专利名称：：烟酰胺的制备方法
技术领域：
：本发明涉及制备烟酰胺的一种新方法。烟酰胺是人和动物必需的B-配合物维生素。目前已知许多制造烟酰胺的方法。但具有重大工业意义的实际上只有两种方法，即烷基吡啶的硝酸氧化法或烷基吡啶的氨氧化法(参见Ullmann’sEncyklopaediedertechnischenChemie，4Auflage，Bd.23，S.708ff.或Bd.19，S.602ff.)。虽然硝酸氧化法(特别是2-甲基-5-乙基吡啶的硝酸氧化)是一种选择性很高的方法，但它是有危险的。为了降低这种危险，高素质的人员、最好的基础设施和较高的专有技术水准是必不可少的条件。因此，对于技术转让(如在只能部分实现所述条件的地方)这种方法就不太合适。虽然许多出版物描述产率大于90％的定量转化(参见Ullmann’sEncyklopaediedertechnischenChemie，4Auflage，Bd.19，S.602ff.)，但氨氧化法(特别是3-甲基吡啶的氨氧化)至今仍未在工业上取得与硝酸氧化法相近的意义。工业上可应用的催化剂的主要条件不仅是它的反应速率和选择性，而且是它的负载量(产物量/催化剂体积/时间＝kgl-1h-1)和使用寿命。主要由于后两个因素，使得不能在工业上利用已知的氨氧化催化剂。因此，本发明的任务在于开发一种工业上可应用的方法，这种方法不仅以容易掌握的技术为基础，而且能满足一种经济制备方法所需的各种标准和要求。这种任务可用权利要求1所述的方法加以解决。本发明的第一步是a)在300-400℃和0-10巴压力下将气态的2-甲基-1，5-二氨基戊烷通过一种催化剂，转化成3-甲基哌啶，所述的催化剂至少含有一种Al和/或Si氧化物活性组分，其表面上的酸性中心和碱性中心之比大于2，比表面积至少为40m2/g；紧接着在220-400℃将生成的3-甲基哌啶通过一种脱氢催化剂，转化成3-甲基吡啶；第二步是b)在280-400℃和在含氨和氧气体存在下将3-甲基吡啶通过一种氨氧化催化剂，产生3-氰基吡啶，所述的氨氧化催化剂含有钒、钛、锆和钼的氧化物，V2O5∶TiO2∶ZrO2的摩尔比为1∶1∶2-1∶12∶25，按V2O5计，MoO3的含量为0.54-2.6％重量；第三步是c)用红球菌属微生物转化成最终产物。由2-甲基-1，5-二氨基戊烷制备3-甲基吡啶的第一步骤在PCT申请WO94/22824中有详细描述。产生的3-甲基吡啶可以直接送入氨氧化步骤，而无需对此进行中间提纯。但最好进行中间提纯，如蒸馏。这种中间提纯有助于提高下一步中催化剂的使用寿命。第二步中氨氧化反应是PCT申请PCT/EP95/01945的主题。一种由钒、钛、锆和钼的氧化物组成的催化剂组合物用作优选的催化剂，在所述催化剂中V2O5∶TiO2∶ZrO2的摩尔比为1∶3∶4-1∶8∶16，按V2O5计，MoO3的含量为0.54-1.20％重量。上述的PCT申请PCT/EP95/01945对该催化剂的制备方法进行了详细描述。含氧气体优选使用空气，因为空气具有其中氧气已被惰性气体稀释的优点。当然也可以通过加入惰性气体或回收利用无氧的过程气体而进一步调节氧气的分压。含摩尔比为1∶1∶1.5-1∶8.5∶60的3-甲基吡啶、氨和氧的反应物气体(按O2计)宜在280-400℃，最好在310-380℃的温度通过催化剂。反应物气体的优选摩尔组成为含1∶1∶1.5-1∶4∶25的3-甲基吡啶、氨和氧的气体(按O2计)。水可能有助于提高催化剂的活性，因此，宜按0-5，最好约为1.5的摩尔比(对3-甲基吡啶)通过催化剂。在第二步中，当催化剂负载量为50-150gl-1h-1时，3-甲基吡啶转化成3-氰基吡啶的转化率高达99％。催化剂的使用寿命也特别高，至少为一年。从技术上讲，用本氨氧化方法(本发明方法的一个组成部分)可以开发一种能满足所有工业反应要求的方法。产生的3-氰基吡啶水溶液可直接或在后处理步骤(如结晶、萃取或蒸馏)后进行生物水解。一个优选的后处理方法是用如甲苯逆流萃取3-氰基吡啶，随后进行真空蒸馏。所用的溶剂(如甲苯)完全可以循环使用。将3-氰基吡啶底物生物水解成烟酰胺所用微生物宜为红球菌属rhodochrous、红球菌属sp.S-6或红球菌属equi，较好是红球菌属sp.S-6(FERMBP-687)、红球菌属rhodochrousJ1(FERMBP-1478)或红球菌属equiTG328(FERMBP-3791)。该反应最好用红球菌属rhodochrousJ1(FERMBP-1478)微生物进行。红球菌属sp.S-6、红球菌属rhodochrousJ1和红球菌属equiTG328是文献中已有记载的微生物。红球菌属rhodochrousJ1(FERMBP-1478)详细描述于EP-B-307926，红球菌属sp.S-6(FERMBP-687)详细描述于EP-A0188316，红球菌属equiTG328详细描述于US-PS-5258305中。对本方法同样适用的是这些微生物的功能相同的变体和突变株体。所谓“功能相同的变体和突变株体”可理解为与原有微生物具有基本相同的性质和功能的微生物。这种变体和突变株体例如可用紫外光照射偶然形成的。通常在实际生物转化之前按照EP-B307926培养这种微生物，然后诱导有效的酶。最好按专业上通用的方法用固定的微生物细胞进行这种生物转化。这种生物转化宜在6-10的pH范围内，最好在6.5-8.5的pH范围内进行。这种pH调节宜用磷酸盐缓冲液进行。进行生物转化的温度可以为5-50℃，最好为15-30℃。含量宜为5-30％重量的3-氰基吡啶水溶液的生物水解优选在一个多段连续槽形反应器(Reaktorkaskade)中进行，该反应器由2-5个相互联结的搅拌反应器组成，每个反应器中都含有生物催化剂。最好使用装有3-4个搅拌器的多段连续槽形反应器。水溶液中3-氰基吡啶的含量最好在10-20％重量之间。反应5-30小时后，例如可用结晶法从产物流中得到烟酰胺。反应溶液最好用活性炭或聚苯乙烯树脂(如Amberlite)纯化，然后用常规方法从水相中分离出烟酰胺。生物水解中的反应实际上是定量的，产生含量为99.5％以上的烟酰胺。实施例实施例1a由MPDA(甲基二氨基戊烷)制备3-甲基吡啶在一个反应器(13mm_)中加入4gPd催化剂(1％Pd/Al2O3)和3gH-ZSM-5(54.5％Pentasil(Si/Al＝18)+45.5％粘合剂)。(该离析物总是从上面加入反应器的)反应条件是温度305-320℃，15ml/minN2，压力5巴。在305-320℃的温度范围内和在0.6g/(g.h)的MHSV(催化剂负载量)下得到产率高达97％3-甲基吡啶。其中发现的另一个副产物仅是2.9％MPI(甲基哌啶)。MPDA也完全转化成所需的产物。在10天内没有观察到催化剂的失活。同样也用H2载气代替N2。实施例1b用两个隔开的反应器和市售的MPDA制备3-甲基吡啶(MPDA分二步制备3-甲基吡啶，分离MPI)第一步在一个反应器(13mm_)中加入3g铵盐形式的ZSM-5(粒度为0.5-1mm)。使MPDA汽化，并用流量为15ml/N2、压力为5巴和温度为335℃的N2作载气流导入流经催化剂。MHSV为4.2gMPDA/g催化剂/小时。所用的MPDA是一种市售的产品(商品名称为DytekA，购自DuPontdeNemours公司)。试验进行280小时以上。没有观察到催化剂的失活。将产物冷凝下来，可能逸出生成的氨。MPI的产率实际上是定量的(＞99.5％)。第二步在一个反应器(13mm_)中加入10gPd-MgCl2/Al2O3脱氢催化剂。将第一步制得的MPI汽化，并用流量为15ml/N2、压力为1巴和温度为280℃的N2作载气流导人流过催化剂。MHSV为0.23gMPDA/g催化剂/小时。试验进行190小时以上。没有观察到催化剂的失活。190小时后用气相色谱分析得到如下的产物组成99.3％3-甲基吡啶，0.4％MPI。实施例1c用两个隔开的反应器和市售的MPDA制备3-甲基吡啶(MPDA分二步制备3-甲基吡啶，不分离MPI)在一个反应器(13mm_)中加入3gNH4-ZSM-5(粒度为0.5-1mm)。使MPDA汽化，并用流量为15ml/N2、压力约为1巴和温度为320℃的N2作载气流导入流经催化剂。MHSV为1-2gMPDA/gZSM-5/小时。所用的MPDA是一种市售的产品(商品名称为DytekA，购自DuPontdeNemours公司)。从气相中得到来自环化反应器的产物，然后将直接导入第二个反应器。该反应器装有12g负载在A12O3载体(粒度为0.32-1mm)的脱氢催化剂(其组成为Pd+MgCl2)。反应条件为280℃和约1巴。反应220小时后，从脱氢反应器中取出的冷凝液含99.1％3-甲基吡啶和0.9％MPI(气相色谱法)。在反应期间没有观察到两种催化剂的失活。实施例1d分两个步骤用2-甲基-1，5-二氨基戊烷(MPDA)连续地制备3-甲基吡啶在一个反应器(13mm_)中加入3g粒度为0.315-1mm的SiO2/Al2O3-颗粒(Engelhard的Si-Hp-87-069T)。使MPDA汽化，并用流量为15ml/min、压力约为1巴和温度为320℃的H2作载气流导入流经催化剂，经环化反应得MPI。所用的MPDA是一种市售的产品(商品名称为DytekA，购自DuPontdeNemours公司)。将来自环化反应器的气相产物直接导入第二个反应器。该反应器装有3g按WO94/22824实施例18制得的脱氢催化剂(粒度为0.32-1mm)。反应温度为280℃，压力为1巴。在反应过程中，MPDA的离析物(Edukt)转化成MPI，然后转化成粗产物(3-MP粗产物)。该粗产物是有如下组成的混合物74.9％MPI、13.9％MPDA、5.1％有机杂质(主要是甲基环戊烷二胺)和6.1％水。对应各MHSV(反应器1中的MHSV)的试验结果概括于下表中。</tables>实施例2a3-甲基吡啶氨氧化成3-氰基吡啶将36.4g五氧化二钒、48.0g二氧化钛、197.2g二氧化锆和0.42g三氧化钼放在一个球磨器中研磨。V2O5∶TiO2∶ZrO2的摩尔比为1∶3∶8，按V2O5计，MoO3的含量为1.15％重量。将该混合物制成尺寸为5×5mm的丸。然后对其进行加温处理(空气流中100-120℃，6小时)。将60cm3(82g)这样预处理过的催化剂加入到一个管式反应器中(优质合金钢、内径为20mm，长度为1000mm)。在催化剂床温为330℃的条件下将3-甲基吡啶、空气和氨的混合物通过催化剂，3-甲基吡啶的流量(g/l催化剂/小时＝gl-1h-1)为84gl-1h-1；空气为2000l；氨为9.92gl-1h-1。进料气体的摩尔组成为3-甲基吡啶∶O2∶NH3＝1∶40∶1.3。相当于10小时内在催化剂上通过25.5g3-甲基吡啶。转化率为100％，得到26.8g3-氰基吡啶，产率为95.0％。实施例2b3-甲基吡啶氨氧化成3-氰基吡啶(在一个没有对催化剂进行附加热处理的多管反应器中)将11.67kg五氧化二钒、25.12kg二氧化钛(以偏钛酸形式)、63.22kg二氧化锆和1124g三氧化钼(以仲钼酸铵形式)放在一个球磨器中研磨。V2O5∶TiO2∶ZrO2的摩尔比为1∶4∶8，按V2O5计，MoO3的含量为1.13％重量。将该混合物制成尺寸为6×6mm的丸。然后对其进行加温处理(空气流中100-120℃，6小时)。将72kg(53升)预处理过的催化剂加入到一个管式反应器中(优质合金钢、内径为21mm，长度为3000mm，管数为51)。在催化剂床温为340℃的条件下将3-甲基吡啶、空气、循环废气和氨的混合物通过催化剂，3-甲基吡啶的流量(g/l催化剂/小时＝gl-1h-1)为3.1kgh-1(60gl-1h-1)；空气为7.6kgh-1；废气为67.0kgh-1；氨为0.84kgh-1。进料气体的摩尔组成为3-甲基吡啶∶O2∶NH3＝1∶1.9∶1.5。600小时内相当于在催化剂上通过1860kg3-甲基吡啶。得到1880kg3-氰基吡啶，产率为90.4％。实施例2c3-甲基吡啶氨氧化成3-氰基吡啶(在一个对催化剂进行附加热处理的单管反应器中)将135cm3(160g)按实施例2b制得的催化剂放在620℃的空气流中热处理6小时。然后将其加入到一个管式反应器中(内径为21mm，长度为1000mm)。在催化剂床温为375℃的条件下将3-甲基吡啶、空气、氮气和氨的混合物通过催化剂，3-甲基吡啶的流量为11gh-1(相当于81g3-甲基吡啶/升催化剂/小时)；空气为30lh-1；氮气为285lh-1；氨为4gh-1。进料气体的摩尔组成为3-甲基吡啶∶O2∶NH3＝1∶2∶2.6。24小时后在催化剂床上通过264g3-甲基吡啶。转化率为99％。得到261g3-氰基吡啶，产率为89％。3-氰基吡啶的生产率为80gl-1h-1。实施例2d3-甲基吡啶氨氧化成3-氰基吡啶(在颗粒较小、3-甲基吡啶生产率较高的单管反应器中)将实施例2b制得的催化剂制成尺寸为3-4mm的颗粒。然后将1升(1.50kg)催化剂加入到一个管式反应器中(优质合金钢，内径为21mm，长度为3000mm)。在催化剂床温为353℃的条件下将3-甲基吡啶、空气、氮气和氨的混合物通过催化剂，3-甲基吡啶的流量为96gh-1(相当于96g3-甲基吡啶/升催化剂/小时)；空气为210lh-1；氮气为1340lh-1；氨为60gh-1。进料气体的摩尔组成为3-甲基吡啶∶O2∶NH3＝1∶2∶2.6。24小时内相当于在催化剂床上通过2305g3-甲基吡啶。得到2380g3-氰基吡啶，产率为90％。3-甲基吡啶的转化率为97.5％。3-甲基吡啶的氧化氨解</tables>2a1381.158416679.93301009589.3b1481.1360140715.834010090.460.7c1481.1381194429.63759989.080.6d1481.1396155060.035397.590.O96.6实施例3a由3-氰基吡啶制备NSA在一个由一个1.125升反应器和两个0.375升反应器构成的多段连续槽形反应器中将含10％3-氰基吡啶的溶液转化成NSA。在离析溶液流量为300ml/h的条件下氰基吡啶被定量地转化成NSA。在该多段连续槽形反应器中，第一个反应器中含有45g(干重)固定的微生物，另二个反应器中各含7.5g(干重)固定的微生物。在整个实验过程中该生物催化剂保留在各自反应器中。该生物催化剂含有名为红球菌属rhodochrousJ1的固定微生物。该反应在25±1℃和pH为8-8.5的条件下进行。pH用磷酸和氢氧化钠溶液调节。该实验中氰基吡啶的反应进行2400小时，产物流中含有不超过0.05％氰基吡啶，即相当于转化率大于99.5％。这段时间后催化剂的活性耗尽了。用0.2μm无菌过滤器过滤含14-15％NSA的产物溶液。然后将所得的澄清产物溶液蒸发至干。所得产物中NSA的含量大于99.7％(滴定法)，相当于药物级。实施例3b由3-氰基吡啶制备NSA在一个由一个150升反应器和两个45升反应器构成的多段连续槽形反应器中将含15％3-氰基吡啶的溶液转化成NSA。在离析溶液流量为25l/h的条件下氰基吡啶被定量地转化成NSA。在该多段连续槽形反应器中，第一个反应器中含有6kg(干重)固定的微生物，另二个反应器中各含0.9kg(干重)固定的微生物。在整个实验过程中该生物催化剂保留在各自反应器中。该生物催化剂含有名为红球菌属rhodochrousJ1的固定微生物。该反应在24±2℃和pH为7-8.5的条件下进行。pH用磷酸和氢氧化钠溶液调节，同时也用磷酸二氢钾缓冲(1-3mg/l)。该实验中氰基吡啶的反应进行1800小时，产物流中含有不超过0.1％氰基吡啶，即相当于转化率大于99.0％。这段时间后催化剂的活性耗尽了。然后在固定床吸收器(体积各为15.7升)连续纯化含18-20％NSA的产物溶液。在该过程中使用0.5-4％活性炭(按产物量计)和0.5-2％AmberliteXAD2。然后用三级过滤系统连续过滤已纯化的NSA溶液，即首先将产物溶液通过一个GAF过滤器(孔径为10-30μm)，然后通过一个无菌过滤器(孔径为0.2μm)，最后通过一个超渗滤器(孔径为10000-30000Dalton)。在一个薄膜蒸发器(Fallfilmverdampfer)中将过滤后的产物溶液浓缩到60-80％NSA。从产物中除去的水可回流到生物水解过程中。在一个流化喷雾干燥塔中对产物进行分离。所得产物中NSA的含量大于99.7％(滴定)，相当于药物级。权利要求1.一种制造烟酰胺的方法，其特征在于第一步中a)在300-400℃和0-10巴压力下将气态的2-甲基-1，5-二氨基戊烷通过一种催化剂，转化成3-甲基哌啶，所述的催化剂至少含有一种Al和/或Si氧化物活性组分，其表面上的酸性中心和碱性中心之比大于2，比表面积至少为40m2/g；紧接着在220-400℃将生成的3-甲基哌啶通过一种脱氢催化剂，转化成3-甲基吡啶；在第二步中b)在280-400℃和在含氨和氧气体存在下将3-甲基吡啶通过一种氨氧化催化剂，产生3-氰基吡啶，所述的氨氧化催化剂含有钒、钛、锆和钼的氧化物，V2O5∶TiO2∶ZrO2的摩尔比为1∶1∶2-1∶12∶25，按V2O5计，MoO3的含量为0.54-2.6％重量；最后在第三步中c)用红球菌属微生物转化成最终产物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于将载体上的贵重金属催化剂用作第一步中的脱氢催化剂。3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于将一种由钒、钛、锆和钼的氧化物组成的催化剂组合物用作氨氧化催化剂，在所述催化剂中V2O5∶TiO2∶ZrO2的摩尔比为1∶3∶4-1∶8∶16，按V2O5计，MoO3的含量为0.54-1.20％重量。4.如权利要求1-3中至少一项所述的方法，其特征在于第二步中在310-380℃的温度下将含摩尔比为1∶1∶1.5-1∶8.5∶60的3-甲基吡啶、氨和氧的气体(按O2计)通过催化剂。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于在310-380℃的温度下将含摩尔比为1∶1∶10-1∶4∶60的3-甲基吡啶、氨和氧的气体(按O2计)通过催化剂。6.如权利要求1-5中至少一项所述的方法，其特征在于用红球菌属rhodochrous微生物或其功能相当的变体和突变株体进行第三步中的微生物反应。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于使用红球菌属rhodochrous固定微生物。8.如权利要求1-7中至少一项所述的方法，其特征在于第三步中的微生物反应在pH值为6-10和温度为5-50℃的条件下进行。9.如权利要求1-8中至少一项所述的方法，其特征在于第三步中的微生物反应在一个由2-5个相互联结的搅拌反应器组成的多段连续槽形反应器中进行。10.烟酰胺的制造方法，其特征在于在在280-400℃和在含氨和氧气体存在下将3-甲基吡啶通过一种氨氧化催化剂，所述的氨氧化催化剂含有钒、钛、锆和钼的氧化物，V2O5∶TiO2∶ZrO2的摩尔比为1∶1∶2-1∶12∶25，按V2O5计，MoO3的含量为0.54-2.6％重量；然后用用红球菌属微生物将产生的3-氰基吡啶转化成最终产物。11.如权利要求10所述的方法，其特征在于将一种由钒、钛、锆和钼的氧化物组成的催化剂组合物用作氨氧化催化剂，在所述催化剂中V2O5∶TiO2∶ZrO2的摩尔比为1∶3∶4-1∶8∶16，按V2O5计，MoO3的含量为0.54-1.20％重量。12.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于在310-380℃的温度下将含摩尔比为1∶1∶1.5-1∶8.5∶60的3-甲基吡啶、氨和氧的气体(按O2计)通过催化剂。13.如权利要求12所述的方法，其特征在于在310-380℃的温度下将含摩尔比为1∶1∶10-1∶4∶60的3-甲基吡啶、氨和氧的气体(按O2计)通过催化剂。14.如权利要求10-13中至少一项所述的方法，其特征在于用红球菌属rhodochrous微生物或其功能相当的变体和突变株体进行微生物反应。15.如权利要求14所述的方法，其特征在于使用红球菌属rhodochrous固定微生物。16.如权利要求10-15中至少一项所述的方法，其特征在于在pH值为6-10和温度为5-50℃的条件下进行微生物反应。17.如权利要求10-16中至少一项所述的方法，其特征在于微生物反应在一个由2-5个相互联结的搅拌反应器组成的多段连续槽形反应器中进行。全文摘要公开一种新的烟酰胺制造方法，第一步中将2-甲基-1，5-二氨基戊烷催化反应成3-甲基吡啶，经氨氧化反应将3-甲基吡啶转化成3-氰基吡啶，最后用微生物方法将3-氰基吡啶转化成最终产物。文档编号C12R1/01GK1154364SQ9612289公开日1997年7月16日申请日期1996年11月1日优先权日1995年11月1日发明者J·赫夫林,E·安布鲁斯特,L·乌蒂格,M·罗纳,H·德特韦勒,R·J·查克申请人:瑞士隆萨股份公司