专利名称：用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物的制作方法
用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
背景技术：
糖尿病的特征在于在禁食状态或在口服葡萄糖耐量测试期间给予葡萄糖后的高血浆葡萄糖水平(高血糖症)。在I型糖尿病或胰岛素-依赖型糖尿病(IDDM)中，患者产生很少或不产生胰岛素，胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。在II型糖尿病、或非胰岛素-依赖性糖尿病(NIDDM)中，胰岛素仍由胰腺中的胰岛细胞产生，但是患者对胰岛素在主要的胰岛素敏感的组织包括肌肉、肝和脂肪组织中刺激葡萄糖和脂类代谢中的作用具有抗性。这些患者经常具有正常水平的胰岛素，并且可能具有高胰岛素血症(血浆胰岛素水平升高)， 因为它们通过分泌增加的胰岛素的数量来弥补胰岛素的减少的效力(Polonsky，Int. J. Obes. Re Iat. Me tab. Disord. 24 Suppl ^:S29-31, 2000)。胰岛素抗性不主要是由胰岛素受体的减少的数目而引起，而是由尚未完全知晓的后胰岛素受体结合缺陷所引起。对胰岛素应答的这种缺乏导致肌肉内对葡萄糖的摄取、氧化和储存的胰岛素-介导的激活不足，以及对脂肪组织中的脂解和对肝脏中的葡萄糖产生和分泌的胰岛素-介导的抑制的不适当。最终，由于不能适当地弥补胰岛素抗性，患者可能变成糖尿病患者。在人类中胰腺胰岛内的β-细胞起初通过增加胰岛素输出弥补胰岛素抗性。由于β-细胞质量的不充分增加(或实际下降)所引起的II型糖尿病的发病显然是由于相对于非糖尿病胰岛素抗性个体的增加的β-细胞的细胞调亡(Butler et al. ,Diabetes於102-110，2003)。持续或非受控性高血糖症与增加的过早发病和死亡率有关。经常性异常的葡萄糖体内平衡直接以及间接与肥胖症、高血压和脂质、脂蛋白以及载脂蛋白代谢的改变以及其它代谢性以及血液动力性疾病有关。因此，II型糖尿病患者大大增加了患大血管和微血管并发症的风险，所述的并发症包括动脉粥样硬化、冠心病、中风、周围性血管疾病、高血压、 肾病、神经病和视网膜病。因此，在糖尿病的临床管理和治疗过程中，葡萄糖体内平衡、脂类代谢、肥胖症和高血压的有效治疗控制是非常重要的。具有胰岛素抗性的患者经常表现出若干症状，其被统称为综合征X或代谢综合征。代谢综合征患者的动脉粥样硬化和冠心病的风险增加。目前有若干治疗II型糖尿病的方法，但是其每个都有它自己的局限性和潜在的风险。体育锻炼和减少饮食卡路里摄入量经常显著地改善糖尿病病症，并且是通常推荐的头等治疗II型糖尿病和与胰岛素抗性有关的糖尿病前期病症的方法。这种治疗的顺应性通常非常差，因为习惯坐着的生活方式和过量的食物消耗，尤其是过量消耗含高数量的脂肪和碳水化合物的食物。糖尿病的药理学治疗主要集中在病理生理学的三个区域 (1)肝葡萄糖产生(双胍类，例如苯乙双胍和二甲双胍)，(2)胰岛素抗性(PPAR激动剂， 例如罗格列丽、曲格列丽、engliazone、balaglitazone、MCC—555、netoglitazone、T—131、 LY-300512、LY-818和匹格列酮)，(3)胰岛素分泌(磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲、格列吡嗪和glimipiride) ； (4)肠促胰岛素激素模拟物(GLP-1衍生物和类似物，例如exenatide和 liraglitide)；和(5)肠促胰岛素激素降解的抑制剂(DPP-4抑制剂，例如sitagliptin)。许多目前治疗糖尿病的方法具有不需要的副作用。苯乙双胍和二甲双胍都可能诱发乳酸酸中毒、恶心/呕吐和腹泻。二甲双胍比苯乙双胍具有较低的副作用风险，并且其被广泛开处方用于治疗II型糖尿病。目前销售的PPARY激动剂在降低血浆葡萄糖和 hemoglobinAlC方面是中等有效的，不会大大改善脂类代谢或脂质分布。磺酰脲类和有关的胰岛素促泌剂可能造成胰岛素分泌，即使葡萄糖水平处于低的情况下，引起低血糖，其可能在一些严重的情况下是致命的。因此，必须很小小地控制胰岛素促泌剂的给药。还存在对于治疗糖尿病的需求，其通过新的作用机理发挥作用并且表现出更低的副作用。AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)已经被确定为是一种碳水化合物和脂肪酸代谢的调节剂，其有助于维持对环境和营养应激产生响应的能量平衡。现有证据表明，通过葡糖生成减少和从新脂肪形成(脂肪酸和胆固醇合成)，以及通过增加脂肪酸氧化和骨骼肌葡萄糖吸收，AMPK的激活对脂质和葡萄糖代谢引起许多有益效果。由AMPK磷酸化抑制ACC，引起脂肪酸合成减少以及脂肪酸氧化增加，而由AMPK磷酸化抑制HMG-CoA还原酶，导致胆固醇合成减少(Carling, D. et. al. , FEBS Letters 223:217(1987))。在肝中，AMPK激活导致脂肪酸和胆固醇合成减少，抑制肝葡萄糖生产和增加脂肪酸氧化。现已表明，AMP-激活的蛋白激酶通过甘油-3-磷酸酯酰基转移酶调节肝和肌肉中的三酰甘油酯合成和脂肪酸氧化(Muoio，D. Μ. et. al. ,. Biochem. J. 338:783(1999))。 AMPK的另一物质，肝细胞核因子-4 α，已经被证明涉及I型成熟糖尿病发病(Leclerc，I. et. al., Diabetes 50:1515(2001)).据信通过AMI3K激活调节的其他过程包括在骨骼肌中刺激葡萄糖转运和在肝中脂肪酸和葡萄糖代谢中调节主基因(Hardie，D. G.和Hawley， S. A. , Bioessays 23: 1112(2001)，Kemp, B. Ε. et. al. , Biochem. Soc. Transactions 31:162 (2003), Musi, N.禾口 Goodyear, L. J. . Current Drug Targets-Immune, Endocrine 禾口 Metabolic Disorders 2:119 (2002) ； Lochhead, P. A. et.al. , Diabetes 49:896^000)；和 Zhou, G. et. al. , J. of Clin. Invest. 108: 1167^001)。体内研究证明，在肥胖症和II型糖尿病的啮齿动物模型中，急性和慢性给予 AICAR，一种AMH(激活剂，具有下列有益的作用1)在胰岛素-抗性糖尿病(ob/ob)小鼠中葡萄糖体内平衡改善；2)在ob/ob和db/db小鼠中血糖浓度减少以及给药8周后血糖降低35%;和3)在表现出胰岛素抗性综合征特征的大鼠中代谢紊乱减少和血压降低(Bergeron, R. et. al. , Diabetes 50:1076(2001) ；Song, S. Μ. et. al., Diabetologia 4556(2002) ；Halseth, Α. Ε. et.al., Biochem.禾口 Biophys. Res. Comm.四4:798口002)；和 Buhl, Ε. S. et. al. , Diabetes 51: 2199 U002))。在肥胖 Zucker (fa/fa)大鼠中AICAR给药的7周进一步研究表明，血浆甘油三酯和游离脂肪酸降低；HDL胆固醇增加；和通过口服葡萄糖耐量试验评价的葡萄糖代谢的正常化(Minokoshi， Y. et. al., Nature 415: 339 Q002))。转基因小鼠的骨骼肌中显性阴性的AMPK的表达表明AICAR对葡萄糖转运刺激的作用取决于AMI3K激活(Mu，J. et. al.，Molecular Cell 7: 1085(2001)) ο最新数据还表明，AMH(激活涉及抗糖尿病药物二甲双胍的降葡萄糖和脂质作用。 已表明，所述糖尿病药物二甲双胍可以在体内在高浓度下激活AMPK(3κηι，G. et. al. , J. of Clin. Invest. 108: 1167(2001) ；Musi, N. et. al. Diabetes 51: 2074^002))。基于这些研究，人们预期，肝内AMPK的体内激活可能导致肝葡萄糖排出量减少， 总葡萄糖体内平衡改善，脂肪酸和胆固醇合成减少，以及脂肪酸氧化增加。刺激骨骼肌内的 AMH(将期望导致葡萄糖吸收和脂肪酸氧化的增加，这将改善葡萄糖体内平衡和胰岛素作用的改善。最后，所得到的能量消耗的增加应该导致体重的减少。血压的降低也被报道是AMPK 激活的后果。增加的脂肪酸合成是许多肿瘤细胞的表征，因此通过AMH(激活来减少脂肪酸的合成还可用作癌症疗法。AMI3K激活还可用于治疗大脑中的局部缺血事件(Blazquez，C. et.al·，J. Neurochem. 73: 1674(1999))；阻止活性氧物质被破坏(Zhou, Μ. et. al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279: E622 (2000))；以及改善局部循环系统(Chen, Ζ.-P. , et.al. AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters 443: 285(1999))。激活AMH(的化合物预期可用于治疗II型糖尿病、肥胖症、高血压、血脂异常、癌症和代谢综合征，以及心血管疾病，例如心肌梗死和中风，通过改善葡萄糖和脂类代谢以及通过降低体重。需要有效的AMPK激活剂，其具有适合用作人用药物的药物动力学性能和药效学性能。苯并咪唑化合物在WO 93/07124 ；WO 95/29897 ；WO 98/39342 ；WO 98/39343 ； WO 00/14095 ；WO 00/03997 ；WO 01/53272 ；WO 01/53291 ；WO 02/092575 ；WO 02/40019 ；WO 03/018061 ；WO 05/002520 ；WO 05/018672 ；WO 06/094209 ；US 6,312, 662 ；US 6,489, 476 ； US 2005/0148643 ；DE 3 316 095 JP 6 298 731 ；EP 0 126 030 ；EP 0 128 862 ；EP 0 129 506;禾口 EP 0 120 403 中公开。AMPK 激活剂在 WO 08/006432 ；WO 05/051298 ；WO 05/020892 ；US 2007/015665 ；US 2007/032529 ；US 2006/287356 ；和 US 2005/038068 中公开。
发明内容
发明概述
本发明涉及结构式I的新的苯并咪唑衍生物
权利要求
1.结构式I的化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X选自(1)-CH2-,(2)-CHF-，(3)-CF2-,(4)-S-,(5)-0-，(6)-O-CH2-,(7)-NH-，(8)-C(O)-,(9)-NHC (0)-，(10)-C (O)NH-,(11)-NHSO2-,(12)-SO2NH-, ^P(13)-CO2-其中每个CH2是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基选自羟基、商素、NH2, CV6烷基、CO2H, CO2Ch烷基、COCH烷基、苯基和-CH2苯基，以及其中每个NH是未取代的或被1个取代基取代，所述取代基选自Cp6烷基、CO2H, CO2CV6烷基、COCV6烷基、苯基和-CH2 苯基；Y选自(1)C3_1Q环烷基，(2)C3_1Q环烯基，(3)C2_1Q环杂烷基，(4)C2_1Q环杂烯基，(5)芳基，和(6)杂芳基，其中环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代； Z选自(1)-(CH2)mP(O) (OH)2,(2)-(CH2)mP(O)H(OH),(3)-(CH2)mP(O)(。烷基)”(4)-(CH2)mP(O) (OCh 烷基)2，(5)-(CH2)mP(O) (OH) (Cp6 烷基)，(6)- (CH2) mP (0) (OH) (OC1^6 烷基)，(7)- (CH2) mP (0) (C1^6 烷基)(OCh 烷基)，(8)- (CH2) mP (0) (OH) (0- (CH2) 0_4-芳基)，(9)- (CH2) mP (0) (NRgC (Rh) 2_ 2，(10)- (CH2)mP (0) (NRgC (Rh) ,CO2C1^6 烷基)2，(11)- (CH2) mP (0) (OH) (NRgC (Rh) 2_ 2，(12)- (CH2) mP (0) (OH) (NRgC (Rh) ,CO2C1^6 烷基)，(13)- (CH2) mP (0) (NRgC (Rh) ,CO2C1^6 烷基)(O-Ri)，(14)-(CH2)mP(O) (OC(Rh)2OC(O)CV6 烷基)2，(15)- (CH2) mP (0) (OH) (0C (Rh) 20C (0) C1^6 烷基)，(16)- (CH2) mP (0) (OH) (-0- (CH2) ^4-S (0) C1^6 烷基)，(17)- (CH2) mP (0) (-0- (CH2) ^4-S (0) C1^6 烷基)2，(18)- (CH2) mP (0) (OH) (-0- (CH2) ^4-SC (0) C1^6 烷基)，(19)- (CH2) mP (0) (-0- (CH2) h-SC (0) C1^6 烷基)2，(20)- (CH2) mP (0) (-0- (CH2) ^4-O)，和(21)
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自(1)-(CH2)p 芳基，(2)联苯基，(3)-(CH2)p杂芳基，和(4)_C2_6炔基-芳基，其中每个CH2是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、 CF3> -OH、-NH2, -C1^6烷基、-OCh6烷基、-NHCh6烷基和_N((V6烷基)2，其中每个炔基是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、CF3、-OH、-NH2, -CV6烷基、-OCV6 烷基、-NHCV6烷基和-N(Cp6烷基)2，以及其中每个苯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、 2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，以及R2是卤素。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra独立地选自(1)-"C1-6焼基，(2)-OCh 烷基，(3)_C3_7环烷基，(4)_C2_6环杂烷基，和(5)-芳基，其中烷基、环烷基、环杂烷基和芳基是未取代的或被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自氧代、-OH、-CN、-NH2、-NH(Ch 烷基)、-N(C1^6 烷基)2、-C1^6 烷基、-OC1^6 烷基、卤素、_CH2F、-CHF2, -CF3> -CO2H, -CO2C1-J5 烷基、-C3_7 环烷基、苯基、和 CH2 苯基。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自(1)-CF2-,(2)-0-，和(3)-C(0)-o
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是-0-。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自(1)芳基，和(2)杂芳基，其中芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，Y选自(1)苯基，和(2)吡啶，其中Y是未取代的或被1、2或3个选自Rb的取代基取代。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，Z选自(1)-(CH2)mP(O) (OH)2,(2)-(CH2)mP(O) (OH) (Cp6 烷基)，(3)- (CH2) mP (0) (C1^6 烷基)(OCh 烷基)，(4)- (CH2) mP (0) (NRgC (Rh) ,CO2C1^6 烷基)2，和(5)
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-P(O)(OH)20
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4和R5是氢。
12.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中 R1选自(1)苯基，(2)联苯基，(3)杂芳基，和(4)-C2炔基-苯基，其中每个苯基和杂芳基是未取代的或被1、2或3个独立地选自Ra的取代基取代； R2是卤素; R3、R4和R5是氢； X 是-0-；Y是未取代的或被1个选自Rb的取代基取代的苯基或吡啶； Z 是-P(O) (OH)2 ； 每个Ra独立地选自(1)-"C1-6焼基，(2)-OCh 烷基，(3)_C3_7环烷基，(4)_C2_6环杂烷基，和(5)-苯基；和每个Rb选自氢和-Cp6烷基，其中烷基是未取代的或被1或2个卤素取代。
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1选自(1)苯基，(2)联苯基，(3)吲哚，和(4)-C2炔基-苯基，其中每个苯基和吲哚是未取代的或被1或2个独立地选自Ra的取代基取代；R2 是 Cl ；R3、R4和R5是氢；X 是-ο-；Y是未取代的或被1个选自Rb的取代基取代的苯基； Z 是-P(O) (OH)2 ； 每个Ra独立地选自(1)-"C1-6焼基，(2)_C3_7环烷基，(3)-C2_6环杂烷基，和 ⑷-苯基；和Rb选自氢和-CV6烷基。
14.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
15.一种组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
16.一种组合物，其包含权利要求1的化合物以及选自辛伐他汀、依泽替米贝、 taranabant和sitagliptin的化合物，以及药学上可接受的载体。
17.权利要求1的化合物在制备用于在有此需要的哺乳动物中治疗对AMP-激活的蛋白激酶的激活有响应的障碍、病症或疾病的药物中的用途。
18.权利要求17的用途，其中所述障碍、病症或疾病选自11型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、高胆固醇血症和高血压。
19.权利要求17的用途，其中所述障碍、病症或疾病是II型糖尿病。
20.权利要求17的用途，其中所述障碍、病症或疾病是肥胖症。
21.一种在有此需要的患者中治疗对AMP-激活的蛋白激酶的激活有响应的障碍、病症或疾病的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
22.权利要求21的方法，其中所述障碍、病症或疾病选自11型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、高胆固醇血症、高血压和癌症。
全文摘要
结构式(I)的新化合物是AMP-蛋白激酶的激活剂，并且用于治疗、预防和抑制由AMPK-激活的蛋白激酶介导的疾病。本发明的化合物可用于治疗II型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、高胆固醇血症和高血压。
文档编号A01N43/50GK102264228SQ200980151972
公开日2011年11月30日 申请日期2009年10月12日 优先权日2008年10月22日
发明者凯西克 A., 柯科克 A., C. 布克塞尔 B., M. 钟 D., 威尔逊 D., 沃卡 D., A. 罗梅罗 F., M. 马卡拉 G., 卢 H., 姜 H., 塞巴特 I., 兰 P., 党 Q., S. 吉布森 T., 江金龙, 鲍剑明 申请人:症变治疗公司, 默沙东公司