干粉吸入器及使用方法
【技术领域】
[0001] 本发明技术通常涉及用于递送物质的装置和方法，例如通过吸入递送药物至肺部 用于治疗疾病的装置和方法。
【发明内容】
[0002] 本文所公开的至少一个实施方式的一个方面包括认识到需要用于递送药物 以治疗疾病的改良的装置和方法，其所利用的剂量有效地降低了患者的血栓栓塞事件 (thromboembolic event)的风险，比传统剂量低，且使用更直接的递送机制施用于全身血 流。
[0003] 血栓栓塞症状和事件
[0004] 血栓栓塞事件如心肌梗塞（myocardial infarction)、深静脉血栓形成（deep venous thrombosis)、肺检塞（pulmonary embolism)、血检性中风（thrombotic stroke) 等，可呈现某些症状，所述症状允许患者或临床医生对该事件提供初始疗法或治疗。在某些 情况下，可以口服施用81mg、低剂量或婴儿阿司匹林或常规阿司匹林（330mg)以对患者提 供初始治疗。
[0005] 根据本文所公开的一些实施方式，认识到这种治疗可能不能如提供足够的治疗效 果所必需的那样快速地起作用，并因此可能导致不太优选的结果。因此，在一些实施方式 中，公开了一种药物递送系统和相关的方法，其提供了加速的且更有效的用于减少血栓栓 塞事件的风险和/或为血栓栓塞事件提供治疗的途径和治疗。例如，一些实施方式提供了 通过吸入（如通过干粉吸入器（"DPI"）或计量吸入器（"MDI"））施用非留体类抗炎药 ("NSAID"）的系统和方法。
[0006] 药物递送机制
[0007] 可以以不同方式口服施用药物，如液体、胶囊、片剂或咀嚼片剂。口服途径是最常 用的，这是因为其是最方便、最安全且最便宜的。然而，由于药物通常通过消化道的方式，口 服药物递送具有局限性。
[0008] 例如，当口服施用药物时，其在口、胃和小肠中被吸收。在药物进入血流之前，其必 须穿过肠壁并到达肝脏。在穿过肠壁和肝脏的同时，药物被代谢，这可降低实际到达血流的 药物量。药物的代谢降低了药物的生物利用度，这经常被称为"首过效应"。通常通过在肝 脏和肠壁中的吸收以及胃肠道腔酶、肠壁酶、细菌酶和肝（肝脏）酶来确定首过效应过程中 损失的药物部分。
[0009] 通常，阿司匹林的首过效应显著降低了所施用的剂量的生物利用度。例如，由于胃 中的酸性条件，阿司匹林被胃和小肠上段吸收。被吸收后，阿司匹林被代谢成乙酸和水杨酸 盐。口服时，由于首过效应，通常仅有约三分之一至三分之二剂量的阿司匹林是生物可利用 的。
[0010] 例如，在 Iwamoto K. ,GASTROINTESTINAL AND HEPATIC FIRST-PASS METABOLISM OF ASPIRIN IN RATS, J Pharm Pharmacol. 1982Mar ;34 (3)，pp. 176-80(其通过引用以整体 并入本文）中，研究考查了 4个男性受试者在口服650mg溶液后阿司匹林的吸收。如研究报 告中所陈述的："吸收过程似乎遵循一级动力学，受试者之间的半衰期范围为4. 5至16. O分 钟。静脉途径和口服途径后的阿斯匹林血浆浓度-时间曲线下面积的比较表明，仅有68 % 的剂量完整地到达外周循环。"
[0011] 申请人已确定，即便是通过吸入施用的药物也经历首过效应。对于通过吸入的药 物施用而言，较小的颗粒经由鼻途径向下行进至嗓门（气管）并进入肺部。颗粒的尺寸可 以决定治疗的整体疗效。一旦进入肺部内部，这些颗粒被吸收到血流中。
[0012] 极少的药物通过吸入施用，这是因为吸入药物的剂量以及递送时间常常难以测 量。通常，使用这一方法来施用特异性作用于肺部的药物，如在计量容器中的气雾化抗哮喘 药物，以及施用气体用于全身麻醉。
[0013] 阿司匹林的药代动力学
[0014] 阿司匹林是水杨酸的乙酰化形式，并且阿司匹林中的活性化学物质被称为乙酰水 杨酸（ASA)。数百万人使用阿司匹林，获得了理想的效果，而且许多人经常每天使用婴儿阿 司匹林。阿司匹林的主要作用是损伤环氧酶（具体地是COXl和C0X2酶）的功能。
[0015] 通过抑制C0X1，阿司匹林能不可逆地抑制血小板凝集，从而降低血液凝块的风险。 此外，C0X2酶的损伤可以通过抑制前列腺素和血栓素来降低体内炎症、僵硬和疼痛。如此， 心脏病发作、中风的高风险个体或患有炎症的个体经常服用阿司匹林以解决这些病况的症 状和影响。如上所述的，阿司匹林可有效地减少此类心肌事件的可能性，并采用与婴儿阿司 匹林一样小的剂量来减少疼痛和炎症。然而，至少部分由于其对COXl的抑制，阿司匹林可 以增加出血的风险并造成器官如胃和肠的损伤，这可能是疼痛的。
[0016] 干粉吸入器技术
[0017] 如上所述，口服递送阿司匹林可产生损伤胃壁的风险，导致疼痛、消化不良和高出 血风险。此外，根据本文所公开的实施方式的至少一个方面，认识到，在可能牵涉或导致血 栓栓塞事件的紧急情况下，常常难以口服施用药物。例如，患者可能正经历呕吐或因其它情 况而无法口服药物。此外，药物的口服施用可能是不理想的，因为药物不能立即到达全身血 流，因而延迟药物的重要作用。即便如此，由于肝脏和肠中的首过效应，到达全身循环的药 物的量比所施用的量少得多。因此，根据本文所公开的各种实施方式的多个方面，认识到， 一种可替代的施用途径可以避免这些不想要的副作用。
[0018] 本文所公开的各种实施方式反映了新的认识，即在紧急情况的早期阶段通过吸入 递送药物可对某些医学病况提供一种快速作用、有效的初步治疗形式。例如，在一些实施方 式中，一旦受到严重血栓栓塞事件的症状的困扰，患者可以通过DPI施用治疗量的NSAID。 NSAID可以解决与该医学病况相关的问题或为该医学病况提供初始治疗。
[0019] 然而，药物的干粉吸入通常受到咳嗽的限制，使剂量小于一毫克。最近在颗粒工 程中的发展，尤其是PulmoSphere?技术的发展，已能在单次动作中递送较大量的待递送干 粉到肺部。参见 David E. Geller, MD.等人，DEVELOPMENT OF AN INHALED DRY-POWDER FORMULATION OF TOBRAMYCIN USING PULM0SPHERE?TECHN0L0GY, J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2011August ;24(4)，pp. 175-82,其通过引用以整体并入本文。在此公开文献中，经由 PulmoSpheres?有效递送了剂量为112mg的妥布霉素（tobramycin)(在四个胶囊中）。
[0020] 根据一些实施方式，认识到，身体包括各种限制吸入药物的疗效的颗粒过滤器。例 如，口咽倾向于阻止直径大于5 μπι的颗粒通过。然而，为了到达肺泡，颗粒必须具有约1 μπι 至约5 μπι的尺寸。因此，本文的一些实施方式公开了可吸入阿司匹林的制备和用途，其使 用类似于PulmoSpheres?的技术，以产生中值几何直径为约1 μ m至约5 μ m、并且在一些实 施方式中为约1. 7 μπι至约2. 7 μπι的颗粒。
[0021] 尚无能替代NSAID的传统日常使用（如婴儿阿司匹林）或NSAID的紧急使用作为 血栓栓塞事件症状的预防性治疗的阿司匹林经由干粉吸入器的单次剂量使用。因此，本文 所公开的一些实施方式提供了用于通过干粉吸入以小于婴儿阿司匹林剂量的量（例如，小 于8 Img)施用NSAID的方法。
[0022] 因此，在一些实施方式中，可以提供用于治疗疾病（例如通过降低血栓栓塞事件 的风险）的方法，其包括通过DPI或MDI施用NSAID，如水杨酸盐。例如，该方法可包括通 过DPI或MDI施用乙酰水杨酸。所施用的剂量可以是小于25mg的乙酰水杨酸。进一步地， 所施用的剂量可以是小于20mg的乙酰水杨酸。所施用的剂量可以是小于15mg的乙酰水杨 酸。所施用的剂量也可以是小于12mg的乙酰水杨酸。所施用的剂量可以是小于IOmg的乙 酰水杨酸。此外，所施用的剂量可以是小于Smg的乙酰水杨酸。所施用的剂量可以是小于 5mg的乙酰水杨酸。在一些实施方式中，所施用的剂量可以是小于2mg的乙酰水杨酸。