一种酶促反应制备达比加群酯主要中间体的方法
【专利摘要】本发明公开了一种酶促反应制备达比加群酯主要中间体的方法，主要步骤如下：步骤1：将3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与2-(4-氰基苯胺基)乙酸加入到反应溶剂中混合溶解，后加入固定化酶Novozym435反应；步骤2：反应结束后过滤除去固定化酶Novozym435，得有机相层及滤液；步骤3：将所得有机层蒸去溶剂，得油状物，加入醋酸回流反应；步骤4：反应结束后蒸去醋酸，加入乙酸乙酯和碱性水溶液洗涤，萃取，将所得有机层蒸干即得3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯乙酯。本发明所述方法操作简单、反应条件温和、易于得到高纯度产品、收率较高，适于工业化放大生产。
【专利说明】一种酶促反应制备达比加群酯主要中间体的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种达比加群酯重要中间体的制备方法。属化工和化学医药领域。
【背景技术】
[0002]达比加群酯(Dabigatran etexilate)是德国勃林格殷格翰公司开发的新型口服抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市,商品名为Pradaxa,其化学结构如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种酶促反应制备达比加群酯主要中间体的方法，主要步骤如下: 步骤1:将3-[4_甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与2-(4-氰基苯胺基)乙酸加入到反应溶剂中混合溶解,后加入固定化酶Novozym435反应； 步骤2:反应结束后过滤除去固定化酶Novozym435,得有机相层及滤液； 步骤3:将所得有机层蒸去溶剂，得油状物，加入醋酸回流反应； 步骤4:反应结束后蒸去醋酸，加入乙酸乙酯萃取水洗涤，将所得有机层蒸干即得3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯乙酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:步骤I中，3-[4_甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)_苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与中间体2-(4-氰基苯胺基)乙酸的摩尔比为 1:1-1.2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述固定化酶Novozym435与中间体3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)_苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为0.2-0.5:1
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:步骤I中反应温度为10-60°C，反应时间为 10-24h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:步骤I中，所述反应溶剂为有机溶剂或离子液体或有机溶剂与离子液体按体积比1-3:1得到的混合溶剂，所述有机溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷或异丙醚；所述 离子液体为离子液体[bmim]PF6或离子液体[bmim]BF4。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:步骤2中萃取剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:步骤3中醋酸的加入量为该反应初始原料质量的2倍，反应时间为2h，反应温度为100-120°C。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:步骤4中乙酸乙酯和水的体积比为2:1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述的方法具体为:将中间体3-[4_甲胺基-3-氨基-N- (2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯100g与中间体2- (4-氰基苯胺基)乙酸51.4g加入到300ml 二氯甲烷中呈悬浮状，加入离子液体[bmim]PF6100ml并且将30g固定化酶Novozym435加入反应液中，室温搅拌IOh,液相检测原料反应完全； 将固定化酶Novozym435过滤除去,蒸去溶剂二氯甲烧,加入乙酸乙酯400ml分离有机层，有机层用纯化水200ml洗涤，将乙酸乙酯蒸去，所得油状物加入200ml冰醋酸中110°C反应2h反应毕，加入乙酸乙酯400ml纯化水200ml洗涤，将乙酸乙酯蒸去得3_[ [ [2_[ [ (4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯乙酯。
【文档编号】C12P17/16GK103710406SQ201310653392
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月5日 优先权日:2013年12月5日
【发明者】郑爱, 孙建华, 张瑾, 陈昀 申请人:蚌埠丰原医药科技发展有限公司