专利名称：一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的snp的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的单碱基多态性标记 (SNP:Single Nucleotide Polymorphism),和包括该SNP的多聚核苷酸以及能够预测对于特定抗癌靶向治疗制剂的敏感性的方法。
背景技术：
人的个体遗传差异大部分是由于单碱基多态性(SNP)而形成的，这在一些基因型里表现为相应蛋白质和其代谢之间的功能差异，而这些差异与人的药理基因敏感性具有密切关联(Huang and Ratain, CA Cancer J Clin 2009,59:42-55)。
一方面，很多抗癌剂在临床上具有很好的治疗效果，但是癌细胞对于抗癌剂的耐受性 (resisitanccce)又是一个新的问题(Tsuruo et al.，1984)。对于抗癌剂的耐受性主要是因为长时间服用抗癌剂导致细胞长期接触药物，从而减少药物在细胞内的蓄积 (Shen et al. , 1986; Shen et al. , 2000; Gottesman et al.，2002),活化解毒作用或者是排出(Schuetz et al. , 1996;Goto et al.，2002),或者使革巴向蛋白发生变形(Urasaki et al.，2001)等多种机理而引起的。这种过程对抗癌治疗来讲是最大的障碍因素，与治疗的失败有着不可分割的联系(Kang，1996)。在与药物耐受性相关的多个机理中，占据重要部分的是多重耐药性(MDR:Mult1-Drug Resistance) (Brooks et al. , 2003)。多重耐药性是指， 不仅对正在使用中的抗癌剂表现耐药性，并且对于构成和功能完全不同的多种抗癌剂也表现出耐药性的现象(Biedler et al.，1975;Gottesman, 2002)。在实际应用中经常发生这种情况当对某患者尝试一种抗癌剂没起到疗效，而之后换另一种抗癌剂时竟然也出现耐受现象；即使采用同时服用具有不同早期治疗机理的多种不同种类的抗癌药的复合化学疗法，也起不到治疗效果。这些情况导致能使用的抗癌剂的数量受到限制，而这正是目前化学疗法当中存在的重要问题。因此，利用合适的治疗反应性标记的筛选，能够带来抗癌剂治疗的突破性的进展。正因为如此，最近，依据不同SNP基因进行的对不同抗癌剂的治疗反应性研究得到了广泛的开展。
但是，由于对特定药物的活体反应相关要素的复合作用、治疗药物及给药方式的多样性、以及难以确保大量的样品等原因，目前此研究尚未得到满意的研究成果。
权利要求
1.一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸， 其是选自包括下述序列号I到11的特定位置的各个核苷酸、且由8个以上的连续碱基构成的多聚核苷酸中的一种以上， 序列号为I，7，10的第201个核苷酸； 序列号为3的第251个核苷酸； 序列号为5，11的第301个核苷酸； 序列号为4，6，8，9的第401个核苷酸； 序列号为2的第406个核苷酸。
2.根据权利要求1所述的多聚核苷酸，其特征在于， 所述8个以上的连续碱基是8 100个连续碱基。
3.一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的引物， 其由权利要求1或2中所述的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸构成。
4.一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的探针， 其由权利要求1或2中所述的多聚核苷酸或其互补的多聚核苷酸构成。
5.一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的微阵列， 其包括权利要求1或2中所述的多聚核苷酸，或由该多聚核苷酸编码的多肽，或该多聚核苷酸的cDNA。
6.一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的试剂盒， 其包括权利要求5所述的微阵列。
7.一种预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的方法，其特征在于， 包括 第一阶段，从人体分离核酸试样的阶段；以及 第二阶段，在上述分离的核酸分子中确认由序列号I到11构成的多聚核苷酸的SNP位置的碱基类型的阶段。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于， 在所述第二阶段中，当相当于序列号I的第201个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为A时，预测为对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗具有高的敏感性。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于， 在所述第二阶段中，当相当于序列号2的第406个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为T、相当于序列号3的第251个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为C、或者相当于序列号4的第401个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为T时，预测为对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗及FOLFIRI中的至少一种制剂具有高的敏感性， 其中，F0LFIRI是5-FU和甲酰四氢叶酸以及伊立替康的复合制剂。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于， 在所述第二阶段中，当相当于序列号5的第301个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为G时，预测为对于抗癌靶向治疗制剂贝伐单抗及FOLFOX中的至少一种制剂具有高的敏感性，其中，FOLFOX是5-FU和甲酰四氢叶酸以及奥沙利钼的复合制剂。
11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在所述第二阶段中，当相当于序列号6的第401个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为G时，预测为对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗具有高的敏感性。
12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于， 在所述第二阶段中，当相当于序列号7的第201个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为A、相当于序列号8的第401个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为G、或者相当于序列号9的第401个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为C时，预测为对于抗癌靶向治疗制剂西妥昔单抗及FOLFIRI中的至少一种制剂具有高的敏感性， 其中，F0LFIRI是5-FU和甲酰四氢叶酸以及伊立替康的复合制剂。
13.根据权利要求7所述的方法，其特征在于， 在所述第二阶段中，当相当于序列号10的第201个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为G、或者相当于序列号11的第301个核苷酸的SNP位置的碱基被确认为T时，预测为对于抗癌革G向治疗制剂西妥昔单抗及FOLFOX中的至少一种制剂具有闻的敏感性， 其中，FOLFOX是5-FU和甲酰四氢叶酸以及奥沙利钼的复合制剂。
全文摘要
本发明公开了一种用于预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的单碱基多态性标记(SNP)、和包括该SNP的多聚核苷酸、以及预测对于抗癌靶向治疗制剂的敏感性的方法。根据本发明只要利用患者的少量试样就能预测到对于抗癌靶向治疗制剂的个体敏感性，从而能够在患者的整个治疗过程中选择最适合的靶向治疗制剂。
文档编号C12Q1/68GK103003428SQ201080067433
公开日2013年3月27日 申请日期2010年12月8日 优先权日2010年6月15日
发明者金镇千, 金溶声, 金善荣, 赵桐衡 申请人:财团法人峨山社会福利财团, 韩国生命工学研究院