抑制剂(例如，胰腺的胰蛋白酶抑制剂、异氟磷(DFF)和抑肽酶)的共同施用，以抑制酶促降解作用。脂质体也已经被描述为用于胰岛素和肝素的药物输送系统。然而，这类药物输送系统的广谱应用受到阻碍，原因在于(1)所述系统需要中毒量的辅剂或抑制剂；(2)得不到合适的低分子量荷载物——即活性剂；(3)所述系统系统表现出稳定性不佳和储存期不足；(4)所述系统难以制造；(5)所述系统未能保护活性剂(荷载物)；(6)所述系统使活性剂不利地发生改变；或(7)所述系统不能使活性剂得到吸收或促进活性剂的吸收。
类蛋白微球体已经被用于输送药物。例如，参见美国专利第5,401,516号、第5,443,841号和第Re.35,862号。此外，某些修饰的氨基酸已经被用于输送药物。例如，参见美国专利第5,629,020号、第5,643,957号、第5,766,633号、第5,776,888号和第5,866,536号。
最近，聚合物已经通过连接基团与修饰的氨基酸或其衍生物结合以提供聚合输送剂。修饰的聚合物可以是任何聚合物，但是优选的聚合物包括，但不限于聚乙二醇(PEG)及其衍生物。参见，例如国际专利公布第WO 00/40203号。
然而，仍需要容易制备并且可以通过各种路径输送大范围的活性剂的简单、廉价的输送系统。
发明内容
本发明提供苯烷基羧酸化合物和组合物，其利于活性剂(例如，生物活性剂)的输送。本发明的输送剂化合物包括具有下式的那些化合物及其药学上可接受的盐
式I 其中 n是1-12， 并且R1-R5独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C4烯基、卤素、C1-C4烷氧基、羟基、C6-C14芳氧基或C1-C6卤烷基(例如C1卤烷基)。
根据一个实施方式，n的范围为1到9。例如，n可以是1-9、2-9、3-9、4-9、5-9、6-9、7-9、8-9、1-8、2-8、3-8、4-8、5-8、6-8、7-8、1-7、2-7、3-7、4-7、5-7、6-7、1-6、2-6、3-6、4-6、5-6、1-5、2-5、3-5、4-5、1-4、2-4、3-4、1-3、2-3或1-2。
根据另一个实施方式，R1至R5的至少一个是甲基、甲氧基、羟基或卤素基团(例如，Cl或F)。
也可以使用这些输送剂化合物的混合物。
本发明还提供药物组合物，其包含至少一种本发明的输送剂化合物和至少一种活性剂(例如生物活性剂)。当与活性剂一起施用时，与无输送剂化合物的情况下施用活性剂时相比，本申请的输送剂提高了活性剂的生物利用度。
还提供了包含本发明的药物组合物的单位剂型。所述单位剂型可以是液体或固体的形式，例如片剂、胶囊或颗粒，包括粉末或囊剂(sachet)。
另一个实施方式是向动物、尤其是需要活性剂的动物施用所述活性剂的方法，其通过向所述动物施用包含至少一种本发明的输送剂化合物和所述活性剂的药物组合物而进行。优选的施用途径包括经口途径和结肠内途径，尤其是经口途径。
本发明的又一个实施方式是通过向动物施用本发明的药物组合物而治疗疾病或在动物(例如人)中实现期望的生理效应的方法。
本发明的又一个实施方式是通过混合至少一种本发明的输送剂化合物和至少一种活性剂而制备本发明的药物组合物的方法。
本发明的又一个实施方式是提高药物组合物的生物利用度(例如，口服生物利用度)的方法，所述药物组合物包含活性剂(例如，生物活性剂)，所述方法包括向所述药物组合物中添加本发明的输送剂化合物。
具体实施例方式 定义 术语“烷基”是指不含有碳-碳双键或碳-碳三键的直链、支链或取代的单价脂族烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1-二甲基乙基(叔丁基)。
术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的直链、支链或取代的单价脂族烃基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
术语“亚烷基”是指不含有双键或三键的直链、支链或取代的二价脂族烃基。
术语“烷氧基”是指通过氧连接与分子其余部分结合的烷基。烷氧基的实例包括但不限于-OCH3和-OC2H5基团。
术语“芳基”是指单价C6-C14芳族基团，即具有一个或多个不饱和碳环的单价基团。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。
术语“烷基(亚芳基)”是指含有芳族基团的二价基团，其在芳族基团之前或之后具有烷基。
术语“芳氧基”是指通过氧连接与分子其余部分结合的C6-C14芳基，例如-OC6H5。
术语“胰岛素”包括重组形式的胰岛素(例如重组人胰岛素)、胰岛素的类似物(例如赖脯胰岛素(lispro)或
)，以及人或其它动物来源的常规形式的胰岛素。
术语“肝素”包括重组的、人类或其它动物来源的普通肝素(unfractionated heparin)、低分子量肝素、极低分子量肝素。
术语“LHRH”或“促黄体生成激素释放激素”是指由下丘脑产生的激素，其向垂体前叶腺体发出信号以开始分泌促黄体生成激素和促卵泡激素。
术语“rhGH”是指重组人生长激素。
术语“卡泊芬净(caspofungin)”或“醋酸卡泊芬净”是指来源于真菌Glarea lozoyensis的水溶性、半合成脂肽，其具有抗曲霉属(Aspergilllus)和念珠菌属(Candida)真菌的活性。醋酸卡泊芬净
已经由FDA批准，并表明用于治疗其它抗真菌药难治的或不耐其它抗真菌药的患者的侵袭性曲霉病。
除非另外说明，如本文所使用的术语“取代的”是指用下列取代基中的任何一个或任何组合的取代羟基；C1-C6烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基；C2-C4烯基；C1-C4烷氧基；芳基；卤基；卤烷基或芳氧基。
术语“约”一般是指在给定范围的10％之内、优选5％之内、以及更优选在1％之内。
术语“身材矮小症”是指对象具有明显低于正常水平的身材(例如身高)。生长激素，例如，人生长激素，表明用于身材矮小症。
输送剂化合物 本发明的输送剂化合物包括由下式I表示的那些化合物，以及其药学上可接受的盐
式I 其中 n是1-12；和 R1-R5独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C4烯基、卤基、C1-C4烷氧基、羟基、C6-C14芳氧基或C1-C6卤烷基(例如C1卤烷基)。
在各种实施方式中，n可以是1-9、2-9、3-9、4-9、5-9、6-9、7-9、8-9、1-8、2-8、3-8、4-8、5-8、6-8、7-8、1-7、2-7、3-7、4-7、5-7、6-7、1-6、2-6、3-6、4-6、5-6、1-5、2-5、3-5、4-5、1-4、2-4、3-4、1-3、2-3或1-2。
在本发明的另一个实施方式中，本发明的输送剂化合物包括由上式I表示的那些化合物，其中R1-R5的至少一个是甲基、甲氧基，烷氧基、羟基或卤素。在优选的实施方式中，输送剂化合物包括其中n如在前一段中定义且R1-R5的至少一个是甲基、甲氧基、烷氧基、羟基或卤素的那些化合物。
在本发明的一个实施方式中，输送剂化合物选自上式I表示的化合物，其中R1-R5的至少一个是甲基。在另一个实施方式中，输送剂化合物选自上式I表示的化合物，其中R1-R5的至少一个是甲氧基。在另一个实施方式中，输送剂化合物选自上式I表示的化合物，其中R1-R5的至少一个是羟基。在另一个实施方式中，输送剂化合物选自上式I表示的化合物，其中R1-R5的至少一个是芳氧基。在另一个实施方式中，输送剂化合物选自上式I表示的化合物，其中R1-R5的至少一个是烷氧基。在另一个实施方式中，输送剂化合物选自上式I表示的化合物，其中R1-R5的至少一个是C1卤烷基。在另一个实施方式中，输送剂化合物选自上式I表示的化合物，其中R1-R5的至少一个是卤素，优选地，R1-R5的至少一个是氯原子或R1-R5的至少一个是氟原子。
在本发明的一个实施方式中，表1所列的化合物排除在式I的输送剂之外。然而，在各种实施方式中，这些化合物可以包括在进一步包含活性剂(例如，生物活性剂)的组合物中。
输送剂化合物可以是游离碱或其药学上可接受的盐的形式，如药学上可接受的酸加成盐。适当的盐包括，但不限于有机盐和无机盐，例如铵盐、醋酸盐、柠檬酸盐、卤化物(优选盐酸盐)、氢氧化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、烷氧化物(alkyloxy)、高氯酸盐、四氟硼酸盐、羧酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐(fumerate)、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、葡糖酸盐和马来酸盐。优选的盐包括但不限于柠檬酸盐和甲磺酸盐。盐也可以是溶剂合物，包括乙醇溶剂合物和水合物。
本发明的输送剂化合物的盐可以通过本领域已知的方法加以制备。例如，柠檬酸盐和甲磺酸盐可以在乙醇、甲苯和柠檬酸中加以制备。
输送剂化合物可通过重结晶或通过在一个或多个固相色谱载体(单独的或串联连接的)上进行分级分离而纯化。合适的重结晶溶剂体系包括但不限于乙醇、水、庚烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲醇和四氢呋喃(THF)及其混合物。分级分离可以在合适的色谱载体(例如氧化铝)上使用甲醇/正丙醇混合物作为流动相进行；反相色谱使用三氟乙酸/乙腈混合物作为流动相；以及离子交换色谱使用水或适当的缓冲液作为流动相。当进行阴离子交换色谱时，优选采用0-500mM的氯化钠梯度。
输送剂可以包含通过连接基团与其连接的聚合物，所述连接基团选自-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-和碳-碳键，条件是聚合物输送剂不是多肽或聚氨基酸。聚合物可以是任何聚合物，包括但不限于交替共聚物、嵌段共聚物和无规共聚物，其用于哺乳动物是安全的。优选的聚合物包括但不限于聚乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯、聚丙烯、聚丙二醇、聚乙二醇(PEG)、以及它们的衍生物和它们的组合。聚合物的分子量范围一般为约100至约200,000道尔顿。聚合物的分子量范围优选为约200至约10,000道尔顿。在本发明的一个实施方式中，聚合物的分子量范围为约200至约600道尔顿，并且更优选为约300至约550道尔顿。
式I的输送剂化合物的非限制性实例包括下面所示的那些化合物及其药学上可接受的盐
化合物22-74(表1)购自商业来源以用作输送剂。
表1-用作输送剂的商业化合物 活性剂 适合用于本发明的活性剂包括生物活性剂和化学活性剂，其包括但不限于杀虫剂、药剂和治疗剂。适当的活性剂包括那些在胃肠道中受到酸水解、酶等的影响而低效、无效或被破坏的活性剂。作为适当的活性剂还包括那些大分子剂，其物理化学特性(例如大小、结构或电荷)阻止或妨碍口服时的吸收。
例如，适合用于本发明的生物活性剂或化学活性剂包括，但不限于蛋白质；多肽；肽；激素；多糖，尤其是粘多糖混合物；碳水化合物；脂质；小的极性有机分子(即分子量为500道尔顿或以下的极性有机分子)；其它有机化合物；以及尤其是本身不通过(或仅所施用量的一部分通过)胃肠粘膜的和/或在胃肠道中易受酸和酶化学裂解的化合物；或它们的任何组合。
进一步的实例包括，但不限于以下物质(包括它们的合成来源、天然来源或重组来源)生长激素，包括人生长激素(hGH)、重组人生长激素(rhGH)、牛生长激素和猪生长激素；生长激素释放激素；生长激素释放因子，干扰素，包括α-干扰素(例如，干扰素alfacon-1(可从Brisbane，CA的InterMune，Inc以
获得))、β-干扰素和γ-干扰素；白介素-1；白介素-2；胰岛素，包括猪、牛、人和人重组胰岛素，任选地具有反荷离子，包括锌、钠、钙和铵；胰岛素样生长因子，包括IGF-1；肝素，包括普通肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素和超低分子量肝素；降钙素，包括鲑鱼、鳗鱼、猪和人降钙素；促红细胞生成素；心房钠尿素(atrialnaturetic factor)；抗原；单克隆抗体；促生长素抑制素；蛋白酶抑制剂；促肾上腺皮质激素、促性腺激素释放激素；催产素；促黄体生成激素释放激素；促卵泡激素；葡糖脑苷脂酶；血小板生成素；非格司亭(filgrastim)；前列腺素；环孢菌素；后叶加压素；色甘酸钠(cromolyn sodium)(色甘酸钠(sodium chromoglycate)或色甘酸二钠)；万古霉素；去铁草酰胺(DFO)；双膦酸盐，包括阿伦膦酸盐(alendronate)、替鲁膦酸盐(tiludronate)、依替膦酸盐(etidronate)、氯曲膦酸盐(clodronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)、奥帕膦酸盐(olpadronate)和伊卡膦酸盐(incadronate)；甲状旁腺素(PTH)，包括其片段；抗偏头痛药，例如舒马曲坦(sumatriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、夫罗曲坦(frovatriptan)、依立曲坦(eletriptan)、BIBN-4096BS及其它降钙素基因相关蛋白拮抗剂；胰高血糖素样肽1(GLP-1)；阿加曲班(argatroban)；胰高血糖素；抗微生物剂，包括抗生素、抗细菌剂和抗真菌剂；维生素；这些化合物的类似物、片段、模拟物或聚乙二醇(PEG)修饰的衍生物；或其任何组合。抗生素的非限制性实例包括作用于格兰氏阳性菌的、杀菌的、脂肽和环肽抗生素，例如达托霉素及其类似物。
输送系统 本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的输送剂化合物和一种或多种活性剂(例如生物活性剂)。在一个实施方式中，通过在施用之前将输送剂化合物与活性剂混合而形成施用组合物，一种或多种输送剂化合物或这些化合物的盐可用作输送剂。
施用组合物可以是液体形式。溶液介质可以是水(例如，对于鲑鱼降钙素、甲状旁腺素和促红细胞生成素)、25％的丙二醇水溶液(例如，对于肝素)以及磷酸盐缓冲液(例如，对于rhGH)。其它给药载体包括但不限于聚乙二醇。给药溶液可通过恰在施用之前将输送剂化合物的溶液与活性剂的溶液混合加以制备。或者，输送剂化合物(或活性剂)的溶液可与固体形式的活性剂(或输送剂化合物)混合。输送剂化合物和活性剂也可以干燥粉末形式进行混合。输送剂化合物和活性剂还可以在制造过程中进行混合。或者，输送剂化合物和活性剂可以以相继的方式单独施用。
给药溶液可任选地含有添加剂，例如磷酸缓冲盐、柠檬酸、二醇类或其它分散剂。可以将稳定添加剂加入所述溶液，优选以约0.1和20％(w/v)之间的浓度范围加入。
可选地，施用组合物可以是固体形式(例如片剂)、胶囊或颗粒(例如粉末或囊剂)。可通过混合固体形式的所述化合物和固体形式的活性剂制备固体剂型。或者，可以通过本领域已知的方法，例如冷冻干燥(冻干)、沉淀、结晶和固态分散，从化合物和活性剂的溶液中获得固体。
本发明的施用组合物还可包括一种或多种酶抑制剂。这类酶抑制剂包括，但不限于如放线酰胺素或表放线酰胺素(epiactinonin)及其衍生物的化合物。其它酶抑制剂包括，但不限于抑肽酶(Trasylol)和Bowman-Birk抑制剂。
在本发明的施用组合物中使用的活性剂的量是有效地达到特定活性剂用于目标适应症的目的的量。在所述组合物中的活性剂的量一般是药理学、生物学、治疗学或化学上的有效量。然而，当组合物以单位剂型加以使用时，活性剂的量可以低于该量，因为单位剂型可包含多种输送剂化合物/活性剂的组合物或可包含分割的药理学、生物学、治疗学或化学上的有效量。然后，可以以总共包含有效量的活性剂的累加单位来施用总的有效量。
通常，所述组合物中的输送剂化合物的量是有效促进活性剂输送的量。所使用的活性剂和输送剂的总量可通过技术人员已知的方法加以确定。然而，因为本发明的组合物可以比仅包含活性剂的组合物更有效地输送活性剂，所以可向对象施用与现有单位剂型或输送系统中使用的量相比更低量的生物活性剂或化学活性剂，而仍达到一样的血液水平和/或治疗效果。通常，输送剂与活性剂的重量比范围为从约1000∶1或800∶1至约10∶1或1∶10，且优选为从约400∶1或200∶1至约100∶1或25∶1。其它范围被认为在用于输送一些活性化合物的可接受的范围之内，例如从约100∶1或50∶1至约5∶1或2.5∶1，或从约60∶1或30∶1至约1∶1或0.5∶1。这类范围和比率可由本领域技术人员加以确定。
目前公开的输送剂化合物促进生物活性剂和化学活性剂的输送，尤其是在经口系统、鼻内系统、舌下系统、十二指肠内系统、皮下系统、口腔系统、结肠内系统、直肠系统、阴道系统、粘膜系统、肺部系统、透皮系统、皮内系统、肠胃外系统、静脉内系统、肌内系统和眼部系统的输送，以及跨血脑屏障的输送。
单位剂型还可包括赋形剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、着色剂、食用香料、矫味剂、糖、增甜剂、盐和给药载体的任何一种或组合，所述给药载体包括，但不限于水、1，2-丙二醇、橄榄油或其任何组合。
本发明的化合物和组合物可用于向任何动物施用生物活性剂或化学活性剂，所述动物包括但不限于鸟类，例如鸡；哺乳动物，例如啮齿类、母牛、猪、狗、猫、灵长类，尤其是人；以及昆虫。
所述系统对于输送以下化学活性剂或生物活性剂是特别有利的在所述活性剂到达其目标地带(即输送组合物的活性剂将要释放的区域)之前，在其施用的动物体内遭遇到的环境将破坏所述化学活性剂或生物活性剂或致使其效果降低。具体而言，本发明的化合物和组合物可用于经口施用活性剂，尤其是那些通常不可经口施用的活性剂，或者需要改善输送的那些活性剂。
包含苯烷基羧酸化合物和活性剂的组合物用于向选定的生物系统输送活性剂，并且用于与无输送剂时施用活性剂的情况相比提高或改善活性剂的生物利用度。可以通过在一段时间内输送更多的活性剂、或者在特定的时间段内输送活性剂(例如以实现更快的或延迟的输送)、或者按特定时间或在一段时间内输送活性剂(例如持续输送)而改善输送。
本发明的另一个实施方式是通过施用本发明的组合物而在动物中治疗或预防疾病或者获得期望的生理效应的方法，例如下表所列的疾病或病症的任何一种。优选地，施用用于治疗或预防期望的疾病或者用于获得期望的生理效应的有效量的组合物。活性剂的具体适应症可以在The Physicians’Desk Reference(58th Ed.，2004，MedicalEconomics Company，Inc.，Montvale，NJ)和Fauci，AS等，Harrison’sPrinciples of Internal Medicine(14th Ed.，1998，McGraw-Hill HealthProfessions Division，New York)中找到。通过引用将这两篇参考文献的全部内容并入本文。下表中的活性剂包括它们的类似物、片段、模拟物和聚乙二醇修饰的衍生物(例如，粒细胞集落形成刺激因子的PEG化衍生物，其以
出售)。
表2-活性剂应用 例如，本发明的一个实施方式是通过施用胰岛素和至少一种本发明的输送剂化合物治疗患糖尿病或易感糖尿病的患者的方法。
在施用之后，在组合物或单位剂型中存在的活性剂被吸收入循环中。通过测量血液中已知的药理学活性，例如由肝素引起的血液凝固时间的增加或由降钙素引起的循环钙水平的下降，可以容易地评价所述活性剂的生物利用度。或者，可以直接测量活性剂本身的循环水平。
本发明的一个实施方式提供包含有效量的胰岛素和有效量的至少一种本文描述的输送剂的药物组合物。例如，本发明的一个实施方式提供包含约50至800mg/kg(例如200mg/kg)胰岛素和约0.1至2.0mg/kg(例如0.5mg/kg)的任何一种本发明的输送剂化合物的药物组合物。
又一个实施方式是治疗以高血糖为特征的疾病(例如糖尿病)的方法，包括向对象施用本发明的药物组合物。
本发明的一个实施方式提供包含有效量的肝素和有效量的至少一种本文描述的输送剂的药物组合物。例如，本发明的一个实施方式提供包含约5至125mg/kg(例如25mg/kg或80mg/kg)肝素和约5至500mg/kg(例如50mg/kg或200mg/kg)的任何一种本发明的输送剂化合物的药物组合物。
又一个实施方式是通过向对象施用有效量的肝素和有效量的本发明的输送剂治疗或预防以血管内血栓为特征的疾病的方法。
又一个实施方式是通过向对象施用有效量的肝素和有效量的本发明的输送剂化合物而在易感个体中预防深静脉血栓形成(DVT)的方法。
本发明的一个实施方式提供包含有效量的rhGH和有效量的至少一种本文描述的输送剂的药物组合物。例如，本发明的一个实施方式提供包含约0.25至10mg/kg(例如3mg/kg)的rhGH和约50至500mg/kg(例如200mg/kg)的任何一种本发明的输送剂化合物的药物组合物。
又一个实施方式是通过向对象施用有效量的rhGH和有效量的至少一种本发明的输送剂化合物(式I)而治疗或预防身材矮小症的方法。
又一个实施方式是通过向对象施用有效量的至少一种本发明的输送剂化合物而治疗或预防需要补充生长激素的疾病的方法。
本发明的一个实施方式提供包含有效量的LHRH和有效量的至少一种本文描述的输送剂的药物组合物。例如，本发明的一个实施方式提供包含约0.1至10mg/kg(例如1mg/kg)的LHRH和约50-500mg/kg(例如200mg/kg)的任何一种本发明的输送剂化合物的药物组合物。
又一个实施方式是通过向对象施用有效量的LHRH和有效量的至少一种本发明的输送剂而治疗或预防需要补充LHRH的男性或女性的不育的方法。
又一个实施方式是通过向对象施用有效量的LHRH和有效量的至少一种本发明的输送剂而治疗或预防需要补充LHRH的疾病的方法。
本发明的一个实施方式提供包含有效量的醋酸卡泊芬净(例如
)和有效量的至少一种本文描述的输送剂的药物组合物。例如，本发明的一个实施方式提供包含约5至125mg/kg(例如25mg/kg)的醋酸卡泊芬净和约50至500mg/kg(例如200mg/kg)的任何一种本发明的输送剂化合物的药物组合物。
又一个实施方式是通过向对象施用有效量的醋酸卡泊芬净和有效量的本发明的输送剂而治疗或预防念珠菌病或其它全身性或局部真菌感染的方法。
实施例 下列实施例非限制性地说明了本发明。
实施例1--4-(4-甲氧基苯基)丁酸(化合物1)的制备 将配备有磁力搅拌棒和惰性气氛(氮气)的500mL圆底烧瓶装上5.25mL(48.3mmol)茴香醚、4.83g(48.3mmol)琥珀酸酐、125mL1，1，2，2-四氯乙烷和125mL硝基苯。用外部冰浴冷却反应容器并搅拌30分钟。将三氯化铝(14.2g，106.4mmol)添加至该浅黄色溶液中，其随后变成暗红棕色。撤去冰浴，并且使反应物在室温下搅拌36小时。再次用外部冰浴冷却反应物。通过将1N盐酸溶液倒入装满冰的100mL烧杯中而制备酸性溶液。将该溶液小心地添加到所述反应混合物中，首先逐滴添加，直到反应物变得澄清，且产生白色沉淀。在该点之后，小心加入10mL的部分以测试反应性，然后加入剩余的冰/酸混合物。加入第二个100mL的冰/酸混合物，撤去外部冰浴，并搅拌该灰白色乳液2小时。通过吸滤从所述乳液收集白色沉淀。将该固体溶解于300mL的0.3M氢氧化钠中，用100mL的乙酸乙酯洗涤，并用1M盐酸酸化至约pH1。经真空过滤收集的白色沉淀用3×100mL的去离子水洗涤，干燥并保存以用于下一步骤。
向50mL圆底烧瓶中添加4.77g(86.1mmol)的锌丸(cut zinc)。向其加入0.22g(0.81mmol)氯化汞(II)和0.2mL浓盐酸(37％)在4mL水中的溶液。使该混合物在室温下搅拌10分钟。倾析掉液体并立即用10mL浓盐酸(37％)在2mL水中的新鲜溶液替换。将3.00g(14.4mmol)的4-(4-甲氧基苯基)-4-丁酮酸添加至该锌混合物，随后添加另外的10mL浓盐酸(37％)和2mL水。将反应物加热回流三小时，其中每三十分钟加入另外的0.4mL浓盐酸(37％)。将反应物冷却至室温并使其混合过夜。将10mL乙醚加入该反应混合物中并搅拌三十分钟。将液体倾析入125mL分液漏斗中与固体分离，并用20mL乙醚漂洗固体残余，该乙醚也被倾析入所述分液漏斗。分离水层，并用30mL乙醚另外萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并在减压下除去溶剂。该残余固体溶于～250mL的0.3M氢氧化钠溶液并用25mL乙酸乙酯洗涤。该水溶液用～200mL的1N盐酸溶液酸化并使之静置过夜。分离为白色固体的产物(1.42g，51％)，mp为57-58℃。燃烧分析测量值C67.87，H7.33％；C11H14O3要求C68.02，H7.27％ 1H NMR(d6-DMSO)δ12.0，s，1H(COOH)；δ7.2d，2H(芳基H’s)；δ6.8，d，2H，(芳基H’s)；δ3.7，s，3H(OMe H’s)；δ2.5，t，2H(芳基α位的CH2)；δ2.2，t，2H(COOH α位的CH2)，δ1.75，p，2H(中间的CH2). 实施例2--5-(2-甲氧基苯基)戊酸(化合物2)的制备 将配备有温度计和磁力搅拌棒的250mL 3-颈圆底烧瓶装上16.0mL(18.1g，72.3mmol)的4-磷酸巴豆酸三乙酯和20mL四氢呋喃(THF)。将该澄清溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃，并用在10分钟内缓慢添加的72.0mL(72.0mmol)的1.0M六甲基硅基胺基锂(lithium hexamethylsilizaide)/THF溶液进行处理。在-78℃搅拌该红色溶液1小时。将三分之一的该阴离子溶液经由套管转移至3.28g(24.1mmol)的2-茴香醛和15mL THF的溶液中。在添加时将反应混合物升温至45℃并在25℃搅拌20小时。在用2∶1的甲基叔丁基醚(MTBE)/己烷稀释之后，用水(4×40mL)和盐水(1×40mL)洗涤该反应混合物，经硫酸钠干燥，用硅胶脱色，并浓缩。5-(2-甲氧基苯基)戊二烯酸乙酯原样加以使用。
将500mL帕尔(Parr)摇动反应容器装上如上所分离的5-(2-甲氧基苯基)戊二烯酸乙酯和乙醇。用0.25g 10％炭上钯处理该混合物并在帕尔摇动装置中将其置于45psig的氢气氛下。在不再吸收氢之后，在驱散氢气后将该反应混合物从帕尔摇动装置中取出，经硅藻土垫(Celite pad)过滤以除去催化剂，并浓缩以得到粗5-(2-甲氧基苯基)戊酸乙酯。
将配备有磁力搅拌棒的125mL厄伦美氏(Ehrlenmayer)烧瓶装上如上所分离的5-(2-甲氧基苯基)戊酸乙酯和乙醇。用2N氢氧化钠水溶液处理该溶液，并加热回流。在5小时后，将该澄清溶液冷却至25℃，用MTBE洗涤，并用4％盐酸水溶液酸化以得到橙红色固体，其通过过滤分离以得到3.44g 5-(2-甲氧基苯基)戊酸。1H NMR(d6-DMSO)δ11.9，bs，1H(COOH)；δ7.03，t，1H，(CH2对位的芳基H)；δ6.99，d，1H(CH2邻位的芳基H)；δ6.80，d，1H，(Ome邻位的芳基H)；δ6.72，t，1H(OMe对位的芳基H)；δ3.64，s，3H(OCH3)；δ2.41，t，2H，(芳基α位的CH2)；δ2.09，t，2H(COOH α位的CH2)；δ1.38，m，4H(芳基和COOH β位的CH2’s).13C NMR(d6-DMSO)174.42，157.00，129.77，129.49，127.04，120.15，110.56，55.17，33.53，29.18，28.87，24.30. 实施例3--5-(3-氟苯基)戊酸(化合物3)的制备 将配备有温度计和磁力搅拌棒的250mL 3-颈圆底烧瓶装上16.0mL(18.1g，72.3mmol)的4-磷酸巴豆酸三乙酯和20mL四氢呋喃(THF)。将该澄清溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃，并用在10分钟内缓慢添加的72.0mL(72.0mmol)的1.0M六甲基硅基胺基锂/THF溶液处理。在-78℃搅拌该红色溶液1小时。将三分之一的该阴离子溶液经由套管转移至3.28g(24.1mmol)的3-氟苯甲醛和15mL THF的溶液中。在添加时将反应混合物升温至45℃并在25℃搅拌20小时。在用2∶1的甲基叔丁基醚(MTBE)/己烷稀释之后，用水(4×40mL)和盐水(1×40mL)洗涤该反应混合物，经硫酸钠干燥，用硅胶脱色，并浓缩。5-(3-氟苯基)戊二烯酸乙酯原样加以使用。
将500mL帕尔摇动反应容器装上如上所分离的5-(3-氟苯基)戊二烯酸乙酯和乙醇。用0.25g 10％炭上钯处理该混合物并在帕尔摇动装置中将其置于45psig的氢气氛下。在不再吸收氢之后，在驱散氢气后将该反应混合物从帕尔摇动装置中取出，经硅藻土垫过滤除去催化剂，并浓缩得到粗5-(3-氟苯基)戊酸乙酯。
将配备有磁力搅拌棒的125mL厄伦美氏烧瓶装上如上所分离的5-(3-氟苯基)戊酸乙酯和乙醇。用2N氢氧化钠水溶液处理该溶液，并加热回流。在5小时后，将该澄清溶液冷却至25℃，用MTBE洗涤，并用4％盐酸水溶液酸化以得到橙红色固体，其通过过滤分离以得到3.44g 5-(3-氟苯基)戊酸。
1H NMR(d6-DMSO)δ12.0，bs，1H(COOH)；δ7.29，q，1H，(F间位的芳基H)；δ7.0，m，3H(其它芳基H’s)；δ2.57，t，2H，(芳基α位的CH2)；δ2.22，t，2H(COOH α位的CH2)；δ1.5，m，4H(芳基和COOH β位的CH2’s).13C NMR(d6-DMSO)174.35，162.2(d)，145.0，130.0，124.36，114.8，112.4，34.37，33.40，30.02，23.98. 实施例4--5-(3-甲氧基苯基)戊酸(化合物4)的制备 将配备有温度计和磁力搅拌棒的250mL 3-颈圆底烧瓶装上16.0mL(18.1g，72.3mmol)的4-磷酸巴豆酸三乙酯和20mL四氢呋喃(THF)。将该澄清溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃，并用在10分钟内缓慢添加的72.0mL(72.0mmol)的1.0M六甲基硅基胺基锂/THF溶液处理。在-78℃搅拌该红色溶液1小时。将三分之一的该阴离子溶液经由套管转移至3.28g(24.1mmol)的3-茴香醛和15mL THF的溶液中。在添加时将反应混合物升温至45℃并在25℃搅拌20小时。在用2∶1的甲基叔丁基醚(MTBE)/己烷稀释之后，用水(4×40mL)和盐水(1×40mL)洗涤该反应混合物，经硫酸钠干燥，用硅胶脱色，并浓缩。5-(3-甲氧基苯基)戊二烯酸乙酯原样加以使用。
将500mL帕尔摇动反应容器装上如上所分离的5-(3-甲氧基苯基)戊二烯酸乙酯和乙醇。用0.25g 10％炭上钯处理该混合物并在帕尔摇动装置中将其置于45psig的氢气氛下。在不再吸收氢之后，在驱散氢气后将该反应混合物从帕尔摇动装置中取出，经硅藻土垫过滤除去催化剂，并浓缩以得到粗5-(3-甲氧基苯基)戊酸乙酯。
将配备有磁力搅拌棒的125mL厄伦美氏烧瓶装上如上所分离的5-(3-甲氧基苯基)戊酸乙酯和乙醇。用2N氢氧化钠水溶液处理该溶液，并加热回流。在5小时后，将该澄清溶液冷却至25℃，用MTBE洗涤，并用4％盐酸水溶液酸化以得到橙红色固体，其通过过滤分离以得到3.44g 5-(3-甲氧基苯基)戊酸。
1H NMR(d6-DMSO)δ11.9，bs，1H(COOH)；δ7.07，t，1H，(OMe间位的芳基H)；δ6.64，m，3H(芳基H’s)；δ3.63，s，3H(OCH3)；δ2.44，t，2H，(芳基α位的CH2)；δ2.11，t，2H(COOH α位的CH2)；δ1.4，m，4H(芳基和COOH β位的CH2’s).13C NMR(d6-DMSO)174.39，159.23，143.58，129.18，120.50，113.89，111.05，54.83，34.81，33.46，24.08. 实施例5--6-(3-氟苯基)己酸(化合物5)的制备 将配备有温度计和磁力搅拌棒的250mL 3-颈圆底烧瓶装上6.02g(13.6mmol)的4-羧丁基三苯基溴化鏻和40mL四氢呋喃(THF)。将该浆液在干冰/丙酮浴中冷却至-40℃，并用28.5mL(28.5mmol)的1.0M六甲基硅基胺基锂/THF溶液处理。使该橙色溶液升温至25℃。将反应混合物冷却至-20℃并用1.40mL(1.65g，13.3mmol)的3-氟苯甲醛处理，然后使其升温至25℃。在20小时后，用甲基叔丁基醚(MTBE)和饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物。分离各层。用4％盐酸水溶液将水相酸化至pH 2并用MTBE(1×40mL)萃取。用盐水(1×30mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并浓缩。6-(3-氟苯基)己-5-烯酸原样加以使用。
将500mL帕尔摇动反应容器装上如上所分离的6-(3-氟苯基)己-5-烯酸乙酯、10mL乙酸乙酯和30mL乙醇。用0.24g 10％炭上钯处理该混合物并在帕尔摇动装置中将其置于58psig的氢气氛下。在不再吸收氢之后，在驱散氢气后将该反应混合物从帕尔摇动装置中取出，经硅藻土垫过滤除去催化剂，并浓缩以得到粗6-(3-氟苯基)己酸，其被氧化三苯膦副产物污染。使产物吸收到MTBE中，并通过萃取到饱和碳酸氢钠水溶液(5×30mL)中、用4％盐酸水溶液酸化至pH2并萃取回到MTBE中而加以纯化。通过向2份MTBE加入1份己烷并穿过硅胶柱来除去残余的氧化膦。在浓缩后获得为澄清液体的产物，1.37g 6-(3-氟苯基)己酸。1H NMR(d6-DMSO)δ11.9，bs，1H(COOH)；δ7.19，q，1H，(F间位的芳基H)；δ6.9，m，3H(其它芳基H’s)；δ2.47，t，2H，(芳基α位的CH2)；δ2.08，t，2H(COOH α位的CH2)；δ1.44，m，4H(芳基和COOH β位的CH2’s)；δ1.17，p，2H(链中间的CH2).13C NMR(d6-DMSO)174.42，162.2(d)，145.2，130.0，124.35，114.9，112.23，34.61，33.56，30.33，28.09，24.25. 实施例6--3-(4-叔丁基苯基)丙酸(化合物6)的制备 将配备有磁力搅拌棒的125mL厄伦美氏烧瓶装上7.76g(47.8mmol)4-叔丁基苯甲醛、5.28g(50.7mmol)丙二酸和2.2mL(2.2g，27.2mmol)吡啶。将该浆液加热至80℃，在该温度下形成澄清黄色溶液。在搅拌2小时后，将反应混合物冷却至25℃。所得到的固体通过过滤、用水(2×30mL)和2∶1的甲基叔丁基醚(MTBE)/己烷(2×30mL)洗涤而分离。分离了总共3.1g的4-叔丁基肉桂酸。
将500mL帕尔摇动反应容器装上3.10g(15.2mmol)4-叔丁基肉桂酸、20mL乙酸乙酯和10mL乙醇。用0.15g 10％炭上钯处理该混合物并在帕尔摇动装置中将其置于51psig的氢气氛下。在16小时内总共吸收14psig的氢。在驱散氢气后将该反应混合物从帕尔摇动装置中取出，经硅藻土垫过滤除去催化剂，并浓缩成白色固体，3-(4-叔丁基苯基)丙酸(3.07g)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.2，bs，1H(COOH)；δ7.16，d，2H，(芳基H’s)；δ7.01，d，2H(芳基H’s)；δ2.65，t，2H，(芳基α位的CH2)；δ2.38，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.13，s，9H(t-Bu).13C NMR(d6-DMSO)174，148，137，127.8，125.9，35，33，31.2，29.5. 实施例7--3-(4-正丁基苯基)丙酸(化合物7)的制备 将配备有磁力搅拌棒的125mL厄伦美氏烧瓶装上7.76g(47.8mmol)4-正丁基苯甲醛、5.28g(50.7mmol)丙二酸和2.2mL(2.2g，27.2mmol)吡啶。将该浆液加热至80℃，在该温度下形成澄清黄色溶液。在搅拌2小时后，将反应混合物冷却至25℃。所得到的固体通过过滤分离，用水(2×30mL)和2∶1甲基叔丁基醚(MTBE)/己烷(2×30mL)洗涤。分离得到总共3.1g 4-正丁基肉桂酸。
将500mL帕尔摇动反应容器装上3.10g(15.2mmol)4-正丁基肉桂酸、20mL乙酸乙酯和10mL乙醇。用0.15g 10％炭上钯处理该混合物并在帕尔摇动装置中将其置于51psig的氢气氛下。在16小时内总共吸收14psig的氢。在驱散氢气后将该反应混合物从帕尔摇动装置中取出，经硅藻土垫过滤除去催化剂，并浓缩成白色固体，3-(4-正丁基苯基)丙酸(3.07g)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.0，bs，1H(COOH)；δ7.00，d，2H，(芳基H’s)；δ6.96，d，2H(芳基H’s)；δ2.65，t，2H，(COOHβ位的CH2)；δ2.39，m，4H(COOHα位的CH2和芳基α位的CH2)；δ1.38，p，2H(芳基β位的CH2)；δ1.16，hex，2H(芳基γ位的CH2’s)；δ0.77，t，3H(CH3).13C NMR(d6-DMSO)173.79，139.8，137.98，128.15，128.03，35.30，34.40，33.18，29.94，21.72，13.74. 实施例8--3-(4-正丙基苯基)丙酸(化合物8)的制备 将配备有磁力搅拌棒的125mL厄伦美氏烧瓶装上7.76g(47.8mmol)4-正丙基苯甲醛、5.28g(50.7mmol)丙二酸和2.2mL(2.2g，27.2mmol)吡啶。将该浆液加热至80℃，在该温度下形成澄清黄色溶液。在搅拌2小时后，将反应混合物冷却至25℃。所得到的固体通过过滤分离，用水(2×30mL)和2∶1甲基叔丁基醚(MTBE)/己烷(2×30mL)洗涤。分离得到总共3.1g 4-正丙基肉桂酸。
将500mL帕尔摇动反应容器装上3.10g(15.2mmol)4-正丙基肉桂酸、20mL乙酸乙酯和10mL乙醇。用0.15g 10％炭上钯处理该混合物并在帕尔摇动装置中将其置于51psig的氢气氛下。在16小时内总共吸收14psig的氢。在驱散氢气后将该反应混合物从帕尔摇动装置中取出，经硅藻土垫过滤除去催化剂，并浓缩成白色固体，3-(4-正丙基苯基)丙酸(3.07g).1H NMR(d6-DMSO)δ12.1，bs，1H(COOH)；δ7.09，d，2H，(芳基H’s)；δ7.05，d，2H(芳基H’s)；δ2.75，t，2H，(COOHβ位的CH2)；δ2.47，m，4H(COOHα位的CH2和芳基α位的CH2)；δ1.52，hex，2H(芳基β位的CH2)；δ0.85，t，3H(CH3).13CNMR(d6-DMSO)173.76，139.64，138.01，128.20，128.02，36.86，35.28，29.93，24.11，13.63. 实施例9--3-(4-正丙氧基苯基)丙酸(化合物9)的制备 将配备有磁力搅拌棒的125mL厄伦美氏烧瓶装上7.76g(47.8mmol)4-正丙氧基苯甲醛、5.28g(50.7mmol)丙二酸和2.2mL(2.2g，27.2mmol)吡啶。将该浆液加热至80℃，在该温度下形成澄清黄色溶液。在搅拌2小时后，将反应混合物冷却至25℃。所得到的固体通过过滤分离，用水(2×30mL)和2∶1甲基叔丁基醚(MTBE)/己烷(2×30mL)洗涤。分离得到总共3.1g 4-正丙氧基肉桂酸。
将500mL帕尔摇动反应容器装上3.10g(15.2mmol)4-叔丁基肉桂酸、20mL乙酸乙酯和10mL乙醇。用0.15g 10％炭上钯处理该混合物并在帕尔摇动装置中将其置于51psig的氢气氛下。在16小时内总共吸收14psig的氢。在驱散氢气后将该反应混合物从帕尔摇动装置中取出，经硅藻土垫过滤除去催化剂，并浓缩成白色固体，3-(4-正丙氧基苯基)丙酸(3.07g).1H NMR(d6-DMSO)δ12.0，bs，1H(COOH)；δ7.00，d，2H，(O间位的芳基H’s)；δ6.70，d，2H(O邻位的芳基H’s)；δ3.76，t，2H，(OCH2)；δ2.63，t，2H，(芳基α位的CH2)；δ2.37，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.59，hex，2H(O β位的CH2)；δ0.85，t，3H(CH3).13C NMR(d6-DMSO)173.76，156.97，132.59，129.13，114.22，68.81，35.55，29.48，22.05，10.38. 实施例10--3-(4-异丙氧基苯基)丙酸(化合物10)的制备 将配备有磁力搅拌棒的125mL厄伦美氏烧瓶装上7.76g(47.8mmol)4-异丙氧基苯甲醛、5.28g(50.7mmol)丙二酸和2.2mL(2.2g，27.2mmol)吡啶。将该浆液加热至80℃，在该温度下形成澄清黄色溶液。在搅拌2小时后，将反应混合物冷却至25℃。所得到的固体通过过滤分离，用水(2×30mL)和2∶1甲基叔丁基醚(MTBE)/己烷(2×30mL)洗涤。分离得到总共3.1g 4-异丙氧基肉桂酸。
将500mL帕尔摇动反应容器装上3.10g(15.2mmol)4-叔丁基肉桂酸、20mL乙酸乙酯和10mL乙醇。用0.15g 10％炭上钯处理该混合物并在帕尔摇动装置中将其置于51psig的氢气氛下。在16小时内总共吸收14psig的氢。在驱散氢气后将该反应混合物从帕尔摇动装置中取出，经硅藻土垫过滤除去催化剂，并浓缩成白色固体，3-(4-异丙氧基苯基)丙酸(3.07g).1H NMR(d6-DMSO)δ12.0，bs，1H(COOH)；δ7.00，d，2H，(O间位的芳基H’s)；δ6.70，d，2H(O邻位的芳基H’s)；δ4.43，hept，1H，(OCH)；δ2.63，t，2H，(芳基α位的CH2)；δ2.38，t，2H(COOH α位的CH2)；δ1.13，d，6H(CH3’s).13C NMR(d6-DMSO)173.78，155.69，132.50，129.18，115.44，68.98，35.50，29.47，21.85. 实施例11--3-(4-正丁氧基苯基)丙酸(化合物11)的制备 将配备有磁力搅拌棒的125mL厄伦美氏烧瓶装上7.76g(47.8mmol)4-正丁氧基苯甲醛、5.28g(50.7mmol)丙二酸和2.2mL(2.2g，27.2mmol)吡啶。将该浆液加热至80℃，在该温度下形成澄清黄色溶液。在搅拌2小时后，将反应混合物冷却至25℃。所得到的固体通过过滤分离，用水(2×30mL)和2∶1甲基叔丁基醚(MTBE)/己烷(2×30mL)洗涤。分离得到总共3.1g 4-正丁氧基肉桂酸。
将500mL帕尔摇动反应容器装上3.10g(15.2mmol)4-正丁氧基肉桂酸、20mL乙酸乙酯和10mL乙醇。用0.15g 10％炭上钯处理该混合物并在帕尔摇动装置中将其置于51psig的氢气氛下。在16小时内总共吸收14psig的氢。在驱散氢气后将该反应混合物从帕尔摇动装置中取出，经硅藻土垫过滤除去催化剂，并浓缩成白色固体，3-(4-正丁氧基苯基)丙酸(3.07g).1H NMR(d6-DMSO)δ12.0，bs，1H(COOH)；δ7.00，d，2H，(O间位的芳基H’s)；δ6.70，d，2H(O邻位的芳基H’s)；δ3.79，t，2H，(OCH2)；δ2.62，t，2H，(芳基α位的CH2)；δ2.35，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.55，p，2H(Oβ位的CH2)；δ1.30，hex，2H(COOHβ位的CH2)；δ0.80，t，3H(CH3).13C NMR(d6-DMSO)173.77，156.98，132.58，129.12，114.21，66.98，35.56，30.77，29.48，18.73，13.67. 实施例12--3-(3-苯氧基苯基)丙酸(化合物12)的制备 将配备有磁力搅拌棒的125mL厄伦美氏烧瓶装上7.76g(47.8mmol)3-苯氧基苯甲醛、5.28g(50.7mmol)丙二酸和2.2mL(2.2g，27.2mmol)吡啶。将该浆液加热至80℃，在该温度下形成澄清黄色溶液。在搅拌2小时后，将反应混合物冷却至25℃。所得到的固体通过过滤分离，用水(2×30mL)和2∶1甲基叔丁基醚(MTBE)/己烷(2×30mL)洗涤。分离得到总共3.1g 3-苯氧基肉桂酸。
将500mL帕尔摇动反应容器装上3.10g(15.2mmol)3-苯氧基肉桂酸、20mL乙酸乙酯和10mL乙醇。用0.15g 10％炭上钯处理该混合物并在帕尔摇动装置中将其置于51psig的氢气氛下。在16小时内总共吸收14psig的氢。在驱散氢气后将该反应混合物从帕尔摇动装置中取出，经硅藻土垫过滤除去催化剂，并浓缩成白色固体，3-(3-苯氧基苯基)丙酸(3.07g).1H NMR(d6-DMSO)δ12.1，bs，1H(COOH)；δ7.37，t，2H，(未取代苯基上的O间位的芳基H’s)；δ7.27，t，1H，(取代苯基上的O间位的芳基H)；δ7.12，t，1H，(未取代苯基上的O对位的芳基H)；δ6.99，m，3H(芳基H’s)；δ6.89，s，1H(O和CH2共同邻位的芳基H)；δ6.79，dd，1H(取代苯基上的O邻位的芳基H’s)；δ2.79，t，2H，(芳基α位的CH2)；δ2.51，t，2H(COOH α位的CH2).13CNMR(d6-DMSO)173.62，156.65，156.49，143.22，129.97，129.80，123.41，123.27，118.61，118.44，116.13，34.98，30.10. 实施例13--3-(3-乙氧基苯基)丙酸(化合物13)的制备 将配备有磁力搅拌棒的75mL mini-block管装上6.16g(50.4mmol)3-羟基苯甲醛、4.40mL(8.58g，55.0mmol)乙基碘、30mL二甲基甲酰胺和6.05g(57.1mmol)碳酸钠。将浆液加热至50℃。
在40小时后，反应仅完成50％，所以加入另外的3ml(5.85g，37.4mmol)乙基碘。又60小时之后，加入另外的3mL(5.85g，37.4mmol)乙基碘和3g(28.5mmol)碳酸钠。将反应混合物冷却至25℃并用甲基叔丁基醚(MTBE)和水稀释。倾析出有机层。用MTBE漂洗水相，再次倾析出有机层。用2N氢氧化钠水溶液(3×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到3-乙氧基苯甲醛，其被用来(按照上文3-(4-叔丁基苯基)丙酸(实施例6)的过程)制备3-(3-乙氧基苯基)丙酸(1.31g)，为灰白色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ12.0，bs，1H(COOH)；δ7.04，t，1H，(OEt间位的芳基H)；δ6.6，m，3H(其它芳基H’s)；δ3.85，q，2H，(OCH2)；2.65，t，2H，(芳基α位的CH2)；δ2.39，t，2H(COOH α位的CH2)；δ1.18，t，3H(CH3).13CNMR(d6-DMSO)173.73，158.49，142.41，129.25，120.30，114.40，111.79，62.72，35.12，30.35，14.66. 实施例14--3-(3-异丙氧基苯基)丙酸(化合物14)的制备 将配备有磁力搅拌棒的75mL mini-block管装上6.16g(50.4mmol)3-羟基苯甲醛、4.40mL(8.58g，55.0mmol)异丙基碘、30mL二甲基甲酰胺和6.05g(57.1mmol)碳酸钠。将浆液加热至50℃。
在40小时后，反应仅完成50％，所以加入另外的3ml(5.85g，37.4mmol)异丙基碘。又60小时之后，加入另外的3mL(5.85g，37.4mmol)异丙基碘和3g(28.5mmol)碳酸钠。将反应混合物冷却至25℃并用甲基叔丁基醚(MTBE)和水稀释。倾析出有机层。用MTBE漂洗水相，再次倾析出有机层。用2N氢氧化钠水溶液(3×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到3-异丙氧基苯甲醛，其被用来(按照上文3-(4-叔丁基苯基)丙酸(实施例6)的过程)制备3-(3-异丙氧基苯基)丙酸(1.31g)，为灰白色固体。1HNMR(d6-DMSO)δ12.0，bs，1H(COOH)；δ7.03，t，1H，(O-i-Pr间位的芳基H)；δ6.6，m，3H(其它芳基H’s)；δ4.45，hept，1H，(OCH)；2.65，t，2H，(芳基α位的CH2)；δ2.38，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.12，d，6H(CH3’s).13C NMR(d6-DMSO)173.70，157.40，142.46，129.26，120.17，115.54，112.93，68.77，35.09，30.31，21.84. 实施例15--3-(3-正丁氧基苯基)丙酸(化合物15)的制备 将配备有磁力搅拌棒的75mL mini-block管装上6.16g(50.4mmol)3-羟基苯甲醛、4.40mL(8.58g，55.0mmol)正丁基碘、30mL二甲基甲酰胺和6.05g(57.1mmol)碳酸钠。将浆液加热至50℃。
在40小时后，反应仅完成50％，所以加入另外的3ml(5.85g，37.4mmol)正丁基碘。又60小时之后，加入另外的3mL(5.85g，37.4mmol)正丁基碘和3g(28.5mmol)碳酸钠。将反应混合物冷却至25℃并用甲基叔丁基醚(MTBE)和水稀释。倾析出有机层。用MTBE漂洗水相，再次倾析出有机层。用2N氢氧化钠水溶液(3×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到3-正丁氧基苯甲醛，其被用来(按照上文3-(4-叔丁基苯基)丙酸(实施例6)的过程)制备3-(3-正丁氧基苯基)丙酸(1.31g)，为灰白色固体。1HNMR(d6-DMSO)δ12.0，bs，1H(COOH)；δ7.04，t，1H，(O-i-Pr间位的芳基H)；δ6.6，m，3H(其它芳基H’s)；δ3.82，t，2H，(OCH2)；2.65，t，2H，(芳基α位的CH2)；δ2.38，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.56，p，2H(Oβ位的CH2)；δ1.30，hex，2H(COOHβ位的CH2)；δ0.81，t，3H(CH3).13CNMR(d6-DMSO)173.75，158.69，142.44，129.23，120.28，114.40，111.84，66.87，35.15，30.78，30.36，18.74，13.68. 实施例16--3-(3-正丙氧基苯基)丙酸(化合物16)的制备 将配备有磁力搅拌棒的75mL mini-block管装上6.16g(50.4mmol)3-羟基苯甲醛、4.40mL(8.58g，55.0mmol)正丙基碘、30mL二甲基甲酰胺和6.05g(57.1mmol)碳酸钠。将浆液加热至50℃。
在40小时后，反应仅完成50％，所以加入另外的3ml(5.85g，37.4mmol)正丙基碘。又60小时之后，加入另外的3mL(5.85g，37.4mmol)正丙基碘和3g(28.5mmol)碳酸钠。将反应混合物冷却至25℃并用甲基叔丁基醚(MTBE)和水稀释。倾析出有机层。用MTBE漂洗水相，再次倾析出有机层。用2N氢氧化钠水溶液(3×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到3-正丙基苯甲醛，其被用来(按照上文3-(4-叔丁基苯基)丙酸(实施例6)的过程)制备3-(3-正丙基苯基)丙酸(1.31g)，为灰白色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ12.0，bs，1H(COOH)；δ7.04，t，1H，(O-i-Pr间位的芳基H)；δ6.6，m，3H(其它芳基H’s)；δ3.77，t，2H，(OCH2)；2.66，t，2H，(芳基α位的CH2)；δ2.39，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.59，hex，2H(O β位的CH2)；δ0.85，t，3H(CH3).13C NMR(d6-DMSO)173.74，158.67，142.42，129.25，120.29，114.42，111.85，68.68，35.12，30.34，22.05，10.40. 实施例17--3-(3-异丁氧基苯基)丙酸(化合物17)的制备 将配备有磁力搅拌棒的75mL mini-block管装上6.16g(50.4mmol)3-羟基苯甲醛、4.40mL(8.58g，55.0mmol)异丁基碘、30mL二甲基甲酰胺和6.05g(57.1mmol)碳酸钠。将浆液加热至50℃。
在40小时后，反应仅完成50％，所以加入另外的3ml(5.85g，37.4mmol)异丁基碘。又60小时之后，加入另外的3mL(5.85g，37.4mmol)异丁基碘和3g(28.5mmol)碳酸钠。将反应混合物冷却至25℃并用甲基叔丁基醚(MTBE)和水稀释。倾析出有机层。用MTBE漂洗水相，再次倾析出有机层。用2N氢氧化钠水溶液(3×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到3-异丁氧基苯甲醛，其被用来(按照上文3-(4-叔丁基苯基)丙酸(实施例6)的过程)制备3-(3-异丁氧基苯基)丙酸(1.31g)，为灰白色固体。1HNMR(d6-DMSO)δ12.0，bs，1H(COOH)；δ7.03，t，1H，(HO-i-Pr间位的芳基)；δ6.6，m，3H(其它芳基H’s)；δ3.59，d，2H，(OCH2)；2.65，t，2H，(芳基α位的CH2)；δ2.38，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.86，n，1H，(CH)；δ0.84，d，6H(CH3’s).13C NMR(d6-DMSO)173.74，158.78，142.43，129.24，120.31，114.42，111.92，73.53，35.13，30.35，27.71，19.06. 实施例18--3-(4-异丁氧基苯基)丙酸(化合物18)的制备 将配备有磁力搅拌棒的75mL mini-block管装上6.16g(50.4mmol)4-羟基苯甲醛、4.40mL(8.58g，55.0mmol)异丁基碘、30mL二甲基甲酰胺和6.05g(57.1mmol)碳酸钠。将浆液加热至50℃。
在40小时后，反应仅完成50％，所以加入另外的3ml(5.85g，37.4mmol)异丁基碘。又60小时之后，加入另外的3mL(5.85g，37.4mmol)异丁基碘和3g(28.5mmol)碳酸钠。将反应混合物冷却至25℃并用甲基叔丁基醚(MTBE)和水稀释。倾析出有机层。用MTBE漂洗水相，再次倾析出有机层。用2N氢氧化钠水溶液(3×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到4-异丁氧基苯甲醛，其被用来(按照上文3-(4-叔丁基苯基)丙酸(实施例6)的过程)制备3-(4-异丁氧基苯基)丙酸(1.31g)，为灰白色固体。1HNMR(d6-DMSO)δ12.0，bs，1H(COOH)；δ7.00，d，2H，(O间位的芳基H’s)；δ6.70，d，2H(O邻位的芳基H’s)；δ3.60，d，2H，(OCH2)；2.65，t，2H，(芳基α位的CH2)；δ2.38，t，2H(COOH α位的CH2)；δ1.89，n，1H，(CH)；δ0.87，d，6H(CH3’s).13C NMR(d6-DMSO)173.76，157.06，132.61，129.12，114.26，73.67，35.56，29.47，27.68，19.04. 实施例19--4-(4-乙基苯基)丁酸(化合物19)的制备 将配备有温度计和磁力搅拌棒的250mL 3-颈圆底烧瓶在氮气氛下装上4.01g(61.3mmol)锌粉和35mL二甲基甲酰胺(DMF)。用0.56g(2.2mmol)碘处理该浆液。红色在90秒内消失。用6.00mL(8.18g，42.0mmol)4-溴丁酸乙酯处理该反应混合物，并加热至80℃4小时。将该反应混合物冷却至30℃，并用4.98g(21.5mmol)4-碘乙基苯和0.48g(0.9mmol)二氯双(三苯膦)镍(II)处理。将反应混合物加热至45℃80小时。冷却的反应混合物用4％盐酸水溶液处理以抑制(quench)过量的锌。用甲基叔丁基醚(MTBE)(1×60mL)萃取该混合物。有机相用盐水(1×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗4-(4-乙基苯基)丁酸乙酯吸收入乙醇，用20mL 2N氢氧化钠水溶液处理，并加热回流。在4小时后，将反应混合物冷却至25℃，并用MTBE(2×30mL)洗涤。水相用4％盐酸水溶液酸化。通过过滤分离固体以得到1.99g 4-(4-乙基苯基)丁酸。1H NMR(d6-DMSO)δ11.9，bs，1H(COOH)；δ6.98，d，2H，(芳基H’s)；δ6.95，d，2H(芳基H’s)；δ2.41，m，4H，(芳基α位的CH2’s)；δ2.07，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.64，m，2H(芳基和COOH共同β位的CH2)；δ1.03，t，3H(CH3).13C NMR(d6-DMSO)174.23，141.08，138.67，128.20，127.65，33.97，33.03，27.73，26.35，15.65. 实施例20--4-(4-异丙基苯基)丁酸(化合物20)的制备 将配备有温度计和磁力搅拌棒的250mL 3-颈圆底烧瓶在氮气氛下装上4.01g(61.3mmol)锌粉和35mL二甲基甲酰胺(DMF)。用0.56g(2.2mmol)碘处理该浆液。红色在90秒内消失。用6.00mL(8.18g，42.0mmol)4-溴丁酸乙酯处理该反应混合物，并加热至80℃4小时。将该反应混合物冷却至30℃，并用4.98g(21.5mmol)4-碘异丙基苯和0.48g(0.9mmol)二氯双(三苯膦)镍(II)处理。将反应混合物加热至45℃80小时。冷却的反应混合物用4％盐酸水溶液处理，以抑制过量的锌。用甲基叔丁基醚(MTBE)(1×60mL)萃取该混合物。有机相用盐水(1×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗4-(4-异丙基苯基)丁酸乙酯吸收入乙醇，用20mL 2N氢氧化钠水溶液处理，并加热回流。在4小时后，将反应混合物冷却至25℃，并用MTBE(2×30mL)洗涤。水相用4％盐酸水溶液酸化。通过过滤分离固体，得到1.99g 4-(4-异丙基苯基)丁酸。1H NMR(d6-DMSO)δ11.9，bs，1H(COOH)；δ7.01，d，2H，(芳基H’s)；δ6.96，d，2H(芳基H’s)；δ2.70，hept，1H，(CH)δ2.40，t，2H，(芳基α位的CH2)；δ2.07，t，2H(COOH α位的CH2)；δ1.63，p，2H(芳基和COOH共同β位的CH2)；δ1.04，d，6H(CH3’s).13C NMR(d6-DMSO)174.23，145.75，138.81，128.18，126.15，33.97，33.07，32.99，26.33，23.93. 实施例21--5-(4-乙基苯基)戊酸(化合物21)的制备 将配备有温度计和磁力搅拌棒的250mL 3-颈圆底烧瓶在氮气氛下装上4.01g(61.3mmol)锌粉和35mL二甲基甲酰胺(DMF)。用0.56g(2.2mmol)碘处理该浆液。红色在90秒内消失。用6.00mL(8.18g，42.0mmol)4-溴戊酸乙酯处理该反应混合物，并加热至80℃4小时。将该反应混合物冷却至30℃，并用4.98g(21.5mmol)4-碘乙基苯和0.48g(0.9mmol)二氯双(三苯膦)镍(II)处理。将反应混合物加热至45℃80小时。冷却的反应混合物用4％盐酸水溶液处理，以抑制过量的锌。用甲基叔丁基醚(MTBE)(1×60mL)萃取该混合物。有机相用盐水(1×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗4-(4-乙基苯基)戊酸乙酯吸收入乙醇，用20mL 2N氢氧化钠水溶液处理，并加热回流。在4小时后，将反应混合物冷却至25℃，并用MTBE(2×30mL)洗涤。水相用4％盐酸水溶液酸化。通过过滤分离固体，得到1.99g 4-(4-乙基苯基)戊酸。1H NMR(d6-DMSO)δ11.9，bs，1H(COOH)；δ6.98，d，2H，(芳基H’s)；δ6.95，d，2H(芳基H’s)；δ2.42，m，4H，(芳基α位的CH2’s)；δ2.09，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.4，m，2H(芳基和COOHβ位的CH2’s)；δ1.03，t，3H(CH3).13C NMR(d6-DMSO)174.38，140.90，139.11，128.15，127.57，34.39，33.49，30.45，27.73，24.09，15.66. 实施例22-向雄性Sprague-Dawley大鼠经口输送胰岛素 用去离子水制备胰岛素原液(15mg/ml)(人锌胰岛素，Calbiochem-Novabiochem Corp.，La Jolla，CA)。用下表3中所示的输送剂化合物制备在水溶液中包含200mg/kg输送剂化合物和0.5mg/kg胰岛素的口服给药组合物。或者使用所述输送剂化合物的钠盐，或者用一当量的氢氧化钠将游离酸转变为钠盐。
通过经口强饲法，将该给药溶液施用给平均重量约225-250克的禁食的雄性Sprague-Dawley大鼠。然后，通过血糖仪(One Touch
LifeScan，Inc.)测定血糖水平，并对溶剂对照(1ml/kg的水)对比。在给药前(时间0)以及在给药之后15、30、45和60分钟收集样品。表3中的葡萄糖降低％的值是以C最小值得到的值，并且是对于各输送剂进行的实验次数的平均降低％。
表3-在输送剂和胰岛素施用后葡萄糖的变化百分比
权利要求
1.一种组合物，其包含
(A)至少一种生物活性剂；和
(B)至少一种由式I表示的输送剂化合物或其药学上可接受的盐，
其中
n是1-12，
并且R1-R5独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C4烯基、卤基、C1-C4烷氧基、羟基、C6-C14芳氧基或C1-C6卤烷基。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述输送剂选自4-(4-甲氧基苯基)丁酸、5-(2-甲氧基苯基)戊酸、5-(3-氟苯基)戊酸、5-(3-甲氧基苯基)戊酸、6-(3-氟苯基)己酸、3-(4-叔丁基苯基)丙酸、3-(4-正丁基苯基)丙酸、3-(4-正丙基苯基)丙酸、3-(4-正丙氧基苯基)丙酸、3-(4-异丙氧基苯基)丙酸、3-(4-正丁氧基苯基)丙酸、3-(3-苯氧基苯基)丙酸、3-(3-乙氧基苯基)丙酸、3-(3-异丙氧基苯基)丙酸、3-(3-正丁氧基苯基)丙酸、3-(3-正丙氧基苯基)丙酸、3-(3-异丁氧基苯基)丙酸、3-(4-异丁氧基苯基)丙酸、4-(4-乙基苯基)丁酸、4-(4-异丙基苯基)丁酸和5-(4-乙基苯基)戊酸，或者其药学上可接受的盐。
3.前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述输送剂通过连接基团连接至聚合物，所述连接基团选自-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-和碳-碳键。
4.前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述生物活性剂是蛋白质、多肽、肽、激素、多糖、粘多糖、碳水化合物、脂质或其组合。
5.前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述生物活性剂选自阿加曲班、BIBN-4096BS、生长激素、人生长激素、重组人生长激素(rhGH)、牛生长激素、猪生长激素、生长激素释放激素、生长激素释放因子、胰高血糖素、干扰素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白介素-1、白介素-2、胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、人胰岛素、人重组胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF)、IGF-1、肝素、普通肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素、超低分子量肝素、降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、人降钙素；促红细胞生成素(EPO)、心房钠尿素、抗原、单克隆抗体、促生长素抑制素、蛋白酶抑制剂、促肾上腺皮质激素、促性腺激素释放激素、催产素、促黄体生成激素释放激素、促卵泡激素、葡糖脑苷脂酶；血小板生成素、非格司亭、前列腺素、环孢菌素、后叶加压素、色甘酸钠、色甘酸钠、色甘酸二钠、万古霉素、去铁草酰胺(DFO)、甲状旁腺素(PTH)、PTH的片段、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、抗微生物剂、抗真菌剂、维生素；这些化合物的类似物、片段、模拟物或聚乙二醇(PEG)修饰的衍生物；镓或镓盐；胰高血糖素；扎那米韦、舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦、醋酸卡泊芬净、CPHPC、siRNA及其任何组合。
6.前述权利要求任一项所述的组合物，进一步包含至少一种酶抑制剂。
7.前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述生物活性剂选自胰岛素、促黄体生成激素释放激素、肝素、重组人生长激素、胰高血糖素、醋酸卡泊芬净、降钙素、PTH、扎那米韦、促红细胞生成素、这些化合物的类似物、片段、模拟物或聚乙二醇(PEG)修饰的衍生物，以及它们的任何组合。
8.权利要求7所述的组合物，其中所述生物活性剂是胰岛素。
9.前述权利要求任一项所述的组合物，其中输送剂与活性剂的重量比范围为约1000∶1至1∶10。
10.权利要求9所述的组合物，其中所述输送剂与活性剂的重量比范围为约800∶1至约10∶1。
11.制备药物组合物的方法，包括将至少一种权利要求1-2任何一项所述的输送剂化合物与生物活性剂混合。
12.权利要求11所述的方法，其中所述生物活性剂是蛋白质、多肽、肽、激素、多糖、粘多糖、碳水化合物、脂质或其任何组合。
13.权利要求12所述的方法，其中所述生物活性剂选自阿加曲班、BIBN-4096BS、生长激素、人生长激素、重组人生长激素(rhGH)、牛生长激素、猪生长激素、生长激素释放激素、生长激素释放因子、胰高血糖素、干扰素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白介素-1、白介素-2、胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、人胰岛素、人重组胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF)、IGF-1、肝素、普通肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素、超低分子量肝素、降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、人降钙素；促红细胞生成素(EPO)、心房钠尿素、抗原、单克隆抗体、促生长素抑制素、蛋白酶抑制剂、促肾上腺皮质激素、促性腺激素释放激素、催产素、促黄体生成激素释放激素、促卵泡激素、葡糖脑苷脂酶；血小板生成素、非格司亭、前列腺素、环孢菌素、后叶加压素、色甘酸钠、色甘酸钠、色甘酸二钠、万古霉素、去铁草酰胺(DFO)、甲状旁腺素(PTH)、PTH的片段、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、抗微生物剂、抗真菌剂、维生素；这些化合物的类似物、片段、模拟物或聚乙二醇(PEG)修饰的衍生物；镓或镓盐；胰高血糖素；扎那米韦、舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦、醋酸卡泊芬净、CPHPC、siRNA及其任何组合。
14.一种单位剂型，其包含
(A)权利要求1-2任何一项所述的输送剂；和
(B)生物活性剂；和
(C)(a)赋形剂，
(b)稀释剂，
(c)崩解剂，
(d)润滑剂，
(e)增塑剂，
(f)着色剂，
(g)酶抑制剂，
(h)给药载体，或
(i)其任何组合。
15.权利要求14所述的单位剂型，其中所述生物活性剂包括至少一种蛋白质、多肽、肽、激素、多糖、粘多糖、碳水化合物或脂质。
16.权利要求15所述的单位剂型，其中所述生物活性剂选自阿加曲班、BIBN-4096BS、生长激素、人生长激素(hGH)、重组人生长激素(rhGH)、牛生长激素、猪生长激素、生长激素释放激素、生长激素释放因子、干扰素、胰高血糖素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白介素-1、白介素-2、胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、人胰岛素、人重组胰岛素、胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子-1、肝素、普通肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素、超低分子量肝素、降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、人降钙素；促红细胞生成素、心房钠尿素、抗原、单克隆抗体、促生长素抑制素、蛋白酶抑制剂、促肾上腺皮质激素、促性腺激素释放激素、催产素、促黄体生成激素释放激素、促卵泡激素、葡糖脑苷脂酶；血小板生成素、非格司亭、前列腺素、环孢菌素、后叶加压素、色甘酸钠、色甘酸钠、色甘酸二钠、万古霉素、去铁草酰胺、甲状旁腺素、PTH的片段、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、抗微生物剂、抗真菌剂、维生素；这些化合物的类似物、片段、模拟物或聚乙二醇修饰的衍生物；镓或镓盐；胰高血糖素、扎那米韦、舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦、醋酸卡泊芬净、CPHPC、siRNA及其任何组合。
17.权利要求16所述的单位剂型，其中所述生物活性剂选自胰岛素、促黄体生成激素释放激素、肝素、重组人生长激素、胰高血糖素、醋酸卡泊芬净、降钙素、甲状旁腺素、扎那米韦、促红细胞生成素或其组合。
18.权利要求17所述的单位剂型，其中所述生物活性剂是胰岛素。
19.权利要求17所述的单位剂型，其中所述生物活性剂是胰高血糖素。
20.权利要求14-19任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含给药载体，所述给药载体包括片剂、胶囊、粉末或液体。
21.权利要求20所述的单位剂型，其中所述给药载体是选自水、1，2-丙二醇、乙醇和其任何组合的液体。
22.将生物活性剂施用给需要所述生物活性剂的动物的方法，所述方法包括向所述动物经口施用权利要求1-10任一项所述的组合物。
23.将生物活性剂施用给需要所述生物活性剂的动物的方法，所述方法包括向所述动物经口施用权利要求14-21任一项所述的单位剂型。
24.将生物活性剂施用给需要所述生物活性剂的动物的方法，所述方法包括采用以下方式向所述动物施用权利要求1-10任一项所述的组合物鼻内施用、舌下施用、十二指肠内施用、皮下施用、口腔施用、结肠内施用、直肠施用、阴道施用、粘膜施用、肺部施用、透皮施用、皮内施用、肠胃外施用、静脉内施用、肌内施用、经眼部系统施用或通过跨血脑屏障加以施用。
25.将生物活性剂施用给需要所述生物活性剂的动物的方法，所述方法包括采用如下方式向所述动物施用权利要求14-21任一项所述的单位剂型鼻内施用、舌下施用、十二指肠内施用、皮下施用、口腔施用、结肠内施用、直肠施用、阴道施用、粘膜施用、肺部施用、透皮施用、皮内施用、肠胃外施用、静脉内施用、肌内施用、经眼部系统施用或通过跨血脑屏障加以施用。
26.施用生物活性剂的方法，其包括施用权利要求1-2任一项所述的输送剂化合物，然后施用生物活性剂。
27.权利要求26所述的方法，其中所述生物活性剂是蛋白质、多肽、肽、激素、多糖、粘多糖、碳水化合物或脂质。
28.权利要求27所述的方法，其中所述生物活性剂选自阿加曲班、BIBN-4096BS、生长激素、人生长激素(hGH)、重组人生长激素(rhGH)、牛生长激素、猪生长激素、生长激素释放激素、生长激素释放因子、干扰素、胰高血糖素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白介素-1、白介素-2、胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、人胰岛素、人重组胰岛素、胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子-1、肝素、普通肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素、超低分子量肝素、降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、人降钙素；促红细胞生成素、心房钠尿素、抗原、单克隆抗体、促生长素抑制素、蛋白酶抑制剂、促肾上腺皮质激素、促性腺激素释放激素、催产素、促黄体生成激素释放激素、促卵泡激素、葡糖脑苷脂酶；血小板生成素、非格司亭、前列腺素、环孢菌素、后叶加压素、色甘酸钠、色甘酸钠、色甘酸二钠、万古霉素、去铁草酰胺、甲状旁腺素、PTH的片段、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、抗微生物剂、抗真菌剂、维生素；这些化合物的类似物、片段、模拟物或聚乙二醇修饰的衍生物；镓或镓盐；胰高血糖素、扎那米韦、舒马曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦、醋酸卡泊芬净、CPHPC、siRNA及其任何组合。
29.增加生物活性剂的生物利用度的方法，包括向动物施用权利要求1-10任一项所述的组合物。
30.制备组合物的方法，包括混合
(A)至少一种活性剂；
(B)至少一种权利要求1-2任一项所述的输送剂化合物；
(C)任选地，酶抑制剂；和
(D)任选地，给药载体。
31.化合物，其选自4-(4-甲氧基苯基)丁酸、5-(2-甲氧基苯基)戊酸、5-(3-氟苯基)戊酸、5-(3-甲氧基苯基)戊酸、6-(3-氟苯基)己酸、3-(4-叔丁基苯基)丙酸、3-(4-正丁基苯基)丙酸、3-(4-正丙基苯基)丙酸、3-(4-正丙氧基苯基)丙酸、3-(4-异丙氧基苯基)丙酸、3-(4-正丁氧基苯基)丙酸、3-(3-苯氧基苯基)丙酸、3-(3-乙氧基苯基)丙酸、3-(3-异丙氧基苯基)丙酸、3-(3-正丁氧基苯基)丙酸、3-(3-正丙氧基苯基)丙酸、3-(3-异丁氧基苯基)丙酸、3-(4-异丁氧基苯基)丙酸、4-(4-乙基苯基)丁酸、4-(4-异丙基苯基)丁酸和5-(4-乙基苯基)戊酸，或者其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供利于生物活性剂的输送的苯烷基羧酸化合物和包含这类化合物的组合物。
文档编号A01N31/00GK101616583SQ200880004481
公开日2009年12月30日 申请日期2008年2月8日 优先权日2007年2月8日
发明者S·V·普斯泰, D·格斯凯德纳 申请人:爱密斯菲尔科技公司