杀微生物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种协同的杀微生物组合物，其含有N?甲基?1,2?苯并异噻唑?3?酮和天然有机酸。
【专利说明】
杀微生物组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及一种所选杀微生物剂的协同组合，所述协同组合的活性比针对单独杀 微生物剂所观测到的大。
【背景技术】
[0002] MBIT是一种新的抗微生物剂化学品，其有效地保护各种基于水的产品免受微生物 腐败的影响。然而，有时单一活性化合物由于在对抗某些微生物类型方面的效力缺陷或者 对高使用浓度(所述浓度由于处理妨碍因素的成本而妨碍了所述化学品变成商业上可行的 产品）的要求，而无法提供对微生物的有效全面控制。举例来说，美国专利申请公开第2007/ 0078118号公开了N-甲基-1,2-苯并异噻唑-3-酮(MBIT)与其它抗微生物剂的协同组合。然 而，存在对针对各种微生物菌株具有增强活性以提供对微生物的有效控制的杀微生物剂的 额外组合的需要。此外，为了环境和经济利益，存在对含有较低水平的单独杀微生物剂的组 合的需要。当前市场如家庭护理市场和个人护理市场正在寻求基于天然成分的产品。虽然 MBIT是家庭护理市场和个人护理市场中常用的成分，但是将为有利的是能够最小化所使用 MBIT的量并且将其与天然成分混合，同时保持相同或者更好的有效性。
[0003] 本发明解决的问题是提供杀微生物剂的此类额外组合。不同抗微生物化合物或者 其它成分在配方中的组合，尤其是如果它们是协同的，可扩大对抗各种微生物的活性，减少 抗微生物剂总用量，帮助最小化在环境中留下的痕迹(environmental footprint)，以及还 扩展潜在市场应用。本发明解决了如上所述的潜在问题，并且提供对MBIT与在化妆品皮肤 护理应用或者家用产品中使用的、已知具有特定功能如局部治疗功效、抗氧化剂、皮肤保湿 等等并且可能具有或者可能不具有抗微生物活性的若干种天然成分组合的协同活性的洞 察。
【发明内容】
[0004] 本发明涉及一种杀微生物组合物，其包含：（a)N_甲基-1，2-苯并异噻唑-3-酮；和 (b)至少一种天然有机酸。
[0005] 本发明还涉及一种抑制微生物生长或者控制微生物生长的方法，所述方法包含以 下步骤:添加杀微生物组合物到家用产品;化妆品;浴室用品;洗发剂;肥皂;洗涤剂;工业清 洗剂;地板抛光蜡;洗衣漂洗水;皮革和皮革产品；纺织品；纺织产品；农业助剂保存;表面活 性剂保存;医疗装置;诊断试剂保存;抽水马桶;再生加工用水;水池；以及温泉中。
[0006] 另外，根据本发明提供了一种涂料组合物，其包含：（a)N_甲基-1，2-苯并异噻唑- 3_酮;和(b)至少一种天然有机酸，其中N-甲基-1，2-苯并异噻唑-3-酮与天然有机酸的重量 比可为 1:10 到1:33,333。
【具体实施方式】
[0007] 如本文所用，以下术语具有指定的定义，除非上下文另外明确指示。"MBIT"为N-甲 基-1，2-苯并异噻唑-3-酮。
[0008]术语"天然有机酸"与"有机酸"同义，是指壬二酸（CAS No. 123-99-9)、乳酸（CAS No · 50-21 -5)、阿魏酸(CAS No · 1135-24-6)和^-一碳烯酸(CAS No · 112_38_9)，优选地为壬 二酸(〇厶5吣.123-99-9)、乳酸(0厶5吣.50-21-5)和^-一碳烯酸(CAS No. 112-38-9)。
[0009]术语"杀微生物剂"与"抗微生物剂"同义，是指能够杀灭某一位置处的微生物、抑 制所述微生物的生长或者控制所述微生物的生长的化合物;杀微生物剂包括杀细菌剂、杀 真菌剂和杀藻剂。
[0010]术语"微生物"包括例如真菌(例如酵母和霉菌）、细菌和藻类，优选地真菌和细菌。 [0011]术语"位置"是指受到微生物污染的工业系统或者产品。贯穿本说明书使用以下缩 写:ppm =每百万份的重量份数(重量/重量），mL =毫升，ATCC =美国模式培养物保藏所，MBC =最小杀生物浓度，并且MIC =最低抑制浓度。除非另有规定，否则温度为摄氏度（°C)，并且 所提及的百分比（％ )是以重量计的。有机杀微生物剂的量是以活性成分计，以ppm(w/w)为 单位给出的。
[0012] 已经出乎意料地发现，本发明组合物在比单独杀微生物剂更低的组合活性成分水 平下提供了增强的杀微生物功效。超出权利要求书中所列的那些杀微生物剂的额外杀微生 物剂可存在于所述组合物中。
[0013] 抗微生物组合物包含N-甲基-1，2-苯并异噻唑-3-酮和有机酸。
[0014] 在本发明的一些组合物中，抗微生物组合物包含N-甲基-1，2-苯并异噻唑-3-酮和 壬二酸。优选地、N-甲基-1，2_苯并异噻唑-3-酮与壬二酸的重量比为1:50到1:105。
[0015] 在本发明的一些组合物中，抗微生物组合物包含N-甲基-1，2-苯并异噻唑-3-酮和 乳酸。优选地、N-甲基-1，2_苯并异噻唑-3-酮与乳酸的重量比为1:125到1:33,333。
[0016] 在本发明的一些组合物中，抗微生物组合物包含N-甲基-1，2-苯并异噻唑-3-酮和 十一碳烯酸。优选地、N-甲基-1，2_苯并异噻唑-3-酮与十一碳烯酸的重量比为1:10到1: 212〇
[0017] 本发明的组合物中的杀微生物剂可"按现状"使用或者可先用溶剂或者固体载体 配制。适合的溶剂包括例如水;二醇，例如乙二醇、丙二醇、二乙二醇、二丙二醇、聚乙二醇和 聚丙二醇;甘油、乙二醇醚，例如丙二醇醚、二乙二醇单丁基醚、二丙二醇甲醚、乙二醇乙醚、 乙二醇单丁醚;醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、苯乙醇、苯氧乙醇和苯氧基丙醇;酮，例如 丙酮和丁酮；酯，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、柠檬酸三乙酰酯和三乙酸甘油酯;碳酸酯；例如 丙烯碳酸酯和二甲基碳酸酯；油，例如矿物油和植物油，例如冬青油、蓖麻油、松油、杏仁油、 橄榄油，以及它们的混合物。优选地所述溶剂选自水、二醇、乙二醇醚、酯，以及它们的混合 物。合适的固体载体包括例如环糊精、二氧化硅、粘土、动物脂肪、硅藻土、蜡、纤维素材料、 碱和碱土(例如，钠、镁、钾)金属盐(例如，氯化物、硝酸盐、溴化物、硫酸盐），以及炭。
[0018] 当杀微生物剂组分在溶剂中配制时，配方可任选地含有表面活性剂。当此类配方 含有表面活性剂时，它们一般是以下形式:可乳化的浓缩物、乳浊液、微乳化的浓缩物，或者 微乳浊液。可乳化的浓缩物在加入足量水后形成乳浊液。微乳化的浓缩物在加入足量水后 形成微乳浊液。此类可乳化和可微乳化的浓缩物一般是本领域中熟知的；优选地此类配方 不含表面活性剂。可查阅美国专利No.5,444,078以获得关于制备各种微乳浊液和可微乳化 的浓缩物的进一步一般性细节和具体细节。
[0019] 杀微生物剂组分还可以分散体形式配制。分散体的溶剂组分可为有机溶剂或水， 优选地为水。此类分散体可含有助剂，例如助溶剂、螯合剂或多价螯合(sequestrans)增稠 剂、抗冻剂、分散剂、填充剂、涂料、表面活性剂、生物分散剂、磺基丁二酸酯、萜烯、呋喃酮、 聚阳离子、稳定剂、防垢剂和防腐添加剂。
[0020] 本领域中的技术人员将认识到，可将本发明的杀微生物剂组分顺序地、同时添加 到某个位置，或者可以在添加到所述位置之前混合。优选地，将第一杀微生物剂和第二杀微 生物剂组分同时或者顺序地添加到某一位置。当同时或者顺序地添加所述杀微生物剂时， 每一单一组分可含有助剂，例如溶剂、增稠剂、抗冻剂、着色剂、多价螯合剂(例如，乙二胺四 乙酸、乙烯二胺二琥珀酸，亚氨基二琥珀酸，以及它们的盐）、分散剂、表面活性剂、生物分散 剂、磺基丁二酸酯、萜烯、呋喃酮、聚阳离子、稳定剂、防垢剂和防腐添加剂。
[0021] 本发明的杀微生物组合物可通过将微生物上有效量的组合物引入到遭受微生物 攻击的某一位置上，某一位置中或某一位置处来抑制微生物的生长。合适的位置包括例如： 工业生产方法水；电泳漆淀积沉积系统;冷却塔;空气洗涤器;气体洗涤器;矿物质料浆;废 水处理;装饰喷泉;反渗过滤;超滤;压舱水;蒸发冷凝器;换热器;纸浆和纸张处理流体和添 加剂;淀粉;塑料;乳浊液;分散体;涂剂;乳液;涂料，例如清漆;建筑产品，例如胶粘剂、填缝 剂和密封剂;建筑粘合剂，例如陶瓷粘合剂、地毯背衬粘合剂和层压粘合剂;工业或者消费 者粘合剂;相片用化学品；印刷流体;家用产品，例如浴室和厨房清洁器和清洁擦;化妆品； 浴室用品；洗发剂;肥皂;洗涤剂;工业清洗剂;地板抛光蜡;洗衣漂洗水;金属加工流体;传 送带润滑剂;液压流体;皮革和皮革产品；纺织品；纺织产品;木材和木制品，例如层压板、刨 花板、壁板、木肩刨花板、层积梁、定向刨花板、硬纸板和碎肩胶合板;石油加工流体;燃料； 油田流体，例如注入水、压裂液和钻探泥浆;农业助剂保存;表面活性剂保存;医疗装置;诊 断试剂保存;食物保藏，例如塑料或者纸食物包装;食物、饮料和工业生产方法巴氏灭菌器； 抽水马桶;再生加工用水;水池；以及温泉。
[0022] 优选地，本发明的杀微生物组合物用于在选自以下的位置处抑制微生物生长:家 用产品;化妆品;浴室用品;洗发剂;肥皂;洗涤剂;工业清洗剂;地板抛光蜡;洗衣漂洗水;皮 革和皮革产品；纺织品；纺织产品；农业助剂保存;表面活性剂保存;医疗装置;诊断试剂保 存;抽水马桶;再生加工用水;水池；以及温泉中。
[0023] 抑制或控制微生物和更高级的水生生物在某位置处的生长所必需的本发明组合 物的特定量取决于欲保护的特定位置。通常，如果在某一位置处提供的组合物中的异噻唑 啉成分为0.1到l，000ppm，那么用于控制所述位置处的微生物生长的本发明组合物的量是 足够的。优选地，在所述位置处存在的组合物中的异噻唑酮成分的量为至少〇.5ppm，更优选 地至少4ppm，并且最优选地至少lOppm。优选地，在所述位置处存在的组合物中的异噻唑酮 成分的量为至多lOOOppm，更优选地至多500ppm，并且最优选地至多200ppm。
[0024] 本发明的杀微生物组合物可包括在涂料组合物中。可将N-甲基-1，2-苯并异噻唑- 3-酮和至少一种有机酸分别或者作为混合物或者它们的任意组合加入涂料组合物中。优选 的涂料组合物为液体。涂料组合物可为水性的或者非水性的。按涂料组合物的重量计，水性 涂料组合物一般含有以混合物的重量计30%或者更多的水。
[0025] 通常，所述抗微生物组合物用于抑制藻类、细菌和/或真菌，优选地细菌和/或真菌 的生长。可设想到一些实施例可含有一种或多种额外的抗微生物化合物。
[0026] 实例
[0027] 材料和方法
[0028]本发明的组合的协同作用是通过测试各种浓度和比率的化合物而证明的。
[0029] -种协同作用的度量方法是由Kull，F. C. ;Eisman，P. C. ; Sylwestrowicz，H.D.和 Mayer，R.L.在《应用微生物学》(Applied Microbiology)，第9卷，第538-541页（1961)中所 描述的工业上认可的方法，所述方法使用通过以下公式计算出的比率。
[0030] Qa/QA+Qb/QB=协同指数（"SI"）
[0031] 其中：
[0032] Qa =化合物A(第一组分）的浓度，单位为ppm，其单独作用，产生终点（化合物A的 MIC)〇
[0033] Qa =化合物A的浓度，单位为ppm，所述化合物A在混合物中，其产生终点。
[0034] Qb =化合物B(第二组分）的浓度，单位为ppm，其单独作用，产生终点（化合物B的 MIC)〇
[0035] Qb =化合物B的浓度，单位为ppm，所述化合物B在混合物中，其产生终点。
[0036]当Q3/Qa和Qb/QB的和大于一时，指示诘抗作用。当所述和等于一时，指示相加作用， 并且当小于一时，表明协同作用。SI越低，则由特定混合物表现出的协同作用越大。杀微生 物剂的最低抑制浓度(MIC)是在一特定组条件下所测试的阻止所加入微生物的生长的最低 浓度。所测试的微生物是大肠杆菌(Escherichia coli) (E. coli，ATCC#_8739)、酵母、白色 念珠菌（Candida albicans) (C · albicans，ATCC#_10231)和霉菌，黑曲霉（Aspergil lus niger)(A.niger，ATCC#_16404)〇
[0037] MBIT与第二抗微生物剂的协同作用是通过评估抑制微生物生长所需的最少抗微 生物剂或者抗微生物剂共混物浓度来确定的。所有研究是使用96孔微量滴定板规格进行 的。对于所有研究，将含有各种浓度的单独MBIT、单独第二抗微生物剂，或者这两种抗微生 物剂化学品的组合的200μ1微生物生长培养基加入微量滴定板的个别孔中。具体地，胰蛋白 酶大豆培养液(TSB)用于细菌（大肠杆菌，ATCC#_8739)，酵母麦芽提取物培养液(ΥΜΒ)用于 酵母（白色念珠菌，ATCC#_10231)，并且马铃薯葡萄糖培养液（PDB)用于霉菌（黑曲霉， ATCC#_16404)。将测试生物体以104CFU/mL或者104芽孢/mL的最终浓度加入平行试验中的 各孔中，以开始MIC评估。不含抗微生物剂的生长培养基在各个实验设备中用作对照，以确 认各个生物体的生长活力。除了这些抗微生物剂浓度的64种可能的组合外，在微生物生长 抑制研究中还评估了每一个别抗微生物剂的八种浓度(2倍稀释）。个别抗微生物剂浓度的 评估需要达到抑制浓度终点以用于协同指数计算。加入生物体后，将96孔微量滴定板在25 °C下孵育48小时或者直到在不含抗微生物剂的对照孔中观测到生长为止。以视觉上的生物 体生长浊度为基准，将个别孔评定为生长或没有生长。除了造成微生物生长抑制的组合抗 微生物剂浓度之外，还记录MBIT和第二抗微生物剂的造成无生物体生长的最低单一活性抗 微生物剂浓度，以用于协同指数计算。
[0038] 这些微生物代表许多消费者和工业应用中的天然污染物。在视觉上评估平板的微 生物生长(浊度）以确定在25°C下（酵母和霉菌）或者在30°C下（细菌）的各种孵育时间之后 的 MIC。
[0039] 用于证明MBIT与各种天然有机酸的协同作用的测试结果示出于下表1-4中。
[0040] 表 1
[0041]
[0042] MBIT:壬二酸在比率1:50到1:105处表现出协同效应。
[0043] 表 2
[0044]
[0046] MBIT乳酸在比率1:125到1:33,333处表现出协同效应。
[0047] 表 3
[0048]
[0049] MBIT Η^一碳烯酸在比率1:10到1:212处表现出协同效应。
【主权项】
1. 一种杀微生物组合物，其包含： (a) N-甲基-1,2-苯并异噻唑-3-酮;和 (b) 至少一种天然有机酸。2. 根据权利要求1所述的杀微生物组合物，其中N-甲基-1，2-苯并异噻唑-3-酮与天然 有机酸的重量比为1:10到1:33，333。3. 根据权利要求1所述的杀微生物组合物，其中所述天然有机酸是壬二酸，并且此外， 其中N-甲基-1，2_苯并异噻唑-3-酮与壬二酸的重量比为1:50到1:105。4. 根据权利要求1所述的杀微生物组合物，其中所述天然有机酸是乳酸，并且此外，其 中N-甲基-1，2-苯并异噻唑-3-酮与乳酸的重量比为1:125到1:33，333。5. 根据权利要求1所述的杀微生物组合物，其中所述天然有机酸是十一碳烯酸，并且此 外，其中N-甲基-1，2_苯并异噻唑-3-酮与^^一碳烯酸的重量比为1:10到1:212。6. -种抑制微生物生长或者控制微生物生长的方法，所述方法包含以下步骤:添加根 据权利要求1所述的杀微生物组合物到家用产品;化妆品;浴室用品;洗发剂;肥皂;洗涤剂； 工业清洗剂;地板抛光蜡;洗衣漂洗水;皮革和皮革产品；纺织品；纺织产品;农业助剂保存； 表面活性剂保存;医疗装置;诊断试剂保存;抽水马桶;再生加工用水;水池；以及温泉中。7. -种产品，其包含根据权利要求1所述的杀微生物组合物。
【文档编号】D06M10/08GK105828607SQ201480069517
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2014年12月10日
【发明人】E·西恩瓦蒂
【申请人】陶氏环球技术有限责任公司