含有(羟基)四氢嘧啶的器官储存溶液的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于保存需移植的器官、组织或器官系统的储存溶液，所述溶液基于已知的HTK、UW或Celsior溶液。根据本发明，已确定缺血和再灌注损伤可通过添加四氢嘧啶(ectoine)或羟基四氢嘧啶(hydroxyectoine)减轻。
【专利说明】含有（轻基）四氢嘧啶的器官储存溶液
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于保存移植器官、组织或器官系统的储存溶液。
【背景技术】
[0002] 器官（具体地讲，肾脏、心脏、肝脏、胰腺和肺）的移植在现代医学中起着重要作 用。例如，在慢性肾衰竭、某些冠心病、或肝硬化的情况下，器官的移植是必要的。大多数移 植是采用脑死亡供体的器官进行的，在器官移除后，耽搁一段时间来寻找适当的接收者并 进行准备，这使得各自器官的保存变得必要。因此，使器官与氧源隔离放置一段时间，也就 是，使它经历一段伴随相关的可逆性损伤的缺血期。一般来讲，使器官在低至约4°C的温度 下保存或运输。关于缺血，存在所谓的热缺血时间（也就是，供体的血液灌注中断到冷灌注 开始时经历的时间段）和冷缺血时间（也就是，冷灌注开始到将器官植入接收者体内所用 的时间段）之间的差异。在采用在适宜的器官保存溶液中的冷储存的情况下，在肾移植的 情况下，可将冷缺血时间延长到48小时。
[0003] 当移除器官时，通常借助于灌注溶液冲洗并保存在此液体中。常用溶液是所谓的 UW溶液（威斯康星大学），其离子浓度相当于细胞内浓度。常用的另一种器官储存溶液是 HTK溶液，尤其是由德国本斯海姆化学有限责任公司弗朗茨?科勒博士（Dr. Franz K0lller Chemie GmbH, Bensheim)以商品名Custodiol市售的HTK溶液。缩写HTK代表溶液成分组氨 酸、色氨酸、和ct -酮戊二酸。并且，另一种熟知的器官保存溶液是美国Genzyme, Cambridge 以商品名Celsior出售的溶液。
[0004] 目前，已尝试做出改善以最小化对需移植的器官造成的损伤。除了缺血自身引起 的损伤/损害外，对所谓的再灌注损害的阻止已成为主要关注，当低温器官升温并再灌注 血液时，会遇到此类性质的损伤。为此，欧洲专利EP 1 362 511 B1提出将异羟肟酸衍生物 加入器官储存溶液中。在专利EP 1 859 679 B1中，提出使用基于N-乙酰基组氨酸/碱的 缓冲液。
【发明内容】
[0005] 从前文中所述的先前技术情况着手，因此，本发明目的是进一步最小化在器官、组 织、和器官系统移植期间出现的缺血和再灌注损害。
[0006] 根据本发明，此目的是通过提供根据权利要求1中所述的储存溶液达成的。
【具体实施方式】
[0007] 令人吃惊的是，在本文中，已发现如果分别将四氢嘧啶（Ectoine) (2-甲 基-1，4, 5, 6-四氢啼陡-4-羧酸）或轻基四氢啼陡（hydroxyectoine) (5-轻基-2-甲 基-1，4, 5, 6-四氢嘧啶-4-羧酸）、这些化合物的盐、酯、或酰胺加入储存溶液中，则可减轻 对在该储存溶液中保存和灌注了该储存溶液的器官、组织、和器官系统造成的损害。四氢嘧 啶是一种四氢嘧啶衍生物，其在嗜极（具体地讲，嗜盐）微生物中在应激条件下合成。迄今， 已描述了关于四氢嘧啶和羟基四氢嘧啶的多种应用或用途，例如用作湿润剂，用于治疗血 管渗漏综合症（VLS) (DE 10 2006 056 766 A1)或用于治疗神经性皮肤炎（DE 103 30 243 A1)。并且，国际专利申请WO 2009/095269 A1也已公开了其在阻止或治疗术后炎症应激情 况下的用途。在那篇公开案中也已提出在肠段移植期间所遇到的炎症反应可通过施用四氢 嘧啶减轻；但是，其中没有描述到将四氢嘧啶或羟基四氢嘧啶加入HTK、UW或Celsior溶液 中。对于技术人员而言，因此，吃惊地发现这些市售并验证的器官储存溶液的性质可通过添 加四氢嘧啶/羟基四氢嘧啶来进一步改善。一般来说，溶液是以水溶液的形式提供的。
[0008] 天然L-四氢嘧啶（(S) -2-甲基-1，4, 5, 6-四氢嘧啶-4-羧酸）的结构如下所示：
[0009]
【权利要求】
1. 一种用于保存需移植的器官、组织或器官系统的储存溶液，所述储存溶液包含 -组氨酸、色氨酸、和α-酮戊二酸、或相应盐，或 -乳糖酸和/或棉子糖、以及羟乙基淀粉、或相应盐，或 -甘露醇、乳糖酸、谷氨酸、组氨酸、氯化钙、氯化钾、氯化镁、氢氧 化钠、以及谷胱甘肽，或相应盐， 其特征在于，所述储存溶液包含四氢嘧啶、羟基四氢嘧啶、和/或四氢嘧啶或羟基四氢 嘧啶的盐、酯、或酰胺。
2. 根据权利要求1所述的储存溶液，其特征在于所述储存溶液包含羟基四氢嘧啶。
3. 根据权利要求1或2所述的储存溶液，其特征在于四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶的 浓度为〇· 1到l〇〇mM。
4. 根据权利要求3所述的储存溶液，其特征在于四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶的浓度 为1到10mM。
5. 根据权利要求4所述的储存溶液，其特征在于四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶的浓度 为4到7mM，具体地，达到约5mM的量。
【文档编号】A01N1/02GK104202972SQ201380014682
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年3月15日 优先权日:2012年3月16日
【发明者】A·比尔施泰因, G·莱特恩, R·托尔巴, F·B·奎内尔 申请人:比托普股份公司