专利名称：薯蓣科提取物及包含此提取物、用于预防或治疗外周神经疾病的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种预防或治疗外周神经疾病的薯蓣科(Dioscoreaceae)植物的提 取物，以及包含此提取物或从此提取物分离的化合物的药物组合物或食物组合物。
背景技术：
神经疾病是一种由于神经系统的结构或功能异常而导致的疾病。神经系统可分为 中枢神经系统和外周神经系统，中枢神经系统分布在大脑和脊柱中并参与控制大脑和脊柱 的功能，外周神经系统分布在除大脑和脊柱以外的几乎所有器官中，并参与控制这些器官 的功能。外周神经系统可细分为运动神经系统、感官神经系统、植物神经系统。外周神经， 其神经突从大脑和脊柱伸向身体、臂和腿，可将臂和腿的感觉传递到中枢神经(大脑和脊 髓)，并将中枢神经的指令传递到肌肉。外周神经可因多种原因受损，其统称为外周神经疾病。单一神经疾病是指只有单 个外周神经受损的病症；多重神经疾病是指多个外周神经在同一水平受损的病症。单一神 经疾病通常在单个外周神经伸向臂和腿末端时，受到异常压迫或外伤损害而发生。单一性 神经疾病可以通过手术治疗。多重神经疾病可由多种原因引发，如代谢疾病(如糖尿病，肾衰竭，甲状腺功能退 化)、药物(如抗癌药，抗结核药)或者毒性物质中毒(如1 ，有机溶剂)，营养不良(如 维生素缺乏，酒精中毒)，结缔组织疾病(如类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮)，炎性疾病 (格-巴二氏综合症(Guillain-Barre syndrome))，或遗传决定的神经疾病。此外，癌症也 可以引发多重神经疾病。目前，神经疾病采用用于症状治疗的药物来治疗，其只改善症状、几乎对神经疾病 没有根本的治疗。美国食品与药品管理局(FDA)只批准了依帕司他(印alrestat)，一种 醛糖还原酶抑制剂，来用于糖尿病外周神经病变(一种多重外周神经疾病)，但由于依帕 目砠白勺？？5 ^ ^^ (Foster Dff. ， Harrison' s Principles of Internal Medicine 13, pl979,1999 ；Stephen LD, Applied Therapeutics :the clinical use of drugs. 6, p48.1-48. 62，1996)。同时，影响中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)的神经元的生长，分化以及 存活的蛋白质，统称为神经营养因子(NF)，是调节神经元生长，分化和死亡的神经元控制因 子之一。NF的例子包括大脑诱导的神经营养因子(BDNF)，神经营养因子-3 (NT-3)，，NT-4 和NT-5，这些神经营养因子在不同区域合成，并具有不同的分化作用，不同的表达和不同的 靶区。神经生长因子(NGF)，NF的一种，抑制神经元的退化和死亡，以防止神经元数量下降，保护神经元免受损害，保持成熟的神经元来源(Hefti F.，J. Neurosci. ,6(8), PP2155-2162,1986 ；禾口 Levi—Montalcini R. , et al., Proc. Natl. Acad. ScL USA,46, pp384-391，1960)。众所周知，神经系统正常发育时，约50%生长的神经元由于细胞死亡而 去除(RaffMC, et al.，Science, 262 (5134)，pp695_70，1993)，并且由靶细胞分泌的 NGF 决 定了神经元是否存活。为使神经元以正常状态存活，生长和分化，诸如NGF的生长因子是必 须的。 为治疗糖尿病神经疾病，一种多重神经疾病，NGF的这种可利用性已经引起了对 重组入神经生长因子的开发。但是，重组人神经生长因子在安全性和有效性方面，仍然不 能令人满意(Apfel SC et al. , Journal ofAmerican Medical Association 284(17)， pp2215-2221，2000)。
发明内容
技术问题本发明提供了用于预防或治疗由多种原因诱导的外周神经疾病的草药提取物和 从中分离的化合物。也就是说，本发明提供了用于预防或治疗外周神经疾病的薯蓣科植物的提取物。本发明还提供包含所述提取物或者从所述提取物中分离的作为活性成分的化合 物的药物组合物或食物组合物。技术方案本发明一方面提供用于预防或治疗神经外周疾病的薯蓣科植物提取物，薯蓣 禾斗植物是选自穿龙薯截(Dioscorea nipponica),绵萆蘚(Dioscorea septembloba), Dioscorea quinqueoloba, \hM (Dioscoreabatatas)，(Dioscorea japonica), 独(Dioscorea bulbifera)，山萆蘚(Dioscorea tokoro)，细柄薯截(Dioscorea tenuipes) 中的至少一种。本发明另一方面提供了用于预防或治疗外周神经疾病的药物组合物，包含有效治 疗量的所述提取物和药学上可接受载体。本发明另一方面还提供了用于预防或治疗外周神经疾病的食物组合物，包含作为 活性成分的所述提取物。本发明另一方面还提供了用于预防或治疗外周神经疾病的药物组合物，包含有效 治疗量式1所示化合物或其盐，以及药学可接受载体。[式1]
1
R—0 其中R为氢原子，C1'
C4烷基或糖c
4
本发明另一方面还提供了用于预防或治疗外周神经疾病的食物组合物，包含式1 所示的化合物或其盐作为有效成分。有益效果薯蓣科植物提取物和/或从该提取物分离的化合物诱导生物体的内源性神经生 长因子，因此，它可广泛用于预防或治疗外周神经疾病。
图1和图2图示了根据本发明的实施方案从提取物分离的化合物对神经突生长的影响。图3图示了施用根据本发明的实施方案从提取物分离的化合物导致的正常小鼠 血清中神经生长因子(NGF)水平的变化。图4图示了施用根据本发明的实施方案的提取物，以及从该提取物分离的化合物 导致的诱发糖尿病的小鼠的血清中NGF水平的变化。图5和图6图示了根据本发明的实施方案从提取物分离的化合物对诱发糖尿病的 小鼠坐骨神经的运动和感官神经传递速度的影响(图5 —个月DG治疗；图6 两个月DG治 疗)。图7图示了施用根据本发明的实施方案从提取物分离的化合物后导致的诱发糖 尿病的小鼠的坐骨神经中NGF水平的变化。图8图示了施用根据本发明的实施方案从提取物分离的化合物导致的诱发糖尿 病的小鼠的坐骨神经中山梨糖醇水平的变化。图9图示了施用根据本发明的实施方案的提取物和从该提取物分离的化合物导 致的诱发糖尿病的小鼠的坐骨神经中的组织学变化。
具体实施例方式本说明书中，术语“外周神经疾病”是指外周神经(运动神经，感官神经和植物神 经)由于多种原因受损的病症。外周神经疾病可细分为单一神经疾病和多发性神经疾病 (也成为多重神经疾病)。多重神经疾病包括由代谢疾病(如糖尿病，肾衰竭，甲状腺功能 退化)，药物(如抗癌药，抗结核药)或者毒性物质中毒(如1 ，有机溶剂)，营养不良(如 维生素缺乏，酒精中毒)，结缔组织疾病(如类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮)，炎性疾病 (格-巴二氏综合症(Guillain-Barre syndrome))，或遗传决定的神经疾病导致的任一神 经疾病。此外，多重神经疾病可包括由遗传因子和癌症引发的神经疾病。根据本发明实施方案的薯蓣科植物的提取物，或者从该提取物分离的化合物导致 神经突生长，增加内源性神经生长因子的分泌量，使外周神经系统的神经有效分化，被保护 并恢复神经支配。尤其是，该提取物和/或化合物可口服施用，改善病人的药物治疗依从 性。本发明提供了用于预防或治疗外周神经疾病的薯蓣科植物提取物。薯蓣科是选自穿龙薯蓣(Dioscorea nipponica)，绵萆蘚 (Dioscoreaseptembloba), Dioscorea quinqueoloba, \hM (Dioscorea batatas),
截(Dioscorea japonica),黄独(Dioscorea bulbifera),山萆蘚(Dioscorea tokoro)禾口细柄薯蓣(Dioscorea tenuipes)中的至少一种。优选地，薯蓣科植物是穿龙薯蓣，Dioscorea quinqueoloba和/或山萆蘚，更优选地，薯蓣科植物是穿龙薯蓣。本发明的提取物可通过提取方法制得，包括用萃取溶剂(第一萃取溶剂)提取薯 蓣科植物的整株，根或地上部分(如叶或茎)，萃取溶剂选自水，C1 C4醇以及水和C1 C4 醇的混合物。例如可用第一萃取溶剂提取薯蓣科植物的根得到薯蓣科植物的提取物。所 述第一萃取溶剂可以是水和甲醇、或水和乙醇的混合溶剂。在所述提取方法中，薯蓣科植物的整株，根或地上部分，优选根切成小片，然后用 第一萃取溶剂提取。此时，第一萃取溶剂的量大于薯蓣科植物的量的1 20倍，优选约3 10倍。第一萃取溶剂可以是水和甲醇(如约85%的甲醇溶液)的混合溶剂或水和乙醇(如 约85%的乙醇溶液)的混合溶剂。提取不受温度的影响，可在多种温度范围如15 100°C 温度进行。提取可采用冷提取法，热提取法，超流体提取法，离心提取法，超声波提取法或回 流冷却提取法进行。提取时间可根据提取法变化而变化。例如，提取可一次或多次，进行约 1小时到10天。优选地，提取可采用第一萃取溶剂(the first extraction)，在室温进行 2 3次，持续约2天。用第一萃取溶剂提取得到的提取物可以是液相，其中杂质可采用诸 如过滤的传统方法去除，或是粉末，其可通过减压浓缩或用传统方法干燥液相提取物得到。此外，如果需要，提取方法还进一步包括获得具有更高活性成分含量的级分。艮口， 所述提取方法还包括将用第一萃取溶剂提取得到的提取物分散在水中；将得到的溶液用 C1 C4醇饱和水溶液(第二萃取溶剂)提取，从而增加所得提取物中的活性成分的含量。当用第一萃取溶剂提取得到的提取物分散在水中时，可将用第一萃取溶剂提取得 到的液相本身分散在水中，或者将通过减压浓缩液相提取物和/或用传统方法干燥液相提 取物得到的粉末分散在水中。C1 C4醇饱和水溶液(第二萃取溶剂)可以是丁醇饱和水溶液。本发明在其范围内包括包含从提取物分离的化合物，如留体皂苷或留体皂素的 组合物。即，本发明包括用于预防或治疗外周神经疾病的药物组合物，包含有效治疗量的式 1所示化合物或其盐，以及药学上可以接受的载体。[式1]
权利要求
1.一种用于预防或治疗外周神经疾病的薯蓣科植物的提取物，所述薯蓣科植物为 选自穿龙薯截(Dioscorea nipponica)，绵萆蘚(Dioscorea septembloba)，Dioscorea quinqueoloba, ill M (Dioscoreabatatas)(Dioscoreajaponica)， (Dioscorea bulbifera),山萆蘚(Dioscorea tokoro)禾口细柄薯截(Dioscorea tenuipes) 中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的提取物，其中的薯蓣科植物是穿龙薯蓣，Dioscorea quinqueoloba 或山萆蘚。
3.根据权利要求1所述的提取物，其中的外周神经疾病是多重神经疾病。
4.根据权利要求1所述的提取物，其中的提取物通过提取方法得到，所述提取方法包 括用选自水，C1 C4醇以及水和C1 C4醇的混合物的第一萃取溶剂，提取薯蓣科植物的整 株，根或地上部分。
5.根据权利要求4所述的提取物，其中所述提取物通过提取方法得到，所述提取方法 包括用第一萃取溶剂提取薯蓣科植物的根。
6.根据权利要求4所述的提取物，其中的第一萃取溶剂是水与甲醇的混合物或水与乙 醇的混合物。
7.根据权利要求4所述的提取物，其中所述提取方法还包括将用第一萃取溶剂提取得 到的提取物分散在水中，并用C1 C4醇饱和水溶液(第二萃取溶剂)提取。
8.根据权利要求7所述的提取物，其中的第二萃取溶剂为丁醇饱和水溶液。
9.一种用于预防或治疗外周神经疾病的药物组合物，其包含有效治疗量的权利要求 1-8任一项所述的提取物；以及药学上可接受的载体。
10.一种用于预防或治疗外周神经疾病的食物组合物，其包含作为活性成分的权利要 求1-8任一项所述的提取物。
全文摘要
本发明提供了用于预防或治疗外周神经疾病的薯蓣科植物的提取物，以及包含所述提取物的药物组合物或食物组合物。此外，本发明还提供用于预防或治疗外周神经疾病的药物组合物或食物组合物，其包含从薯蓣科植物的提取物分离的化合物。
文档编号A23L1/30GK102145105SQ20111002602
公开日2011年8月10日 申请日期2006年10月27日 优先权日2005年10月28日
发明者姜东昊, 朴智浩, 金善砺 申请人:姜东昊, 朴智浩, 金善砺