用作烟碱性乙酰胆碱受体配体的二氮杂二环衍生物的制作方法

专利名称：用作烟碱性乙酰胆碱受体配体的二氮杂二环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列的N-取代的二氮杂二环化合物、采用这些化合物选择性控制哺乳动物中神经递质释放的方法，以及含有这些化合物的药用组合物。
背景技术：
选择性控制化学突触传递的化合物能用于治疗与突触传递功能失常有关的疾病。这种应用起因于对突触前或突触后化学传递的控制。反过来，控制突触化学传递可直接引起突触膜兴奋性的调节。膜兴奋性的突触前控制是活性化合物对神经末梢中存在的细胞器和酶直接作用的结果，这些细胞器和酶用于合成、储存和释放神经递质及活性再吸收过程。膜兴奋性的突触后控制是活性化合物对响应于神经递质活动的胞质细胞器影响的结果。
与化学突触传递有关的过程的解释将帮助更全面地说明本发明的有效应用。(化学突触传递的更全面说明参考Hoffman等，“神经递质自主和体壁运动神经系统”Goodman and Gilman’s，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，J.G.Hardman，L.E.Limbird，P.B.Molinoff，R.W.Ruddon和A.Goodman Gilman，eds，Pergamon Press，New Yock，(1996)，pp105-139。
一般地，化学突触传递由能使突触接点的跨膜电位去极化而超过阈值的刺激物开始，该阈值能诱发神经轴中全或无的动作电位。动作电位传导至神经末端，其中离子流激活带动转移过程，而导致神经递质分泌和“传递”给突触后细胞。这些在神经递质形成中从中枢和外周神经系统中接受信息的细胞被称之为“可兴奋细胞”。可兴奋细胞是诸如神经细胞、平滑肌细胞、心细胞和腺体。根据突触后电位对于特定神经递质的性质以及对其它存在的神经递质作用程度，神经递质对可兴奋细胞的作用可引起突触后电位的兴奋或抑制(分别为EPSP或IPSP)。特定的神经递质是产生兴奋作用或抑制作用主要依据突触后膜(即在可兴奋细胞中)中打开的离子通道而定。
EPSPs一般由膜的局部去极化作用而产生，其起因于对阳离子(特别是Na+和K+)通透性的增加，而IPSPs是由膜兴奋性的稳定作用和高极化作用而引起，其起因于对主要较小离子(包括K+和Cl-)通透性的增加。例如，神经递质乙酰胆碱通过打开对Na+和K+的通透性通道而在骨骼肌汇合处兴奋。在其它突触中，如心细胞，乙酰胆碱可具有抑制作用，主要原因是K+传导的增加。
本发明化合物的生理作用是由乙酰胆碱受体的个别亚型的调节引起的。因此，重要的是要弄清两种受体亚型之间的差别。这两种不同的乙酰胆碱受体亚家族被称为烟碱乙酰胆碱受体和毒蝇碱性乙酰胆碱受体。(见Goodman and Gilman’s，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，在所引的书中)。
这些受体亚型的响应通过两种完全不同类别的第二信使系统传导。当烟碱乙酰胆碱受体被激活时，该响应是通过神经膜的特定细胞外离子(如Na+、K+和Ca++)流量增加。相反地，毒蝇碱性乙酰胆碱受体的激活可导致含有复杂分子(如G-蛋白和磷酸肌醇酯)的细胞内系统变化。因此，烟碱乙酰胆碱受体激活的生理影响不同于毒蝇碱性乙酰胆碱受体激活的生理影响。在类似方法中，抑制烟碱乙酰胆碱受体可导致其它的生理作用，其也与毒蝇碱性乙酰胆碱受体抑制导致的生理作用不同。
如上说明，影响化学突触传递的药物化合物涉及的两个主要位置是突触前膜和突触后膜。涉及突触前位置的药物作用可通过突触前受体介导，该受体对相同分泌结构释放的神经递质起反应(即通过自身受体)，或者可由通过对另一类神经递质起反应的突触前受体(即通过异身受体)介导。涉及突触后膜位置的药物作用与内源性神经递质的作用极为相似，或抑制内源性神经递质与突触后受体的相互作用。
调节突触后膜兴奋性的药物类别实例为神经肌肉阻断剂，其与骨骼肌上的烟碱乙酰胆碱-门控通道受体作用，例如，竞争(稳定)剂，如箭毒，或者去极化剂，如琥珀酰胆碱。
在中枢神经系统中，突触后细胞可具有同其相抵触的许多神经递质。这使得很难了解控制给定细胞所需的化学突触传递的准确净平衡。尽管如此，通过设计可选择性影响仅一种突触前-或突触后-受体的化合物，即可能调节所有其它输入的净平衡。显然，对CNS紊乱中化学突触传递了解的越多，越容易设计出治疗该疾病的药物。
了解特定神经递质在CNS中的如何作用可帮助推测可用某些CNS-活性药物治愈的疾病。例如，广泛认为多巴胺是人和动物的中枢神经系统中重要的神经递质。Roth和Elsworth，“BiochemicalPharmacology of Midbrain Dopamine Neurons”，在PsychopharmacologyThe Fourth Generation of Progress中，F.E.Bloomand D.J.Kupfer，Eds.，Raven Press，NY，1995，pp 227-243综述了多巴胺的许多方面的药理作用。帕金森氏病患者主要损失含有黑质纹状体通道神经元的多巴胺，结果导致运动控制的极度丧失。已发现用多巴胺模拟物代替多巴胺缺乏的治疗策略以及给予可调节多巴胺释放的药物和其它神经递质具有治疗效果(“Parkinson’s Disease”，在PsychopharmacologyThe Fourth Generation of Progress中，在所引书中pp1479-1484)。
目前正在寻找新的、选择性神经递质控制剂，希望找出一或多种能用于严重(但目前尚未能有效控制)的疾病状态或行为模型的化合物。例如，痴呆症，如阿尔滋海默氏病或帕金森氏病，仍然基本上不能治愈。慢性酒精中毒和尼古丁戒断的症状涉及中枢神经系统方面的问题，行为疾病注意缺陷障碍(ADD)也涉及中枢神经系统方面问题。治疗这些疾病及相关疾病的专一药剂目前很少或不存在。
有关作为化合物的CNS-活性剂的可能应用的更完全讨论，该化合物作为胆碱能配体对神经烟碱受体具有选择性活性，可见Gunn等，1995年12月5日公开的美国专利5,472,958，该专利结合到本发明中作为参考。
现有的乙酰胆碱激动剂在治疗上次最优地用于治疗以上讨论的症状。例如，这些化合物药动学较差(如槟榔碱和烟碱)、效用差且缺乏选择性(如烟碱)、CNS渗透性差(如氨甲酰胆碱)或口服生物利用度低(如烟碱)。另外，其它药物具有许多不必要的中枢激动作用，包括低体温、运动降低、震颤和外周副作用，包括瞳孔缩小、流泪、排粪和心动过速(Benowitz等，于Nicotine Psychopharmacology，S.Wonnacott，M.A.H.Russell，&I.P.Stolerman，eds.，Oxford UniversityPress，Oxford，1990，pp.112-157；和M.Davidson，等，于Current Researchin Alzheimer Therapy，E.Giacobini和R.Becker，ed.；Taylor&FrancisNew York，1988；pp333-336)。
williams等报道应用胆碱能通道调节剂治疗帕金森氏病和阿尔滋海默氏病。M.Williams，“Beyond the Tobacco DebateDissecting Outthe Therapeutic Potential of Nicotine”，Exp.Opin.Invest.Drugs 5，pp.1035-1045(1996)。Salin-Pascual等报道用烟碱贴剂治疗对非吸烟抑郁症患者的短期改善。R.J.Salin-Pascual等“Antidepressant Effect ofFransdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with MajorDepression”，J.Clin.Psychiatry，v.57 pp.387-389(1996)。
已公开各种目的的某些二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物。例如，欧专利申请No.0 400 661公开用于抑制脑和/或脊髓缺氧引起的疾病的N-杂芳基、N-烷芳基取代的二氮杂二环[2.2.1]庚烷；欧洲专利申请No.0 324 543公开作为抗心率不齐药的N-杂芳基、N-烷芳基二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物；欧洲专利申请No.0 345 808 B1公开用于治疗抑郁症的N-杂芳基、N-烷芳基二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物；美国专利No.5,382,584公开用于有效抗局部缺血保护CNS和心脏组织的N-烷基氨基杂芳基、N-烷基芳基二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物；PCT公开WO 97/17961中公开刺激血细胞生成并用于治疗病毒、真菌和细菌感染疾病的二-N-酰基杂芳基二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物。另外，美国专利No.5,478,939中公开治疗中枢胆碱能功能失调的NH或N-甲基N-杂芳基二氮杂二环[2.2.1]庚烷衍生物。如美国专利No.5,478,939中公开的，杂芳基化合物可以是卤代的吡嗪、噻唑、噻二唑、噻吩或硝基苯。
也已公开各种用途的取代二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物。例如，法国公开2 531 709中公开用于镇静的NH或N-烷基、N-2-嘧啶基二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物；PCT公开WO 95/23152中公开用于中枢镇痛活性的N-酰基、N-酰基杂芳基二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物，DrugDevelopment Research，40251-258(1997)中公开具有抗伤害性感受作用的3-[6-Cl-哒嗪-3-基]-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；J.Med.Chem，1998，41，674-681中公开作为镇痛剂的NH-、N-卤代杂芳基二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物。但是，还需要更有效的N-取代的二氮杂二环化合物。
因此，本发明一目的是提供新的N-取代的二氮杂二环化合物。本发明的另一目的是提供选择性控制神经递质释放的化合物。
发明概述本发明公开N-取代的二氮杂二环化合物、使用这些化合物选择性控制哺乳动物中神经递质释放的方法以及含有这些化合物的药用组合物。更详细地讲，本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐 其中V选自共价键和CH2；
W选自共价键、CH2和CH2CH2；X选自共价键和CH2；Y选自共价键、CH2和CH2CH2；Z选自CH2、CH2CH2和CH2CH2CH2；L1选自共价键和(CH2)n；n是1-5；R1选自 和 R2选自氢、烷氧基羰基、烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、苄氧基羰基、氰基烷基、二氢吡啶-3-基羰基、羟基、羟基烷基、苯氧基羰基和-NH2；R4选自氢、烷基和卤素；R5选自氢、烷氧基、烷基、卤素、硝基和-NH2；R6选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、链炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、5-四唑基、-NR7SO2R8、-C(NR7)NR7R8、-CH2C(NR7)NR7R8、－C(NOR7)R8、-C(NCN)R7、-C(NNR7R8)R8、-S(O)2OR7和-S(O)2R7；以及R7和R8独立选自氢和烷基；条件是不包括下列化合物，3-(6-氯-3-哒嗪基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-2-吡嗪基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；8-(6-氯-3-哒嗪基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；和8-(6-氯-2-吡嗪基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；以及另外的条件是当V和X各自是共价键；W、Y和Z各自是CH2；并且L1是共价键时，则R1不是 发明详述本发明的一个实施方案公开式II化合物及其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定义。
该实施方案的代表化合物包括，但不限于(1S，4S)-2-(6-氯-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-3-哒嗪基)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-哒嗪基)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(4-氯-1-2，3-二氮杂萘基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(4-氯-1-2，3-二氮杂萘基)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲氧基羰基-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-喹啉基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-甲基-5-异噻唑基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-[5-羟基-3-吡啶基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-硝基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-羟基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；下列式II代表的另外化合物可由本领域技术熟练人员采用已知的化学合成方法或者通过采用本发明的方案和实施例中说明的化学合成方法制备。(1S，4S)-2-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-氰基甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羟甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羟甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羟甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羧基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羧基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-羟基亚氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氟-5-羟基亚氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羟基亚氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(2-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基磺酰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基磺酰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基磺酰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；和(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
在本发明另一实施方案中公开式III化合物及其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定义。
该实施方案的代表化合物包括，但不限于(1R，4R)-2-(6-氯-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-羟基甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羟基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-羟基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；和(1R，4R)-2-(3-吡啶基甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。
下列式III代表的另外化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学合成方法或者通过采用本发明的方案和实施例中说明的化学合成方法制备。(1R，4R)-2-(呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-3-哒嗪基)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-哒嗪基)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(4-氯-1-2，3-二氮杂萘基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(4-氯-1-2，3-二氮杂萘基)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲氧基羰基-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-喹啉基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-甲基-5-异噻唑基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。(1R，4R)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-硝基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羟甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羟甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羟甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羧基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羧基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-羟基亚氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氟-5-羟基亚氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羟基亚氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(2-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基磺酰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基磺酰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基磺酰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；和(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
在本发明的另一实施方案中公开式IV化合物及其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2CH2和CH2CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定义。
该实施方案的代表化合物包括，但不限于3-(3-哒嗪基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-硝基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氨基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；和3-(3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。
下列式IV代表的另外化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学合成方法或者通过采用本发明的方案和实施例中说明的化学合成方法制备。3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；及3-(5-氨甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。
在本发明的另一实施方案中公开式V化合物及其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2CH2和CH2CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定义。
在本发明的另一实施方案中公开式VI化合物及其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定义。
该实施方案的代表化合物包括，但不限于2-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。
下列式VI代表的另外化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学合成方法或者通过采用本发明的方案和实施例中说明的化学合成方法制备。2-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；和(1R，5S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。
在本发明的另一实施方案中公开式VII化合物及其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定义。
下列式VII代表的化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学合成方法或者通过采用本发明的方案和实施例中说明的化学合成方法制备。(1R，5R)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；和(1S，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。
在本发明的另一实施方案中公开式VIII化合物及其药学上可接 受的盐其中Z选自CH2CH2和CH2CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定义。
该实施方案的代表化合物包括，但不限于9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷。
下列式VIII代表的另外化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学合成方法或者通过采用本发明方案和实施例中说明的化学合成方法制备。(1R，6S)-9-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；及(1S，6R)-9-(3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷。
在本发明的另一实施方案中公开式IX化合物及其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定义。
该实施方案的代表化合物包括，但不限于6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。
下列式IX代表的另外化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学合成方法或者通过采用本发明的方案和实施例中说明的化学合成方法制备。(1R，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。
在本发明的另一实施方案中公开式X化合物及其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定义。
下列式X的代表化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学合成方法或者通过采用本发明的方案和实施例中说明的化学合成方法制备。(1R，5R)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。
本发明的另一实施方案中公开式XI化合物及其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2CH2和CH2CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定义。
该实施方案的代表化合物包括，但不限于3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；9-甲基-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；和3-(3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷。
下列式XI代表的另外化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学合成方法或者通过采用本发明的方案和实施例中说明的化学合成方法制备。(1R，6S)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；及(1S，6R)-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷。
本发明的另一实施方案公开式XII化合物及其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定义。
该实施方案的代表化合物包括，但不限于3-(3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷和3-(6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；下列式XII代表的另外化合物可由本领域技术熟练人员通过采用已知的化学合成方法或者通过采用本发明的方案和实施例中说明的化学合成方法制备。3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；3-(6-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；和3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷。
本发明的另一实施方案涉及药用组合物，其包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的组合。
本发明的另一实施方案涉及选择性控制哺乳动物中神经递质释放的方法，它包括给予需要此种治疗的哺乳动物治疗有效量的式I化合物。
本发明另一实施方案涉及治疗需要此种治疗的宿主哺乳动物疾病的方法，它包括给予治疗有效量的式I化合物，所述疾病有如阿尔滋海默氏病、帕金森氏病、记忆功能异常、Tourette氏综合征、睡眠紊乱、注意力不集中的过多反应症、神经变性、炎症、神经保护、肌萎缩性侧索硬化、焦虑症、抑郁症、狂躁症、精神分裂症、厌食和其它饮食紊乱、AIDS诱发的痴呆、癫痫、尿失禁、Crohn氏病、偏头痛、经前综合征、勃起功能异常、物质滥用、戒烟以及肠炎综合征。
术语定义本说明书及所附权利要求书中使用的下列术语具有以下意义。
本发明所用术语“链烯基”是指含有2-6个碳原子并含有至少1个除去两个氢原子形成的碳-碳双键的直或支链烃。链烯基的代表实例包括，但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基和4-戊烯基。
本发明所用术语“烷氧基”是指通过氧基部分(如本发明定义)附着于母体分子部分的烷基(如本发明定义)。烷氧基的代表实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本发明所用术语“烷氧基烷氧基”是指通过另一烷氧基(如本发明定义)附着于母体分子部分的烷氧基(如本发明定义)。烷氧基烷氧基的代表实例包括，但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本发明所用术语“烷氧基烷基”是指通过烷基(如本发明定义)附着于母体分子上的烷氧基(如本发明定义)。烷氧基烷基的代表实例包括，但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本发明所用术语“烷氧基羰基”是指通过羰基(如本发明定义)附着于母体分子部分的烷氧基(如本发明定义)。烷氧基羰基的代表实例包括，但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本发明所用术语“烷氧基羰基烷基”是指通过烷基(如本发明定义)附着于母体分子上的烷氧基羰基(如本发明定义)。烷氧基羰基烷基的代表实例包括，但不限于3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
本发明所用术语“烷基”是指含有1-6个碳原子的直或支链烃。烷基的代表实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和新戊基。
本发明所用术语“烷基羰基”是指通过羰基(如本发明定义)连接母体分子部分的烷基(如本发明定义)。烷基羰基的代表实例包括，但不限于乙酰基、1-氧基丙基、2，2-二甲基-1-氧基丙基、1-氧基丁基和1-氧基戊基。
本发明所用术语“烷基羰基氧基”是指通过氧部分(如本发明定义)连接于母体分子上的烷基羰基(如本发明定义)。烷基羰基氧基的代表实例包括，但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
本发明所用术语“烷硫基”是指通过硫代部分(如本发明定义)连接于母体分子部分的烷基(如本发明定义)。烷硫基的代表实例包括，但不限于甲硫基(methylsulfanyl)、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。
本发明所用术语“链炔基”是指含有2-10个碳原子并含有至少1个碳-碳三键的直或支链烃。链炔基的代表实例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本发明所用术语“氨基”是指-NR10R11，其中R10和R11独立选自氢、烷基、烷基羰基和甲酰基(如本发明定义)。氨基的代表实例包括，但不限于氨基、甲氨基、乙基甲氨基、甲基异丙基氨基、二甲氨基、二异丙氨基、二乙氨基、甲酰胺基和乙酰基乙氨基。
本发明所用术语“氨基烷基”是指通过烷基(如本发明定义)连接于母体分子部分的氨基(如本发明定义)。氨基烷基的代表实例包括，但不限于氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基-1-甲基己基和2-(二甲氨基)乙基。
本发明所用术语“氨基羰基”是指通过羰基(如本发明定义)连接于母体分子部分的氨基(如本发明定义)。氨基羰基的代表实例包括，但不限于氨基羰基、二甲氨基羰基和乙基甲氨基羰基。
本发明所用术语“氨基羰基烷基”是指通过烷基(如本发明定义)连接于母体分子部分的氨基羰基(如本发明定义)。氨基羰基烷基的代表实例包括，但不限于2-(氨基羰基)乙基、3-(二甲氨基羰基)丙基和乙基甲氨基羰基甲基。
本发明所用术语“氨基磺酰基”是指通过磺酰基(如本发明定义)连接于母体分子部分的氨基(如本发明定义)。氨基磺酰基的代表实例包括，但不限于氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和乙基甲氨基磺酰基。
本发明所用术语“羰基”是指-C(O)-基团。
本发明所用术语“羧基”是指-CO2H基团。
本发明所用术语“羧基烷基”是指通过烷基(如本发明定义)连接于母体分子部分的羧基(如本发明定义)。羧基烷基的代表实例包括，但不限于羧基甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
本发明所用术语“氰基”是指-CN基团。
本发明所用术语“氰基烷基”是指通过烷基(如本发明定义)连接于母体分子部分的氰基(如本发明定义)。氰基烷基的代表实例包括，但不限于氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本发明所用术语“甲酰基”是指-C(O)H基团。
本发明所用术语“甲酰基烷基”是指通过烷基(如本发明定义)连接于母体分子部分的甲酰基(如本发明定义)。甲酰基烷基的代表实例包括，但不限于甲酰基甲基和2-甲酰基乙基。
本发明所用术语“卤代”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
本发明所用术语“卤代烷氧基”是指通过烷氧基(如本发明定义)连接于母体分子部分的至少一个卤素(如本发明定义)。卤代烷氧基的代表实例包括，但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本发明所用术语“卤代烷基”是指通过烷基(如本发明定义)连接于母体分子部分的至少一个卤素(如本发明定义)。卤代烷基的代表实例包括，但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本发明所用术语“羟基”是指-OH基团。
本发明所用术语“羟基烷基”是指通过烷基(如本发明定义)连接于母体分子部分的羟基(如本发明定义)。羟基烷基的代表实例包括，但不限于羟基甲基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。
本发明所用术语“巯基”是指-SH基团。
本发明所用术语“巯基烷基”是指通过烷基(如本发明定义)连接于母体分子部分的巯基(如本发明定义)。巯基烷基的代表实例包括，但不限于2-巯基乙基和3-巯基丙基。
本发明所用术语“N-保护基”或“氮-保护基”是指那些在合成过程中保护氨基以免发生不需要的反应的基团。N-保护基包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基衍生物、氨基缩醛衍生物、N-苄基衍生物、亚胺衍生物、烯胺衍生物和N-杂原子衍生物。优选的N-保护基为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、苯磺酰基、苄基、三苯基甲基(三苯甲游基)、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)。常用的N-保护基公开于T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，John Wiley&Sons，New York(1991)中。
本发明所用术语“硝基”是指-NO2基团。
本发明所用术语“氧基”是指-O-部分。
本发明所用术语“磺酰基”是指-SO2-基团。
本发明所用术语“硫代”是指-S-部分。
本发明化合物可存在立体异构体，其中存在不对称或手性中心。根据手性原子周围取代基的构型不同，用“R”或“S”表示立体异构体。本发明所用术语“R”和“S”为IUPAC 1974 Recommendationsfor Section E.Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，(1976)，4513-30中定义的构型。更详细地讲，除另有特别说明，式(I)中所示的两个桥头碳原子的立体化学可独立是(R)或(S)。本发明考虑到各种立体异构体及其混合物，其都包括在本发明的范围之内。立体异构体包括对映体、非对映体以及对映体或非对映体混合物。本发明化合物的单一立体异构体可用市售提供的含有不对称或手性中心的原料合成制备，或者通过制备外消旋混合物，然后通过本领域技术人员熟知方法拆分制备。这些拆分方法可通过(1)将对映体混合物连接在手性赋形剂上，通过重结晶或层析分离得到的非对映体混合物，再从赋形剂上释放出旋光纯产物或者(2)在手性层析柱上直接分离旋光对映体混合物实现。
可采用本发明化合物的药学上可接受的无机或有机酸盐的形式。词组“药学上可接受的盐”指那些在合理的医学判断范围内，适用于与人和低级动物的组织接触而无过度毒性、刺激性和过敏性反应等并具有相应合理益处/风险比的盐类。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，661等中详细说明的药学上可接受的盐。这些盐可在本发明化合物的最后分离和纯化过程中直接制备，或者通过使游离碱性官能团与适当的有机酸反应分离。代表性的酸加成盐包括，但不限于乙酸盐、已二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、磷酸甘油、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。另外，可将含氮的碱性基团用试剂季铵化，这些试剂有例如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。因此可得到水或油溶性或可分散性产物。用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括如无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及如有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可在本发明化合物的最后分离和纯化过程中，通过使含有羧酸的部分与适当的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应制备。药学上可接受的盐包括，但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及非毒性季氨和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其它用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
缩写以下方案和实施例说明中使用的缩写如下Ac指乙酰基；AcOH指乙酸；BINAP指2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘基；Boc指叔丁氧羰基；(Boc)2O指二碳酸二叔丁基酯；dba指二亚苄基丙酮；DMF指N，N-二甲基甲酰胺；dppf指1，1’-双(二苯膦基)二茂铁；EtOAc指乙酸乙酯；Et2O指乙醚；EtOH指乙醇；eq指当量；福尔马林指甲醛水溶液(37％重要)；HPLC指高效液相层析；LAH指氢化铝锂；MeOH指甲醇；Tf指SO2CF3；TFA指三氟乙酸；THF指四氢呋喃；TMS指三甲硅烷基；TsOH指对甲苯磺酸一水合物。
本发明化合物的制备用以下合成方案和方法可更好地说明本发明的化合物和制法，这些方案及方法说明本发明化合物的制备途径。 方案1可根据方案1中概述的通法制备本发明化合物。在胺碱存在下，将适当保护的二环二胺(如方案1中所示，其中P是氮保护基，如烷基、苄基或Boc)与卤化杂环(其中R4、R5和R6如式I中定义)偶合。另外，可用Wagaw，S和Buchwald，S.L.，J.Org.Chem.1996，61，7240-7241；Bryant，H.Y.和Buchward，S.L.，Journal of OrganometallicChemistry(1999)576，125-146中说明的方法，使反应活性低的杂环偶合。标准条件下脱保护得到所要求的化合物。可按通法及实施例1、2、15和16中说明的方法，制备二氮杂二环庚烷。可按通法及实施例10、35、42、49、59和60中说明的方法，制备二氮杂二环辛烷。可按通法及实施例36、56和57中说明的方法，制备二氮杂二环壬烷。本领域技术熟练人员了解可通过本发明中包含的方案和实施例以及常用合成方法，合成制备更大的二氮杂二环化合物，如癸烷等。
方案2 方案2中概述的转化提供可接着生成其它5-取代吡啶的化合物。例如，腈的完全或部分水解分别得到羧酸或酰胺。将该腈还原得到胺，而按Wittenberger和Donner，J.Org.Chem.1993 58，4139中说明，在Bu2O存在下，与TMSN3环化可得到四唑衍生物。可将醛转化为肟和腙或者在还原胺化条件下生成各种取代氨甲基化合物。在该醛上进行格氏反应提供生成各种取代的羟甲基类似物的途径。
方案3 采用Tetrahedron Lett.(1972)，3769-3772中说明的方法，将醛(如方案3中说明)合成为末端炔。可用锡和硼酸衍生物(得自方案2)进行另外的合成，其可采用过渡金属催化剂(如Stille和Suzuki偶合剂)，与各种芳基和乙烯基卤化物和磺酸酯偶合而成。可使5-溴衍生物参与各种Pd-催化的与烯烃和炔烃(Heck偶合)、芳基和乙烯基硅烷和硼酸(如Stille和Suzuki偶合剂)的偶合以及烷氧基羰基化反应中。
方案4 可按方案4中说明的方法，进行链加长反应(CN置换，丙二酸酯合成)，提供权利要求书中包括的取代方式的范围。
方案5 当杂环的6-位被卤素取代时，根据Gribble等，Tetrahedron Lett.(1980)21，4137方法，5-位官能化的另外方法包括邻位的金属化反应。将该金属化基团用各种亲电试剂(如方案5中实例)封闭，得到可如方案3和4中说明进一步合成的中间体。
方案6 可根据方案6中说明的方法，制备在芳族杂环和二氮杂二环系统之间具有1-5个亚甲基的化合物。可将氨基烷基杂环(根据标准合成化学方法制备或者市售购买)与单环前体缩合生成N-取代的二氮杂二环系。例如，将(3S，5R)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-[(4-甲基苯基)磺酰氧基]-5-[(4-甲基苯基)磺酰氧基甲基]吡咯烷(根据J.Med.Chem.，(1990)33，1344)与氨基烷基杂环缩合提供N-取代的[2.2.1]二氮杂二环系，除去保护基，如用HBr/HOAc，得到所要求的化合物。可通过直接改变原料氨基烷基杂环合成其它间隔(spacer)长度。
方案7
方案7中说明制备在芳族杂环和二氮杂二环系之间具有1-5个亚甲基的化合物的另一方法。可将单保护的二氮杂二环系用适当的杂环酰氯或酸酐烷基化，然后采用本领域技术熟练人员已知的标准方法，将得到的酰胺还原生成所要求的扩长链的化合物。
除在以下的所附权利要求书中另有说明，以下实施例用于说明优选的实施方案和本发明的应用，并不限定本发明。
实施例1(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲基苯磺酸盐实施例1A(1S，4S)-5-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯在干燥、通氮气的烧瓶中，将(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(330mg，1.6mmol)(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中说明制备)的无水甲苯(6mL)溶液用2-氯-5-碘吡啶(383mg，1.6mmol)(按Tetrahedron Lett.，(1993)，34，7493-7496中说明制备获得)、Pd2(dba)3(156mg，0.16mmol)、BINAP(212mg，0.34mmol)和叔丁醇钠(230mg，2.4mmol)处理。在70℃下，将混合液加热24小时。将反应混合液倒入乙醚(10mL)中，顺次用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经SiO2纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱得到标题化合物(300mg，58％收率)，为浅棕色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.41(s，4.5H)，1.46(s，4.5H)，1.93-2.05(m，2H)，3.14(d，J＝14.7Hz，0.5H)，3.35(d，J＝14.7Hz，0.5H)，3.42(m，2H)，3.57(d，8.45Hz，1H)，4.37(s，1H)，4.53(s，0.5H)，4.65(s，0.5H)，6.82(dd，J＝2.94，8.83Hz，1H)，7.13(d，J＝8.46Hz，1H)，7.71(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 310(M+H)+。
实施例1B(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲基苯磺酸盐将实施例1A产物，(1S，4S)-5-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(386mg，1.25mmol)加入到干燥、通氮气的烧瓶中，然后加入无水乙醇(12mL)。将溶液冷却至0℃，然后用4N HCl/二氧六环(1.3mL)处理。用0.5小时，将混合液温热至室温，减压蒸发溶剂，然后将残留物经SiO2纯化，用10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH洗脱得到游离碱的标题化合物(202mg，77％收率)。将该游离碱与对甲苯磺酸(1eq)混合，用乙醇/乙酸乙酯重结晶得到标题化合物。1HNMR(游离碱，CDCl3，300MHz)δ1.91-2.13(AB四重峰，J＝17.6，40.7Hz，2H)，3.03(d，J＝11.3Hz，1H)，3.19(s，2H)，3.63(dd，J＝2.0，11.3Hz，1H)，3.89(s，1H)，4.30(s，1H)，6.80(dd，J＝3.4，8.9Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝3.3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 210(M+H)+，227(M+NH4)+；C10H12N3Cl·1.25TsOH分析计算值C，52.92；H，5.21；N，9.69。实测值C，52.92；H，5.35；N，9.64。
实施例2(1S，4S)-2-(6-氯-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲基苯磺酸盐)实施例2A(1S，4S)-5-(6-氯-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯将(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(342mg，1.7mmol)(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中说明制备)的无水甲苯(8.5mL)溶液用3，6-二氯哒嗪(256mg，1.7mmol，Aldrich ChemicalCompany)和三乙胺(0.24mL，170mg，1.7mmol)处理。将混合液加热回流16小时，减压浓缩，残留物经SiO2(5％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)纯化得到标题化合物(432mg，81％收率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，4.5H)，1.46(s，4.5H)，1.91-2.05(m，2H)，3.36-3.46(m，3H)，3.54-3.60(m，1H)，4.57(s，0.5H)，4.70(s，0.5H)，4.92(s，0.5H)，5.07(s，0.5H)，6.59(d，J＝9.20Hz，1H)，7.34(d，J＝9.56Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z311(M+H)+，328(M+NH4)+。
实施例2B(1S，4S)-2-(6-氯-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲基苯磺酸盐)在0℃下，将实施例2A产物(432mg，1.4mmol)的EtOH(14mL)溶液用4N HCl/二氧六环(1.4mL)处理。将反应液温热至室温，减压浓缩，然后将残留物经SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)纯化得到游离碱(231mg，79％收率)。将该游离碱用对甲苯磺酸(3eq)处理，将得到的盐从乙醇/乙酸乙酯中重结晶。1H NMR(游离碱，CDCl3，300MHz)δ2.23(d，J＝11.77Hz，1H)，2.38(d，J＝11.77Hz，1H)，3.54(AB四重峰，J＝11.77，24.27Hz，2H)，3.90(m，2H)，4.72(s，1H)，5.21(s，1H)，7.72(d，J＝9.56Hz，1H)，7.87(d，J＝9.92Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z211(M+H)+，228(M+NH4)+；C9H11N4Cl·2.65TsOH·1.05H2O的分析计算值C，48.24；H，5.04；N，8.17。实测值C，48.29；H，5.38；N，8.18。
实施例3(1S，4S)-2-(6-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷三盐酸盐实施例3A(1S，4S)-5-(6-硝基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根据实施例2A的方法，将5-溴-2-硝基吡啶(按J.Am.Chem.Soc(1945)67，668中说明制备)和(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中说明制备)偶合，得到标题化合物。
实施例3B(1S，4S)-2-(6-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷三盐酸盐在氢气(1atm)下，将实施例3A产物的甲醇∶乙醇(1∶1)溶液用10％Pd/C处理14小时。将混合液过滤，浓缩，将残留物用HCl/乙醚处理得到标题化合物(65％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.00(m，2H)，3.00(br s，2H)，3.4-3.5(m，2H)，4.40(s，1H)，4.60(s，1H)，7.00(d，J＝6.3Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.50(br s，2H，可交换的)，7.70(d，J＝6.3Hz，1H)，9.40(br s，1H，可交换的)，9.80(br s，2H，可交换的)，13.0(br s，1H，可交换的)。
实施例4(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲基苯磺酸盐)实施例4A(1S，4S)-5-(6-氯-5-甲基-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根据实施例2A的方法，处理3，6-二氯-4-甲基哒嗪(AldrichChemical Company)和(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中说明制备)，得到标题化合物(56％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.41(s，4.5H)，1.43(s，4.5H)，1.90-2.09(m，2H)，2.31(s，3H)，3.35-3.45(m，3H)，3.53-3.60(m，1H)，4.56(s，0.5H)，4.69(s，0.5H)，4.90(s，0.5H)，5.08(s，0.5H)，6.48(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 325(M+H)+。
实施例4B(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲基苯磺酸盐)根据实施例2B中说明的方法，处理实施例4A产物得到标题化合物(81％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.84(d，J＝10.29Hz，1H)，1.96(d，J＝9.93Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.92-3.02(m，2H)，3.36(s，1H)，3.58(dd，J＝2.21，9.56Hz，1H)，3.83(s，1H)，4.76-4.88(m，1H)，6.94(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 225(M+H)+，242(M+NH4)+；C10H13N4Cl·2.0TsOH分析计算值C，50.63；H，5.13；N，9.70。实测值C，50.32；H，5.15；N，9.82。
实施例5(1S，4S)-2-(6-氯-3-哒嗪基)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲基苯磺酸盐在0℃下，将得自实施例2B的产物(1.0eq)的甲醛液(0.1M)用NaCNBH3(1.2eq)处理。将反应液温热至室温，搅拌12小时。将反应混合液用饱和K2CO3水溶液猝灭，用CH2Cl2提取，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)纯化得到游离碱，为无色油状物(87％收率)。将该游离碱用对甲苯磺酸(1.5eq)处理，将得到的盐从乙醇/乙酸乙酯中重结晶得到标题化合物。1HNMR(游离碱，CD3OD，300MHz)δ2.33(d，J＝10.30Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.50(d，J＝11.77Hz，1H)，2.98-3.01(m，1H)，3.71-3.87(m，3H)，4.49(s，1H)，5.06(s，1H)，7.54(d，J＝10.26Hz，1H)，7.78(d，J＝8.09Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 225(M+H)+，242(M+NH4)+；C10H13N4Cl·0.95TsOH·0.60H2O分析计算值C，50.11；H，5.51；N，14.04。实测值C，50.21；H，5.76；N，13.98。
实施例6(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-哒嗪基)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲基苯磺酸盐)按实施例5中说明的方法，处理得自实施例4B的产物得到标题化合物(39％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.89(d，J＝9.93Hz，1H)，2.05(d，J＝9.93Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.45(s，3H)，2.76(d，J＝9.56Hz，1H)，2.97(dd，J＝1.83，5.14Hz，1H)，3.39(dd，J＝2.21，9.56Hz，1H)，3.58-3.68(m，2H)，4.80(br s，1H)，6.48(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 239(M+H)+，256(M+NH4)+；C11H15N4Cl·2.5TsOH·1.80H2O分析计算值C，48.65；H，5.62；N，8.48。实测值C，48.61；H，5.50；N，8.53。
实施例7(1S，4S)-2-(4-氯-1-2，3-二氮杂萘基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲基苯磺酸盐)实施例7A(1S，4S)-5-(4-氯-1-2，3-二氮杂萘基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根据实施例2A的方法，处理1，4-二氯-2，3-二氮杂萘(AldrichChemical Company)和(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中说明制备)，得到标题化合物(62％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.44(s，4.5H)，1.47(s，4.5H)，1.95-2.08(m，2H)，3.46-3.58(m，1H)，3.64(d，J＝8.47Hz，0.5H)，3.75(d，J＝8.81Hz，0.5H)，3.91(d，J＝10.51Hz，1H)，4.19(dd，J＝2.03，6.78Hz，1H)，4.59(br s，0.5H)，4.69(br s，0.5H)，5.15(s，1H)，7.26-7.81(m，2H)，8.04-8.12(m，1H)，8.21(dd，J＝1.70，7.80Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z361(M+H)+。
实施例7B(1S，4S)-2-(4-氯-1-2.3-二氮杂萘基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲基苯磺酸盐)根据实施例2B的方法，处理实施例7A的产物，得到标题化合物(83％收率)。1H NMR(游离碱，CDCl3，300MHz)δ1.91(d，J＝9.93Hz，1H)，2.05(d，J＝9.93Hz，1H)，3.22(dd，J＝1.84，8.45Hz，1H)，3.55-3.70(m，2H)，3.95(s，1H)，4.21(dd，J＝2.21，9.19Hz，1H)，5.07(s，1H)，7.76-7.94(m，2H)，8.06(d，J＝8.09Hz，1H)，8.15(d，J＝9.56Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z261(M+H)+；C13H13N4Cl·2.105TsOH·0.25H2O分析计算值C，53.08；H，4.87；N，8.94。实测值C，53.14；H，5.24；N，8.87。
实施例8(1S，4S)-2-(4-氯-1-2，3-二氮杂萘基)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲基苯磺酸盐)根据实施例5中说明的方法，处理实施例7B的产物，得到标题化合物(53％收率)。1H NMR游离碱(CD3CD，300MHz)δ2.34(s，3H)，2.54(d，J＝8.47Hz，1H)，2.68(d，J＝10.51Hz，1H)，3.48(d，J＝11.19 Hz，1H)，4.28-4.45(m，2H)，4.59-4.66(m，2H)，5.34(s，1H)，8.08-8.15(m，1H)，8.23(t，J＝7.80Hz，1H)，8.38-8.46(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 275(M+H)+；C14H15N4Cl·2.0TsOH分析计算值C，54.52；H，5.50；N，9.05。实测值C，54.18；H，4.98；N，9.08。
实施例9(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲氧基羰基-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二(4-甲基苯磺酸盐)
实施例9A(1S，4S)-5-[6-氯-5-(甲氧基羰基)-3-哒嗪基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根据实施例2A的方法，处理3，6-二氯哒嗪-4-甲酸甲酯和(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中说明制备)，得到标题化合物(41％收率)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，4.5H)，1.47(s，4.5H)，1.90-2.11(m，2H)，2.86(d，J＝9.93Hz，1H)，3.40-3.62(m，2H)，3.72(d，J＝9.90Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.51(s，0.5H)，4.63(s，0.5H)，5.05-5.15(m，1H)，7.49(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 368(M+H)+。
实施例9B(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲氧基羰基-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲基苯磺酸盐)根据实施例2B的方法，处理实施例9A的产物，得到标题化合物(73％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.88(d，J＝10.29Hz，1H)，2.01(d，J＝9.92Hz，1H)，2.81(d，J＝9.92Hz，1H)，3.13-3.27(m，2H)，3.76(dd，J＝2.21，9.93Hz，1H)，3.87(s，1H)，3.93(s，3H)，5.00(s，1H)，7.48(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 269(M+H)+；C11H13N4O2Cl·2.5TsOH·1.1H2O分析计算值C，47.61；H，4.93；N，7.79。实测值C，47.61；H，5.07；N，7.75。
实施例103-(6-硝基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐实施例10A3-(6-硝基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯将3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.4g；1.9mmol)(按J.Med.Chem.，(1998)41，674中说明制备)、5-溴-2-硝基吡啶(0.43g；2.27mmol)(按J.Am.Chem.Soc，(1945)67，668中说明制备)和三乙胺(0.23g；2.27mmol)在甲苯(10mL)中加热回流14小时。蒸发溶剂后，再加入三乙胺(0.23g)，再在140℃下，将混合液加热2小时。残留物经SiO2(CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)纯化得到标题化合物。
实施例10B3-(6-硝基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐将实施例10A的产物用1M HCl/乙醚处理，得到标题化合物(55％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.9-2.0(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，4.00(d，J＝11Hz，2H)，4.20(br s，2H)，7.5-7.6(m，1H)，8.2-8.3(m，2H)，9.6-9.7(br s，3H，可交换的)。
实施例113-(6-氨基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷三盐酸盐实施例11A3-(6-氨基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在氢气(1atm)下，将实施例10A产物(200mg)用10％Pd/C(20mg)的1∶1甲醇∶乙醇(5mL)混合液处理。过滤除去催化剂后，浓缩滤液，将残留物用乙醚研磨得到标题化合物，为紫色固体。
实施例11B3-(6-氨基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷三盐酸盐将实施例11A的产物用1M HCl/乙醚处理，得到标题化合物(72％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.00(s，4H)，3.2(d，J＝11Hz，2H)，3.4(s，J＝11Hz，2H)，4.20(br s，2H)，5.80(s，2H，可交换的)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(br s，1H)，7.80(br s，2H，可交换的)，7.9-8.0(m，1H)，9.10(br s，2H，可交换的)。
实施例123-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐在0℃下，将实施例11A产物(0.03g；0.103mmol)的12M HCl(0.13mL)溶液用亚硝酸钠(10mg，0.129mmol)处理。将反应混合液温热至室温，搅拌过夜。加入NaHCO3中和混合液，再用CH2Cl2提取。将提取物干燥(Na2SO4)，减压浓缩，残留物经SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)纯化得到游离碱。将该游离碱用1M HCl/乙醚处理得到标题化合物(43％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.8(m，4H)，2.1(br s，1H，可交换的)，3.0(d，K＝11Hz，2H)，3.4-3.7(br s，2H)，7.0-7.2(m，2H)，7.9(m，1H)。
实施例133-(3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐按实施例11A中说明的方法，处理实施例12产物。粗产物经SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)纯化，然后用1M HCl/乙醚处理得到标题化合物(40％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.20(br s，4H)，3.5(d，J＝11Hz，2H)，4.00(d，J＝11Hz，2H)，4.4(br s，1H)，7.9-8.0(m，1H)，8.2-8.3(m，2H)，8.5(d，J＝3.6Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z190(M+H)+。
实施例143-(3-哒嗪基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐按实施例11A中说明的方法，将3-(6-氯-3-哒嗪基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(按J.Med.Chem.，(1998)41，674中说明制备)氢化。粗产物经SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)纯化，然后用1M HCl/乙醚处理得到标题化合物(40％收率)。1H NMR(游离碱，CDCl3，300MHz)δ1.9-2.0(m，5H)，3.1(d，J＝11Hz，2H)，3.70(br s，2H)，4.0(d，J＝11Hz，2H)，6.8(d，J＝8.8Hz，1H)，7.2(dd，J＝8.8，3.8Hz，1H)，8.6(d，J＝3.6Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 191(M+H)+。
实施例15(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲基苯磺酸盐实施例15A(1R，4R)-5-苄基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯室温下，将(1R，4R)-2-(苄基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐(12.4g，35.5mmol)(按J.Med.Chem.，(1990)33，1344中说明制备)和K2CO3(16.2g，117mmol)的100mL DMF溶液用二碳酸二叔丁基酯(8.1g，37mmol)处理。搅拌16小时后，将混合液过滤，将滤液用水(500mL)稀释。将混合液用乙醚(3×300mL)提取。合并提取液，用50％盐水(10×20mL)洗涤，经MgSO4干燥，减压除去溶剂得到标题化合物(9.7g，94％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.62(m，1 H)，1.79(d，J＝9.2Hz，1H)，2.51(m，1H)，2.75(m，1H)，3.07(t，J＝10.2Hz，1H)，3.32-3.41(m，2H)，3.67(s，1H)，4.16(d，9.8Hz，1H)，7.19-7.33(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z199(M+H)+，216(M+NH4)+。
实施例15B(1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯在氢气(1atm)下，将实施例15A产物(2g，6.9mmol)的50mL EtOH溶液用10％Pd/C(150mg)处理16小时。过滤混合液，减压蒸发溶剂，得到1.28g(93.4％)的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，MHz)δ1.39(s，9H)，1.54(d，J＝5.6Hz，1H)，1.58(t，J＝9.5Hz，H)，2.70-2.81(m，2H)，3.50(dd，J＝1.02，10.50，1H)，3.17(m，1H)，3.50(s，1H)，4.17(d，J＝10.17Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+，216(M+NH4)+。
实施例15C(1R，4R)-5-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯在70℃下，将实施例15B产物(0.5g，2.5mmol)、2-氯-5-碘吡啶(0.88g，3.35mmol，按Tetrahedron Lett.，(1993)，34，7493-7496中说明制备)、Pd2(dba)3(0.13g，0.16mmol)、BINAP(0.22g，0.34mmol)和叔丁醇钠(0.325g，3.57mmol)的无水甲苯(10mL)溶液加热16小时。将混合液过滤，减压浓缩，残留物经层析(硅胶；己烷∶EtOAc，9∶1至1∶1)纯化得到标题化合物(0.522g，67％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.33-1.38(m，9H)，2.50(br s，2H)，3.02(m，1H)，3.16(d，J＝10.17Hz，1H)，3.27(m，1H)，3.53(m，1H)，4.43(m，1H)，4.58(br s，1H)，7.11(dd，J＝3.05，8.81Hz，1H)，7.24(d，J＝27.46Hz，1H)，7.77(d，J＝3.05Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z310(M+H)+。
实施例15D(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲基苯磺酸盐将实施例15C产物(478mg，1.5mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液用三氟乙酸(3mL)处理。室温下搅拌1小时后，除去溶剂，将残留物溶于饱和Na2CO3(20mL)中。将该混合液用乙酸乙酯(4×20mL)提取，经MgSO4干燥，减压浓缩，将残留物纯化(SiO2；10％MeOH/CHCl3/1％NH4OH)得到游离碱。将该游离碱用TsOH的热EtOAc处理得到标题化合物(451mg，71％)。[α]D23-8.21(c0.21，MeOH)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.93(d，J＝11.52Hz，1H)，2.14(d，J＝11.19Hz，1H)，2.29(s，3H)，3.13-3.31(m，3H)，3.61(dd，J＝2.37，10.85，1H)，4.48(s，1H)，4.68(s，1H)，7.13(d，J＝8.48Hz，2H)，7.17(dd，J＝3.05，8.62Hz，1H)，7.31(d，J＝8.82，1H)，7.49(d，J＝7.66Hz，2H)，7.85(d，J＝3.39Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 210(M+H)+；C10H12N3Cl·C7H8O3S分析计算值C，53.47；H，5.28；N，11.00。实测值C，53.43；H，5.36；N，10.97。
实施例16(1R，4R)-2-(6-氯-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲基苯磺酸盐)实施例16A(1R，4R)-5-(6-氯-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按实施例2A中说明的方法，处理实施例15B产物和3，6-二氯哒嗪(从Aldrich Chemical Co.购买)得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.48(m，9H)，2.93(br s，2H)，3.18(d，J＝12.17Hz，1H)，3.3-3.51(m，2H)，3.55(m，1H)，4.49(m，1H)，4.86(br s，1H)，7.12(m，1H)，7.51(d，J＝9.49Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 311(M+H)+。
实施例16B(1R，4R)-2-(6-氯-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲基苯磺酸盐)在70℃下，将实施例16A产物(353mg，1.1mmol)和对甲苯磺酸(660mg，3.5mmol)的EtOAc(10mL)溶液加热1小时，然后冷却至室温。将得到的固体用EtOAc(2×10mL)、乙醚(2×10mL)洗涤，减压干燥得到标题化合物(597mg，94.7％)。[α]D23+59.3(c1.0，MeOH)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.96(d，J＝10.51Hz，1H)，2.17(d，J＝10.17Hz，1H)，2.29(s，6H)，3.24-3.28(m，2H)，3.56-3.67(m，2H)，4.53(s，1H)，4.95(s，1H)，7.11(d，J＝7.79Hz，4H)，7.21(d，J＝9.41Hz，1H)，7.49(d，J＝8.11Hz，4H)，7.62(d，J＝9.49Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 211(M+H)+；C9H11N4Cl·2C7H8O3S分析计算值C，49.77；H，4.90；N，10.09。实测值C，49.77；H，4.99；N，9.96。
实施例17(1S，4S)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例17A(1S，4S)-5-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按实施例1A中说明的方法，处理(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中说明制备)和3-溴吡啶(Aldrich Chemical Company)，得到标题化合物(99％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，4.5H)，1.48(s，4.5H)，1.91-2.03(m，2H)，3.14(d，J＝14.7Hz，0.5H)，3.23(d，J＝14.7Hz，0.5H)，3.37-3.48(m，2H)，3.60(d，8.45Hz，1H)，4.41(s，1H)，4.53(s，0.5H)，4.67(s，0.5H)，6.85(dd，J＝2.94，8.83Hz，1H)，7.09-7.21(m，1H)，7.95-8.06(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 276(M+H)+。
实施例17B(1S，4S)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐按实施例1B中说明的方法，处理实施例17A产物得到标题化合物(65％收率)。1H NMR(CDCl3，游离碱，300MHz)δ1.82-1.98(m，2H)，3.01(d，J＝12.0Hz，1H)，3.08(s，2H)，3.67(dd，J＝2.0，11.5Hz，1H)，3.76(s，1H)，4.32(s，1H)，6.78-6.85(m，1H)，7.05-7.13(m，1H)，7.82-8.01(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 176(M+H)+，193(M+NH4)+；C10H13N3·1.0TsOH·0.4H2O分析计算值C，57.58；H，6.20；N，11.85。实测值C，57.85；H，633；N，1147。
实施例18(1S，4S)-2-(5-氯-2-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐实施例18A(1S，4S)-5-(5-氯-2-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按实施例2A中说明的方法，处理(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中说明制备)和市售提供的2，5-二氯吡啶得到标题化合物(99％收率)。
实施例18B(1S，4S)-2-(5-氯-2-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐将实施例18A产物用HCl的乙醚液处理，得到二盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.00(m，2H)，3.2-3.3(m，4H)，4.6-4.8(m，2H)，6.80(d，J＝7.4Hz，1H)，7.8(dd，J＝7.5，3.1Hz，1H)，8.2(d，J＝3.1Hz，1H)，9.2(br s，1H)，9.8(br s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 210，212(M+H)+。
实施例193-(5-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐实施例19A3-(5-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯按实施例10A中说明的方法，处理3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1998)41，674中说明制备)和2，5-二氯吡啶得到标题化合物。
实施例19B3-(5-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐按实施例10B中说明的方法，处理实施例19A的产物，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.9-2.0(m，4H)，3.2(d，J＝11Hz，2H)，4.0-4.2(m，4H)，7.0(d，J＝7.1Hz，1H)，7.8(dd，J＝7.5，3.1Hz，1H)，8.2(d，J＝3.1Hz，1H)，9.4(br s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 224，226(M+H)+。
实施例20(1R，4R)-2-(3-吡啶基甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷三氢溴酸盐实施例20A(1R，4R)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-(3-吡啶基甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷将((2R，4S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷基)甲基4-甲苯磺酸酯(1.5g，2.6mmol)(按J.Med.Chem.，(1990)33，1344中说明制备)和3-(氨基甲基)吡啶(1.0g，9.3mmol)的20mL甲苯溶液加热回流16小时。将混合液冷却，过滤，将滤饼用20mL甲苯洗涤。减压浓缩滤液，残留物经层析(硅胶；己烷∶EtOAc，9∶1至1∶1)纯化得到标题化合物(410mg，46％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.86(d，J＝8.5Hz，1H)，1.62(d，J＝9.7Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.44(m，1H)，2.66(dd，J＝2.4，9.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝2.0，9.5Hz，1H)，3.39-3.48(m，2H)，3.62-3.41(d，J＝9.5Hz，1H)，4.23(brs，1H)，4.35(t，J＝5.1Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.43-7.46(m，2H)，7.62(m，1H)，7.71-7.74(m，2H)，8.31-8.43(m，2H)。
实施例20B(1R，4R)-2-(3-吡啶基甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷三氢溴酸盐在70℃下，将实施例20A产物(320mg，0.9mmol)的乙酸(3.4mL)和33％HBr/乙酸(7mL)溶液加热18小时。冷却至室温后，过滤沉淀，用乙醚洗涤，干燥。将得到的固体从EtOH/EtOAc中重结晶，得到标题化合物(332mg，80％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.22(m，1H)，2.47(m，1H)，3.29-3.48(m，2H)，3.35(m，1H)，3.69(m，1H)，4.19-4.53(m，2H)，5.59(m，2H)，8.05(m，1H)，8.62(m，1H)，8.78-8.88(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+；C11H15N3·3.0HBr·0.1H2O分析计算值C，30.46；H，4.23；N，9.69。实测值C，30.83；H，4.25；N，9.30。
实施例21(1S，4S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例21A(1S，4S)-5-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按实施例1A中说明的方法，将(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中说明制备)和3-(苄氧基)-5-溴吡啶(按美国专利5,733,912中说明制备)偶合，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H)+。
实施例21B(1S，4S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐按实施例2B中说明的方法，处理实施例21A的产物得到标题化合物。1H MR(CDCl3，300MHz)δ1.78-2.00(m，4H)，2.97(d，J＝12.0Hz，1H)，3.05(s，2H)，3.62(dd，J＝3.0，10.0Hz，1H)，3.81(s，1H)，4.28(s，1H)，6.42(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.31-7.51(m，5H)，7.65(d，J＝3.0Hz，1H)，7.78(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 282(M+H)+；C24H27N3O4S·0.30TsOH·0.55H2O分析计算值C，60.86；H，5.97；N，8.16。实测值C，60.83；H，6.00；N，8.12。
实施例22(1S，4S)-2-[5-羟基-3-吡啶基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例22A(1S，4S)-5-(5-羟基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯在氢气(1 atm)、40℃下，将实施例21A产物(0.50g，1.31mmol)的EtOH(15mL)溶液用10％Pd/C(0.02g)处理6小时。将反应混合液冷却至室温，过滤除去催化剂。将滤液用乙醚(125mL)稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经SiO2层析(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(0.345g，90％收率)，为黄色油状物。MS(DCI/NH3)m/z292(M+H)+。
实施例22B(1S，4S)-2[5-羟基-3-吡啶基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐按实施例2B中说明的方法，处理实施例22A产物，得到标题化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.07(d，J＝12.0Hz，1H)，2.28(d，J＝13.0Hz，1H)，3.32-3.42(m，3H)，3.71(dd，J＝4.0，10.0Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.68(s，1H)，6.62(t，J＝2.0Hz，1H)，7.51-7.56(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z192(M+H)+；C17H21N3O4S·0.55TsOH·2.35H2O分析计算值C，50.04；H，6.06；N，8.40。实测值C，50.09；H，6.35；N，8.38。
实施例23(1S，4S)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例23A(1S，4S)-5-(6-甲基-3-比啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根据实施例1A中说明的方法，将(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中说明制备)和5-溴-2-甲基吡啶(从Emka Chemie购买)偶合，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。
实施例23B(1S，4S)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐按实施例2B中说明的方法，处理实施例23A产物，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.84(d，J＝9.0Hz，1H)，1.93(d，J＝9.0Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.92(d，J＝7.0Hz，1H)，3.03-3.10(m，2H)，3.65(dd，J＝2.0，6.0Hz，1H)，3.78(s，1H)，4.28(s，1H)，6.78(dd，J＝4.0，7.0Hz，1H)，6.97(d，J＝4.0Hz，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+；C18H23N3O3S·0.5TsOH·0.5H2O分析计算值C，56.56；H，6.18；N，9.20。实测值C，56.57；H，6.03；N，9.28。
实施例24(1R，4R)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例24A(1R，4R)-5-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根据实施例15C中说明的方法，将实施例15B产物与3-溴吡啶(Aldrich Chemical Co.提供)偶合，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z276(M+H)+。
实施例24B(1R，4R)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐按实施例2B中说明的方法，处理实施例24A产物，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.90(dd，J＝12.0，30.0Hz，2H)，2.98(d，J＝9.0Hz，1H)，3.08(s，2H)，3.63(dd，J＝3.0，10.0Hz，1H)，3.82(s，1H)，4.32(s，1H)，6.78-6.84(m，1H)，7.08-7.15(m，1H)，7.95(dd，2.0，8.0Hz，1H)，8.00(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 176(M+H)+；C17H21N3O3S·0.45H2O分析计算值C，57.43；H，6.21；N，11.82。实测值C，57.64；H，6.11；N，11.43。
实施例25(1R，4R)-2-(3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例25A(1R，4R)-5-(3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2 1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根据实施例29A中说明的方法，处理实施例16A产物，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 277(M+H)+。
实施例25B(1R，4R)-2-(3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐按实施例2B中说明的方法，处理实施例25A产物，得到标题化合物。1H NMR(MeOH，300MHz)δ2.11(d，J＝12.0Hz，1H)，2.26-2.39(m，3H)，3.65-3.82(m，2H)，4.60(s，1H)，5.09(s，1H)，7.30(dd，J＝1.0，9.0Hz，1H)，7.57-7.65(m，1H)，8.56(dd，J＝1.0，6.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 176(M+H)+；C16H20N4O3S·0.25TsOH·0.85H2O分析计算值C，52.41；H，5.87；N，13.77。实测值C，52.45；H，5.88；N，13.69。
实施例27(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-氰基甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐在氮气下，将实施例15D产物(140mg，0.37mmol)的DMF(5mL)溶液用三乙胺(0.26mL，1.8mmol)和溴乙腈(0.03mL，0.43mmol)处理。室温下搅拌72小时后，将反应混合液倒入饱和Na2CO3(30mL)水溶液中，用乙醚(5×50mL)提取。将有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经SiO2纯化(CHCl3/MeOH/NH4OH 95∶4.5∶0.5)，与4-甲基苯磺酸(21mg，0.11mmol)混合，得到标题化合物(47mg，30％收率)。1H NMR(D2O，300MHz)δ2.14(m，2H)，2.39(s，3H)，3.34-3.48(m，2H)，3.36(d，J＝9.03Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.93-3.95(m，2H)，4.10(br s，1H)，4.52(br s，1H)，7.17(dd，J＝2.84，7.72Hz，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.69(d，J＝8.11Hz，2H)，7.77(d，J＝2.94Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 249(M+H)+，266(M+NH4)+；C12H13N4Cl·C7H8O3S·0.1H2O分析计算值C，53.99；H，5.05；N，13.25。实测值C，53.99；H，5.19；N，13.19。
实施例28(1S，4S)-2-(6-硝基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷室温下，将实施例3A产物用三氟乙酸；二氯甲烷(1∶2)处理2小时。减压除去挥发物，残留物经SiO2(5％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)纯化得到标题化合物，为黄色浆状物。MS(DCI/NH3)m/z 221(M+H)+，238(M+NH4)+。
实施例29(1S，4S)-2-(3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例29A(1S，4S)-5-(3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯在氢气(60psi)、50℃下，将实施例2A产物(0.885g，2.85mmol)的MeOH(14mL)溶液和三乙胺(0.55mL)用10％Pd/C(0.02g)处理并搅拌80分钟。过滤除去催化剂。浓缩滤液。残留物经SiO2(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(0.72g，92％)，为白色固体。MS(DCI/NH3)m/z276(M+H)+。
实施例29B(1S，4S)-2-(3-哒嗪基)-2，5-二氯杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐按实施例2B中说明的方法，处理实施例29A产物，得到标题化合物。1H NMR(MeOH，300MHz)δ2.13(d，J＝13.0Hz，1H)，2.28-2.40(m，3H)，3.68-3.87(m，2H)，4.62(s，1H)，5.11(s，1H)，7.36(dd，J＝1.0，9.0Hz，1H)，7.60-7.68(m，1H)，8.60(dd，J＝1.0，5.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 176(M+H)+；C16H20N4O3S·0.25TsOH·0.85H2O分析计算值C，52.34；H，5.85；N，13.49。实测值C，52.29；H，6.03；N，13.52。
实施例30(1S，4S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲苯磺酸盐)实施例30A(1S，4S)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯将(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(0.300g，1.01mmol)(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中说明制备)的无水甲苯(30ml)溶液用2-氟-5-碘吡啶(0.34g，1.52mmol)(按美国专利5，733，912制备)、Pd2(dba)3(0.028g，0.03mmol)、(S)-(-)-2-(二苯膦基)-2’-甲氧基-1，1’-联萘(0.028g，0.06mmol)(Strem Chemicals提供)和叔丁醇钠(0.248g，2.58mmol)处理。在80℃下，将反应混合液加热5小时。将反应混合液倒入乙醚(100mL)中，用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经SiO2层析(3％MeOH/CH2Cl2)纯化得到标题化合物(0.095g，21％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 276(M+H)+。
实施例30B(1S，4S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲苯磺酸盐)按实施例2B中说明的方法，处理实施例30A产物，得到标题化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.06(d，J＝12.0Hz，1H)，2.29(d，J＝12.0Hz，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.35(s，2H)，3.73(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，4.50(s，1H)，4.68(3，1H)，6.96(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.28-7.38(m，1H)，7.52-7.54(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 194(M+H)+；C24H28N3O6S2F·0.75TsOH·1.15H2O分析计算值C，51.10；H，5.32；N，6.11。实测值C，51.11；H，5.54；N，6.10。
实施例31(1S，4S)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例31A(1S，4S)-5-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根据实施例1A中说明的方法，将(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中说明制备)和3，5-二溴吡啶(从Avocado Research Chemicals，Ltd.购买)偶合，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 354(M+H)+。
实施例31B(1S，4S)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐按实施例2B中说明的方法，处理实施例31A产物，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.92-2.10(m，2H)，3.21(s，2H)，3.60-3.71(m，2H)，4.05(s，1H)，4.38(s，1H)，6.97(t，J＝1.0Hz，1H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝1.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 254(M+H)+；C17H20N3O3SBr·0.30TsOH分析计算值C，47.99；H，4.72；N，8.79。实测值C，48.02；H，4.95；N，8.87。
实施例32(1S，4S)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例32A(1S，4S)-5-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯将实施例31A产物(2.89g，8.2mmol)的无水/脱气DMF(60ml)溶液用Zn(CN)2(0.481g，4.1mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.95g，0.8mmol)处理。在80℃、氮气下，将反应混合液加热16小时。将反应混合液冷却至室温，倒入乙醚(150ml)中。将有机相用盐水/H2O(1/1)(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经SiO2纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物(1.90g，77％收率)，为白色固体。MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
实施例32B(1S，4S)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐按实施例2B中说明的方法，处理实施例32A产物，得到标题化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.0(d，J＝13.0Hz，1H)，2.21(d，J＝13.0Hz，1H)，3.38(s，2H)，3.42(d，J＝1.0Hz，1H)，3.75(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，4.56(s，1H)，4.82(s，1H)，7.48(t，J＝1.0Hz，1H)，8.19-8.31(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+；C18H20N4O3S分析计算值C，58.05；H，5.41；N，15.04。实测值C，57.84；H，5.47；N，14.81。
实施例33(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例33A(1R，4R)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根据实施例30A中说明的方法，处理实施例15B的产物和2-氟-5-碘吡啶，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+。
实施例33B(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐按实施例2B中说明的方法，处理实施例33A产物，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.75(d，J＝12.0Hz，1H)，1.96(d，J＝12.0Hz，1H)，2.92(d，J＝9.0Hz，1H)，3.07(s，2H)，3.66(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，3.81(s，1H)，4.26(s，1H)，6.78(dd，J＝1.0，6.0Hz，1H)，6.92-7.0(m，1H)，7.45(t，J＝1.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 194(M+H)+，211(M+NH4)+；C17H20N3O3SF分析计算值C，55.20；H，5.59；N，11.36。实测值C，55.21；H，5.61；N，11.13。
实施例34(1S，4S)-2-(5-氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷三盐酸盐实施例34A(1S，4S)-5-(5-氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯将实施例32A产物(0.267g，0.89mmol)的30％NH3/甲醇溶液用阮内镍(0.10g)处理。在氢气(60psi)、室温下，将反应混合物搅拌4小时。将混合液过滤，减压浓缩。残留物经层析纯化(SiO2；10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)，得到标题化合物(0.199g，73％收率)，为白色固体。MS(DCI/NH3)m/z 305(M+H)+。
实施例34B(1S，4S)-2-(5-氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷三盐酸盐将实施例34A产物(0.199g，0.65mmol)的EtOH(5mL)溶液用4NHCl/二氧六环(5mL)处理。室温搅拌1小时后，减压除去挥发物，得到标题化合物(0.042g，20％收率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.18(d，J＝12.0Hz，1H)，2.34(d，J＝12.0Hz，1H)，3.45-3.58(m，3H)，3.83(d，J＝15.0Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.68(s，1H)，4.89(s，1H)，7.68(s，1H)，8.11(s，1H)，8.15(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 205(M+H)+；C11H16N4·3.6HCl·0.45EtOH分析计算值C，40.12；H，6.31；N，15.73。实测值C，40.22；H，6.20；N，15.72。
实施例352-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷三盐酸盐实施例35A3-氧代-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-甲酸苄基酯室温下，将5-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄基酯(2.46g；10.0mmol)(按Carroll，F.I.；等，J.Med.Chem.，(1992)35，2184中说明制备)的50mL 95％乙醇水溶液用乙酸钠(2.47g，30.1mmol)和盐酸羟胺(3.48g，50.1mmol)处理。45分钟后，将该混合液减压浓缩，将残留物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc提取。将有机提取液干燥(MgSO4)，浓缩得到2.50g(96％)所要求肟的混合物，为白色固体。室温下，将部分该物质(1.57g，6.03mmol)在5∶1 CH2Cl2/三甲基甲硅烷基多磷酸酯溶液中搅拌12小时。将该溶液用水稀释，用EtOAc提取2次。将合并的有机提取液干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经层析(硅胶；95∶5 CH2Cl2/MeOH)纯化得到1.08g(68％)的标题化合物，为白色固体。MS(DCI/NH3)m/z 261(M+H)+，278(M+NH4)+。
实施例35B2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-甲酸苄基酯0℃下，将实施例35A的产物(800mg，3.07mmol)的THF(12mL)溶液用滴加的2.0M硼烷-甲基硫复合物的THF(3.4mL，6.8mmol)溶液处理。室温下，将该溶液搅拌14小时，然后再冷却至0℃，小心加入MeOH猝灭反应，减压浓缩。将残留物溶于甲苯(12mL)中，用正丙胺(1.7mL)处理。在60℃下，将混合液搅拌3小时，冷却至室温，减压浓缩。将残留物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用CH2Cl2提取(4X)。合并有机提取液，干燥(K2CO3)，浓缩。残留物经层析(硅胶；90∶10∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化得到453mg(60％)的标题化合物，为无色油状物。MS(DCI/NH3)m/z 247(M+H)+。
实施例35C2-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-甲酸苄基酯按实施例1A中说明的方法，处理实施例35B的产物和2-氯-5-碘吡啶，得到标题化合物(30％收率)，为浅黄色油状物。MS(DCI/NH3)m/z 358，360(M+H)+。
实施例35D2-(6-氯-3-吡啶基)-2 6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷三盐酸盐0℃下，将实施例35C的产物(62mg，0.17mmol)的乙腈(3mL)溶液用碘代三甲基硅烷(37mL，0.26mmol)处理。0℃下，将该溶液搅拌3小时，用MeOH猝灭反应，减压浓缩。将残留物用1N HCl水溶液稀释，用EtOAc提取(2X)。将水相用10％NaOH水溶液碱化，用3∶1CH2Cl2/iPrOH提取(4X)。合并提取液，干燥(K2CO3)，浓缩得到浅黄色油状物。将该油状物用EtOH稀释，用HCl的乙醚溶液处理。收集得到的沉淀，用乙醚研磨，高真空干燥得到标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.80-2.02(m，4H)，3.00(m，1H)，3.34-3.40(m，2H)，3.60(m，1H)，4.15(m，1H)，4.68(m，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝3.3，8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z 224，226(M+H)+；C11H14ClN3·3HCl·1.2H2O分析计算值C，37.25；H，5.51；N，11.85。实测值C，36.99；H，5.21；N，12.13。
实施例363-(6-氯-3-吡啶基)-3.9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷盐酸盐0℃下，将实施例37A的产物(1.15g，4.6mmol)的氯仿(10mL)溶液用氯甲酸α-氯乙基酯(1.1eq)处理。用0.5小时，将该溶液温热至室温，然后加热回流1小时。将该混合液冷却至室温，减压浓缩。将残留物溶于甲醇(20mL)中，加热回流1小时。减压除去溶剂，得到固体，从乙醇中重结晶得到标题化合物(1.03g，83％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.72-1.84(m，1H)，1.87-2.0(m，1H)，2.0-2.36(m，4H)，3.5-3.65(m，2H)，3.65-3.78(m，1H)，3.8-3.9(br d，J＝15Hz，1H)，4.22(br s，2H)，7.25(d，J＝12Hz，1H)，7.38(dd，J＝4.5，12Hz，1H)，7.97(d，J＝4.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 238(M+H)+，255(M+NH4)+；C12H16ClN3·HCl分析计算值C，52.57；H，6.25；N，15.32。实测值C，52.82；H，6.33；N，15.32。
实施例379-甲基-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷4-甲苯磺酸盐实施例37A9-甲基-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷根据实施例15C中说明的方法，将9-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷(根据美国专利2,999,091中说明制备)和2-氯-5-碘吡啶偶合，得到标题化合物(78％收率)。1H NMR(游离碱，CDCl3，300MHz)δ1.23-1.48(m，2H)，1.65-1.76(m，1H)，1.91-2.27(m，3H)，2.44(s，3H)，3.18-3.35(m，3H)，3.48-3.54(m，2H)，3.65(br d，J＝13.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝3，8.25Hz，1H)，7.06(d，J＝8.25Hz，1H)，7.87(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 252(M+H)+，269(M+NH4)+；C13H18ClN3·C7H8O3S分析计算值C，56.66；H，6.18；N，9.91。实测值C，56.76；H，6.15；N，9.77。
实施例37B9-甲基-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷4-甲苯磺酸盐在氢气(60psi)、50℃下，将实施例37A产物(641mg)用10％Pd/C(61.8mg)的MeOH(11mL)液和三乙胺(0.64mL)处理并搅拌1小时。将混合物过滤，减压浓缩得到固体。将得到的固体溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩得到游离碱(91％收率)。将该游离碱用4-甲苯磺酸盐(1.0eq)处理，将得到的固体从乙醇/乙酸乙酯中重结晶。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.83-1.93(m，1H)，1.93-2.11(m，2H)，2.15-2.29(m，1H)，2.37(s，3H)，2.44-2.56(m，2H)，2.95(s，3H)，3.61-3.82(m，4H)，4.02-4.15(m，2H)，7.23(d，J＝7.5Hz，2H)，7.29(dd，J＝4.5，7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，2H)，7.94(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，8.2(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z218(M+H)+，235(M+NH4)+；C13H19N3·C7H8O3S分析计算值C，61.67；H，6.99；N，10.79。实测值C，61.50；H，7.03；N，10.76。
实施例38(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲苯磺酸盐)
实施例38A(1S，4S)-5-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯将实施例32A产物(0.43g，1.43mmol)的乙醇(20mL)溶液用30％H2O2(1.40mL)和6N NaOH(1.40mL)处理，在50℃下，加热2小时。将混合液倒入15％NaOH(50mL)中，用CH2Cl2(150mL)提取。将有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经SiO2纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物(0.20g，44％)，为白色固体。MS(DCI/NH3)m/z319(M+H)+。
实施例38B(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲苯磺酸盐)按实施例2B中说明的方法，处理实施例38A产物，得到标题化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.12(d，J＝15.0Hz，1H)，2.32(d，J＝15.0Hz，1H)，342(s，2H)，3.79(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，4.60(s，1H)，4.88(s，1H)，7.70(t，J＝1.0Hz，1H)，8.21(d，J＝3.0Hz，1H)，8.42(d，J＝1.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 219(M+H)+；C24H30N4O6S2分析计算值C，52.27；H，5.73；N，11.55。实测值C，51.92；H，5.66；N，10.48。
实施例39(1R，4R)-2-(5-羟基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例39A(1R，4R)-5-(5-苄氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按实施例15C中说明的方法，将实施例15B的产物和5-(苄氧基)-3-溴吡啶(按美国专利5,733,912中说明制备)偶合，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H)+。
实施例39B(1R，4R)-2-(5-苄氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷将实施例39A产物(0.52g，1.36mmol)的EtOH(10mL)液用4N HCl/二氧六环(10mL)处理，在室温下搅拌1小时。减压除去挥发物，残留物经SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)纯化得到标题化合物(0.347g，90％收率)，为白色固体。MS(DCI/NH3)m/z 282(M+H)+。
实施例39C(1R，4R)-2-(5-羟基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐在室温、氢气(1atm)下，将实施例39B产物(0.347g，1.23mmol)的EtOH(10mL)液用10％Pd/C(10mg)处理，并搅拌16小时。过滤催化剂，用EtOH(10mL)洗涤，减压浓缩合并的滤液。残留物经SiO2层析(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)纯化得到标题化合物的游离碱(0.168g，71％收率)，为浅黄色固体。将该游离碱溶于EtOH中，用对甲苯磺酸(0.167g，1eq)在最小体积EtOH中的溶液处理。减压浓缩该溶液得到标题化合物(330mg，71％收率)，为灰白色泡沫状物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.05(d，J＝13.0Hz，1H)，2.28(d，J＝13.0Hz，1H)，3.32-3.36(m，3H)，3.70(dd，J＝3.0，10.0Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.67(s，1H)，6.55(t，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 192(M+H)+；C17H21N3O4S·0.8H2O分析计算值C，54.04；H，6.03；N，11.12。实测值C，54.15；H，6.11；N，10.83。
实施例40(1R，4R)-2-(6-氯-5-羟基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例40A5-溴-3-吡啶醇室温下，将3-(苄氧基)-5-溴吡啶(15.0g，56.8mmol)(按美国专利5,733,912中说明制备)和30％HBr/HOAc(200mL)搅拌16小时。将反应混合液用乙醚(500mL)稀释，过滤分离得到的白色固体(12.9g)。将该固体在甲醇(300ml)中用浓NH4OH(50mL)处理。室温下搅拌12小时后，减压浓缩反应混合液，得到标题化合物(9.8g，89％)。MS(DCI/NH3)m/z 174，176(M+H)+。
实施例40B5-溴-2-氯-3-吡啶醇将实施例40A产物(9.8g，56.3mmol)和NaOH(2.40g，100mmol)的水(100mL)溶液用NaOCl(35ml 10％水溶液)处理。室温下，将反应混合液搅拌16小时，用乙酸(5ml)猝灭，用乙酸乙酯(500mL)提取，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经SiO2(3％MeOH/CH2Cl2)纯化得到标题化合物(11.20g，96％收率)，为黄色固体。MS(DCI/NH3)m/z 208，210(M+H)+。
实施例40C5-溴-2-氯-3-(甲氧基甲氧基)吡啶将实施例40B产物(11.2g，53.1mmol)的乙醚(50mL)液加入到NaH(1.69g，70mmol)在DMF(300mL)和乙醚(60mL)的混悬液中。室温下，将该混合液搅拌30分钟，然后用氯甲基甲基醚(5.65g，70mmol，AldrichChemical Co.)的乙醚(30mL)溶液处理。室温下搅拌2小时后，通过小心加入水(200mL)猝灭混合液。将该水性混合液用乙醚(300mL)提取，将有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经SiO2(乙酸乙酯/己烷(1/4))纯化得到标题化合物(8.29g，61％收率)，为无色油状物。MS(DCI/NH3)m/z 252，254(M+H)+。
实施例40D(1R，4R)-5-(6-氯-5-甲氧基甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯将实施例15B产物(1.0g，5.0mmol)的无水甲苯(50mL)溶液用实施例40C产物(1.27g，5.0mmol)、Pd2(dba)3(0.093g，0.1mmol)、BINAP(0.126g，0.2mmol)和叔丁醇钠(0.83g，8.6mmol)处理。在80℃下，将反应混合液加热4小时。将混合液冷却至室温，用乙醚(100mL)稀释，用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经SiO2层析(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(1.0g，52％收率)，为黄色油状物。MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+。
实施例40E(1R，4R)-2-(6-氯-5-羟基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐将实施例40D产物(0.60g，1.62mmol)的乙腈(8mL)液用Amberlist树脂(7.5g)处理，在室温下振摇48小时。过滤除去树脂，减压浓缩滤液。残留物经SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)纯化得到标题化合物的游离碱(0.121g)，为白色固体。将该游离碱的EtOH液用4-甲苯磺酸(0.102g，1eq)处理10分钟。减压除去溶剂得到标题化合物(222mg，33％收率)，为白色固体。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.06(d，J＝12.0Hz，1H)，2.37(d，J＝12.0Hz，1H)，3.28-3.35(m，3H)，3.70(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.65(s，1H)，6.65(d，J＝3.0Hz，1H)，7.35(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 226(M+H)+，243(M+NH4)+；C17H20N3O4SCl·0.2TsOH·0.60H2O分析计算值C，49.87；H，5.19；N，9.48。实测值C，49.86；H，5.36；N，9.52。
实施例413-(3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷双(4-甲苯磺酸盐)根据实施例37B中说明的方法，将实施例36的产物(1.6mmol)氢化，得到游离碱(86％收率)。将该游离碱与4-甲苯磺酸盐(2.0eq)混合，将得到的固体从乙醇/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ1.73-1.83(m，1H)，1.92-2.35(m，5H)，2.47(s，3H)，3.71-3.82(m，3H)，3.94(br d，J＝15Hz，1H)，4.27(br d，J＝15Hz，2H)，7.23(d，J＝7.5Hz，4H)，7.69(d，J＝7.5Hz，4H)，7.80(m，1H)，8.0-8.09(m，2H)，8.48(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 204(M+H)+，221(M+NH4)+；C12H17N3·C14H16O6S2分析计算值C，57.02；H，6.07；N，7.67。实测值C，56.88；H，6.17；N，7.57。 实施例422-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷二盐酸盐实施例42A5-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁基酯在通氮气下，将2-5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(390mg，3.5mmol)(根据Sturm和Henry(J.Med.Chem.，(1974)，17，481的方法制备)用3-溴吡啶(545mg，3.5mmol)、BINAP(92mg，0.14mmol)、Pd2(dba)3(40mg，0.07mmol)和叔丁醇钠(431mg，4.5mmol)的甲苯(10mL)液处理。在75℃5℃下，将混合液加热2小时，将混合液冷却至室温，用二碳酸二叔丁基酯(1.5g，6.9mmol)处理，然后再搅拌16小时。将反应混合液过滤，减压浓缩。残留物经层析纯化(SiO2，己烷∶乙酸乙酯9∶1至1∶1)，得到标题化合物(193mg，19％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+，307(M+NH4)+。
实施例42R2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷二盐酸盐按实施例42A产物(137mg，0.6mmol)用1∶1CH2Cl2和TFA混合液(3mL)处理。2小时后，减压除去溶剂，残留物经层析纯化(SiO2，CHCl3∶MeOH∶NH4OH 95∶5∶0至95∶4.5∶0.5)，得到游离碱。将该游离碱用过量的1M HCl的乙醚液处理得到标题化合物(65mg，37％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.04-2.17(m，2H)，2.21-2.25(m，2H)，3.5-3.69(m，3H)，3.90(d，J＝11.63Hz，1H)，4.00(br s，1H)，4.45(br s，1H)，7.87(dd，J＝5.01，8.82Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.01，9.16Hz，1H)，8.00(d，J＝5.08Hz，1H)，8.28(d，J＝1.70Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+，207(M+NH4)+；C11H15N3·2.1HCl·0.4C4H8O2分析计算值C，50.27；H，6.80；N，13.96。实测值C，50.05；H，7.12；N，14.34。
实施例43(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲苯磺酸盐)实施例43A3-溴-5-甲氧基吡啶将NaH(0.47g，19.6mmol)的DMF(20mL)混悬液小心用甲醇(0.59g，18.4mmol)处理。30分钟后，将混合液用3，5-二溴吡啶(4.0g，16.9mmol)的DMF(5.0mL)溶液处理。搅拌过夜后，将反应混合液用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用乙醚(200mL)提取。将有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经SiO2层析(CH2Cl2)纯化得到标题化合物(2.24g，70％收率)，为黄色固体。
实施例43B(1S，4S)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根据实施例1A中说明的方法，将(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中说明制备)和实施例43A产物偶合，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z306(M+H)+。
实施例43C(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲苯磺酸盐)按实施例2B中说明的方法，处理实施例43B产物，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.82-2.01(m，2H)，3.02(d，J＝10Hz，1H)，3.08(s，2H)，3.63(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.87(s，1H)，4.32(s，1H)，6.33(t，J＝2.0Hz，1H)，7.64(d，J＝3.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，；MS(DCI/NH3)m/z 206(M+H)+；C25H31N3O7S2·0.78H2O分析计算值C，52.89；H，5.86；N，7.40。实测值C，52.63；H，5.91；N，7.12。
实施例44(1R，4R)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例44A(1R，4R)-5-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按实施例1A中说明的方法，处理实施例15B产物和3，5-二溴吡啶，得到标题化合物。
实施例44B(1R，4R)-5-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按实施例32A中说明的方法，处理实施例44A的产物，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
实施例44C(1R，4R)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐按实施例2B中说明的方法，处理实施例44B产物，得到标题化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.10(dt，J＝1.0，11.0Hz，1H)，2.31(dt，J＝1.0，11.0Hz，1H)，3.38(d，J＝2.0Hz，2H)，3.42(d，J＝1.0Hz，1H)，3.75(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.56(s，1H)，4.82(s，1H)，7.50(dd，J＝1.0，4.0Hz，1H)，8.23(d，J＝4.0Hz，1H)，8.25(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+，218(M+NH4)+；C18H20N4O3S·0.50H2O分析计算值C，56.68；H，5.55；N，14.69。实测值C，56.92；H，5.48；N，14.29。
实施例45(1S，4S)-2-(6-氯-5-羟基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例45A(1S，4S)-5-(6-氯-5-甲氧基甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根据实施例40D中说明的方法，处理(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中说明制备)和实施例40C产物，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z370(M+H)+。
实施例45B(1S，4S)-2-(6-氯-5-羟基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐将实施例45A产物(1.00g，2.7mmol)的EtOH(2.0mL)溶液用4NHCl/二氧六环(5mL)处理，然后在60℃下加热4小时。将反应混合液冷却至室温，然后减压浓缩。残留物经SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)纯化得到标题化合物的游离碱(0.424g)，为浅黄色固体。将该游离碱用4-甲苯磺酸(0.356g，1eq)在最少量的EtOH中的溶液处理10分钟，然后减压浓缩得到标题化合物(0.78g，72％收率)，为白色固体。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.08(d，J＝12.0Hz，1H)，2.28(d，J＝12.0Hz，1H)，3.32-3.38(m，3H)，3.70(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，4.52(t，J＝1.0Hz，1H)，4.65(s，1H)，6.64(d，J＝3.0Hz，1H)，7.32(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 226(M+H)+，243(M+NH4)+；C17H20N3ClO4S·3.0 H2O分析计算值C，45.18；H，5.80；N，9.30。实测值C，45.12；H，5.68；N，9.29。
实施例46(1R，4R)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例46A(1R，4R)-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根据实施例15C中说明的方法，处理实施例15B产物与2-甲氧基-5-溴吡啶(从Frontier Scientific购买)，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 306(M+H)+。
实施例46B(1R，4R)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐按实施例2B中说明的方法，处理实施例46A产物，得到标题化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.05(d，J＝11.0Hz，1H)，2.28(d，J＝11.0Hz，1H)，3.25(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.35(s，2H)，3.72(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，4.48(t，J＝1.0Hz，1H)，4.61(s，1H)，6.84(d，J＝11.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.53(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 206(M+H)+；C18H23N3O4S·0.45·0H2O分析计算值C，56.07；H，6.25；N，10.90。实测值C，56.14；H，6.12；N，10.52。
实施例47(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例47A(1R，4R)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根据实施例15C中说明的方法，处理实施例15B产物与2-氯-5-碘-3-甲基吡啶(按美国专利5,733,912制备)，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H)+。
实施例47B(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2 5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐按实施例2B中说明的方法，处理实施例47A产物，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.89(d，J＝10.0Hz，1H)，1.98(d，J＝10.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，3.00(dd，J＝1.0，10.0Hz，1H)，3.09(s，2H)，3.63(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，3.88(s，1H)，4.29(s，1H)，6.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H)+；C18H22N3O3SCl·0.2H2O分析计算值C，54.12；H，5.65；N，10.52。实测值C，54.21；H，5.80；N，10.18。
实施例48(1R，4R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例48A(1R，4R)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根据实施例15C中说明的方法，处理实施例15B产物与2，3-二氯-5-碘吡啶(按美国专利5,733,912制备)，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 344(M+H)+。
实施例48B(1R，4R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐按实施例2B中说明的方法，处理实施例48A产物，得到标题化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.07(m，1H)，2.30(m，1H)，3.28-3.34(m，1H)，3.47(s，2H)，3.72(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，4.53(t，J＝1.0Hz，1H)，4.75(s，1H)，7.36(d，J＝3.0Hz，1H)，7.77(d，J＝3.0 Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 244(M+H)+；C17H19N3O3SCl2·0.05EtOH分析计算值C，49.06；H，4.65；N，10.04。实测值C，49.22；H，5.04；N，11.05。
实施例496-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷双(4-甲苯磺酸盐)实施例49A2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸叔丁基酯室温下，将实施例35B产物(140mg，0.568mmol)的CH2Cl2溶液顺次用三乙胺和二碳酸二叔丁基酯处理。将该溶液搅拌2小时，用饱和K2CO3水溶液稀释，用CH2Cl2(2X)提取。将有机提取液合并，干燥(Na2SO4)，减压浓缩得到190mg无色油状物。在1atm的氢气下，将该油状物与10％Pd/C(20mg)的MeOH(10mL)混悬液搅拌6小时。通过Celite垫层滤除催化剂(CH2Cl2洗涤)。浓缩滤液得到标题化合物(106mg，91％)，为无色油状物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+，230(M+NH4)+。
实施例49B6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸叔丁基酯按实施例1A中说明的方法，处理实施例49A产物和2-氯-5-碘吡啶，得到标题化合物(30％收率)，为浅黄色油状物。MS(DCI/NH3)m/z324，326(M+H)+。
实施例49C6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二(4-甲苯磺酸盐)将实施例49B(40mg，0.12mmol)的EtOAc(3mL)溶液用对甲苯磺酸一水合物(59mg，0.31mmol)处理。将该溶液回流2小时，冷却至室温，形成沉淀。将沉淀用乙醚(2X)研磨，高真空下放置，得到70mg(85％)的标题化合物，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.92(m，1H)，2.14-2.28(m，3H)，2.99(s，6H)，2.99(dt，J＝5.5，12.9Hz，1H)，3.31(dd，J＝6.6，13.4Hz，1H)，3.56(d，J＝12.1Hz，1H)，3.77(dd，J＝4.4，12.1Hz，1H)，4.38(m，2H)，7.25(dd，J＝3.2，9.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，4H)，7.40(d，J＝9.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，4H)，7.78(d，J＝2.9Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z 224，226(M+H)+；C11H14ClN3·2.5C7H8O3S·0.5H2O分析计算值C，51.61；H，5.32；N，6.34。实测值C，51.31；H，5.43；N，6.21。
实施例50(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲苯磺酸盐)
实施例50A(1R，4R)-5-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根据实施例38A中说明的方法，处理实施例44A产物，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+。
实施例50B(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷双(4-甲苯磺酸盐)按实施例2B中说明的方法，处理实施例50A产物，得到标题化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.26(d，J＝12.0Hz，1H)，2.25(d，J＝12.0Hz，1H)，3.41-3.52(m，3H)，3.82(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，4.65(t，J＝1.0Hz，1H)，5.96(s，1H)，8.14(dd，J＝1.0，3.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.47(d，J＝1.0Hz，1H)；MS(DCL/NH3)m/z 219(M+H)+；C24H30N4O7S2·0.40TsOH·1.0H2O分析计算值C，50.49；H，5.57；N，8.79。实测值C，50.53；H，5.75；N，8.76。
实施例51(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例51A5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶将实施例40B产物(1.2g，5.8mmol)的乙醚(5mL)溶液加入到NaH(181mg，7.5mmol)的干燥DMF(30mL)和乙醚(6mL)的混悬液中。室温下搅拌30分钟后，将混合液用碘甲烷(1.06g，7.5mmol)的乙醚(3mL)溶液处理，再继续搅拌30分钟。将反应混合液用水(20mL)猝灭，用乙醚(100mL)提取，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经SiO2(乙酸乙酯/己烷，1/4)纯化，得到标题化合物(0.32g，25％)，为无色油状物。MS(DCI/NH3)m/z 222/224/226(M+H)+。
实施例51B(1R，4R)-5-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按实施例15C中说明的方法，处理实施例15B产物和实施例51A产物，得到标题化合物(74％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 340(M+H)+。
实施例51C(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐按实施例2B中说明的方法，处理实施例51B产物，得到标题化合物(50％收率)。1H NMR(MeOD，300MHz)δ1.82(d，J＝12.0Hz，1H)，1.96(d，J＝12.0Hz，1H)，2.97(s，3H)，3.58(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.78-3.82(m，2H)，3.89(s，1H)，4.46(s，1H)，4.79(s，1H)，6.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 240(M+H)+；C18H22N3O4SCl·0.25TsOH·0.60H2O分析计算值C，50.93；H，5.45；N，9.02。实测值C，50.94；H，5.57；N，8.95。
实施例52(1S，4S)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐实施例52A(1S，4S)-5-(5-嘧啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯按实施例15C中说明的方法，处理(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(330mg，1.6mmol)(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中说明制备)和5-溴嘧啶(从Acros Scientific购买)，得到标题化合物(99％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 277(M+H)+。
实施例52B(1S，4S)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸盐按实施例2B中说明的方法，处理实施例52B产物，得到标题化合物(33％收率)。1H NMR(MeOD，300MHz)δ 1.87-2.01(m，2H)，3.01-3.16(m，3H)，3.67(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.79(s，1H)，4.37(s，1H)，8.06(s，2H)，8.57(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 177(M+H)+；C16H20N4O3S·0.10TsOH·0.25H2O分析计算值C，54.19；H，5.80；N，15.14。实测值C，54.24；H，5.89；N，15.17。
实施例53(1S，4S)-2-(3-喹啉基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷乙酸盐实施例53A(1S，4S)-5-(3-喹啉基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯按实施例1A中说明的方法，将(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem，(1988)31，1598-1611中说明制备)和3-溴喹啉(从Aldrich Chemical Co.购买)偶合，得到标题化合物。
实施例53B(1S，4S)-2-(3-喹啉基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷乙酸盐按实施例34B中说明的方法，处理实施例53A产物，得到粗品盐酸盐。将该粗品盐酸盐经制备HPLC(Waters Nova-Pak HR C186μm 6025×100mm，0-95％CH3CN/10mM NH4OAc 10分钟，流速40mL/min)纯化，减压除去溶剂后，得到标题化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ1.90(s，3H)，2.06(br d，J＝11Hz，1H)，2.24(br d，J＝11Hz，1H)，3.30(br s，2H)，3.41(d，J＝10Hz，1H)，3.84(d，J＝10Hz，1H)，4.33(br s，1H)，4.80(br s，1H)，7.34(m，1H)，7.46(m，2H)，7.73(br d，J＝7Hz，1H)，7.87(br d，J＝7Hz，1H)，8.51(br d，J＝3Hz，1H)。
实施例54(1S，4S)-2-(3-甲基-5-异噻唑基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷乙酸盐实施例54A(1S，4S)-5-(3-甲基-5-异噻唑基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯按实施例1A中说明的方法，将(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中说明制备)和5-溴-3-甲基异噻唑(根据美国专利3,840,665制备)偶合，得到标题化合物。
实施例54B(1S，4S)-2-(3-甲基-5-异噻唑基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷乙酸盐按实施例53B中说明的方法，处理实施例54A产物，得到标题化合物。1H NMR(MeOD，300MHzδ1.84(s，3H)，1.86(m，1H)，2.04(br d，J＝11Hz，1H)，2.18(s，3H)，3.06(m，2H)，3.16(br d，J＝10Hz，1H)，3.30(m，1H)，4.05(br s，1H)，4.17(br s，1H)，5.99(s，1H)。
实施例55(1R，4R)-2-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷乙酸盐实施例55A(1R，4R)-5-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯按实施例1A中说明的方法，处理实施例15B产物和2-溴噻吩并[3，2-b]吡啶(按J.Het.Chem.，(1984)，785-789中说明制备)，得到标题化合物。
实施例55B(1R，4R)-2-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷乙酸盐按实施例53B中说明的方法，处理实施例55A产物，得到标题化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ1.92(s，3H)，2.04(br d，J＝11Hz，1H)，2.26(br d，J＝11Hz，1H)，3.28(m，1H)，3.41(m，2H)，3.74(dd，J＝10，2Hz，1H)，4.33(br s，1H)，4.53(br s，1H)，6.18(s，1H)，7.01(dd，J＝8，4Hz，1H)，8.01(br d，J＝8Hz，1H)，8.29(br d，J＝4Hz，1H)。
实施例569-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷富马酸盐实施例56A9-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯0℃下，将9-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷(4.60g，33mmol)(根据美国专利2,999,091中说明制备)在CHCl3(50ml)中用三乙胺(6.7g，66mmol)和二碳酸二叔丁基酯(14.4g，66mmol)处理。将混合液温热至室温，搅拌12小时.将反应混合液顺次用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机提取相干燥(MgSO4)，减压浓缩得到标题化合物(99％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 241(M+H)+。
实施例56B3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯根据实施例36中说明的方法，处理实施例56A产物(33mmol称量)，得到标题化合物(51％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 227(M+H)+，241(M+NH4)+。
实施例56C9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯根据实施例15C中说明的方法，将实施例56B产物(17mmol)和2-氯-5-碘吡啶(21mmol)偶合，得到标题化合物(21％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+，355(M+NH4)+。
实施例56D9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷富马酸盐根据实施例15D中说明的方法，将实施例56C产物用三氟乙酸处理。经层析(SiO2；10％MeOH∶89％CH2Cl2∶1％NH4OH)纯化后，将游离碱与富马酸(1.1eq)在热EtOAc中混合。冷却后，分离固体的标题化合物，97％收率。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.84-2.08(m，3H)，2.22-2.56(m，3H)，2.92-3.02(m，1H)，3.16-3.29(m，2H)，3.58(d，J＝4.5，13.5Hz，1H)，4.47-4.55(m，1H)，4.57-4.66(m，1H)，6.67(s，2H)，7.25(s，2H)，7.86(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 238(M+H)+，255(M+NH4)+；C12H16ClN3·C4H4O4分析计算值C，54.32；H，5.70；N，11.88。实测值C，54.33；H，5.77；N，11.77。
实施例573-(3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷双(4-甲苯磺酸盐)实施例57A3-(3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷根据实施例1A中说明的方法，处理3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(根据Garrison，G.L等，J.Org.Chem.，58，27，(1993)7670中说明制备)和3-溴吡啶。试剂的比例根据实施例1A作如下变化Pd2(dba)3(0.02eq)、BINAP(0.05eq)和NaOt-Bu(1.7eq)。经层析(硅胶；CHCl3∶MeOH∶NH4OH；90∶5∶1)纯化后，得到标题化合物，25％收率。MS(DCI/NH3)m/z 204(M+H)+。
实施例57B3-(3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷双(4-甲苯磺酸盐)将实施例57A产物用对甲苯磺酸(2.0eq)处理，将得到的固体从乙醇/乙醚中重结晶，得到标题化合物(53％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.04(m，2H)，2.37(s，6H)，2.39(m，2H)，3.23(m，2H)，3.31(m，2H)，3.59(bd，J＝13，24Hz，2H)，4.04(bd，12，14Hz，2H)，7.23(d，J＝8.09Hz，4H)，7.67(d，J＝8.09Hz，4H)，7.88(dd，J＝5.52，8.83Hz，1H)，8.20-8.24(m，2H)，8.50(d，J＝2.57Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z204(M+H)+；C12H17N3·2.2TsOH·H2O分析计算值C，56.01；H，6.04；N，7.15。实测值C，56.25；H，6.10；N，6.79。
实施例583-(6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷4-甲苯磺酸盐实施例58A3-(6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷根据实施例57A中说明的方法，处理3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(根据Garrison，G.L.等，J.Org.Chem.，58，27，(1993)7670中说明制备)和2-氯-5-碘吡啶。粗产物经快速层析(硅胶；CHCl3∶MeOH∶NH4OH；90∶5∶1)纯化后，得到标题化合物(10％收率)。MS(DCI/NH3)m/z238(M+H)+。
实施例58B3-(6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷4-甲苯磺酸盐将实施例58A产物用对甲苯磺酸(1.0eq)处理，将得到的固体用乙醇/乙醚重结晶，得到标题化合物(53％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.00(m，2H)，2.31(bs，2H)，2.37(s，3H)，3.10(m，2H)，3.35(m，2H)，3.57(bd，J＝13，22Hz，2H)，3.85(bd，11，19Hz，2H)，7.23(d，J＝8.14Hz，2H)，7.34(d，J＝8.13Hz，1H)，7.57(dd，J＝3.05，8.81Hz，1H)，7.70(d，J＝8.13Hz，2H)，8.15(d，J＝3.39Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z238(M+H)+；C12H16ClN3·1.1TsOH·0.5H2O分析计算值C，54.25；H，5.96；N，9.63。实测值C，54.05；H，5.60；N，9.61。
实施例596-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷实施例59A2-[(2-硝基苯基)磺酰基]-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯通氮气下，将2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯(52.5g，54mmol)(根据J AmChem.Soc.，(1985)107，1768中说明制备)、2-硝基苯磺酰氯(119.6g，54mmol)和三乙胺(75mL，0.54mmol)在二氯甲烷(500 mL)中混合，搅拌16小时。将反应混合液用水(500mL)猝灭，分离两相。将有机相用2M HCl(5×100 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经硅胶层析(先用氯仿，再用己烷∶EtOAc 95∶5至8∶2)纯化得到标题化合物(23g，23％收率)。MS(DCI/NH3)m/e 281(M+H)+；298(M+NH4)+。
实施例59B3-苄基-6-[(2-硝基苯基)磺酰基]-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷于-78℃下，将臭氧(O3/O2)鼓泡通入实施例59A产物(5.6g，2mmol)的甲醇(100mL)溶液中。1小时后，向反应混合液中通入氧气流以除去过量臭氧。将该混合液用二甲硫(2mL)处理，将反应混合液温热至室温。30分钟后，加入苄胺盐酸盐(25g，170mmol)和3A分子筛(30g)。2小时后，加入NaBH3CN(6.3g，10mmol)，再将反应混合液搅拌16小时。过滤除去固体，减压浓缩滤液。将残留物用水(150mL)稀释，用6N HCl(200mL)酸化，搅拌16小时。加入固体NaOH使混合液至pH约13。将该混合液用EtOAc(5×200mL)提取。合并提取液，干燥(K2CO3)，浓缩。残留物经硅胶层析(CHCl3∶MeOH 100∶0至95∶5)纯化得到标题化合物(2.0g，28％收率)。MS(DCI/NH3)m/e 288(M+H)+。
实施例59C3-苄基-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷将实施例59B产物(1.98g，5mmol)的DMF(5mL)溶液用巯基乙酸(0.7ml，10mmol)和氢氧化锂(0.48g，20mmol)处理。氮气下搅拌2小时后，将反应混合液倒入饱和Na2CO3(20mL)中，用EtOAc(5×20mL)提取。合并提取液，干燥(K2CO3)，减压浓缩。残留物经硅胶(CHCl3∶MeOH∶NH4OH 95∶5∶0至9∶1∶0.1)纯化得到标题化合物(450mg，45％收率)。MS(DCI/NH3)m/e 203(M+H)+。
实施例59D3-苄基-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷按实施例1A中说明的方法，将实施例59C产物(290mg，1.4mmol)和3-溴吡啶(340mg，2.15mmol)偶合，得到标题化合物(306mg，90％收率)。MS(DCI/NH3)m/e 280(M+H)+。
实施例59E6-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷在氢气(60psi)下，将实施例59D产物(290mg，1.1mmol)的乙醇(2.9mL)溶液用20％Pd(OH)2/C(117mg)处理36小时。将反应混合液过滤，减压除去溶剂。残留物经层析纯化(SiO2；CHCl3∶MeOH∶NH4OH，9∶1∶0至9∶1∶0.1)，得到标题化合物(42mg，21％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.17(br s，1H)，2.91(br s，1H)，3.40-3.70(m，8H)，4.51(m，1H)，7.84-7.85(m，2H)，8.09(m，1H)，8.19(br s，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 190(M+H)+。
实施例603-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷双(4-甲苯磺酸盐)
实施例60A3-苄基-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁基酯用二碳酸二叔丁基酯(1.1eq)的二氯甲烷溶液处理实施例59C产物4小时。减压除去溶剂，残留物经层析纯化得到标题化合物。
实施例60B3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁基酯根据实施例59E的方法，处理实施例60A产物得到标题化合物。
实施例60C3-(3-吡啶基)-3，6-二-氮杂二环[3.2.1]辛烷双(4-甲苯磺酸盐)根据实施例2B的方法，处理实施例60B产物，得到标题化合物。
体外数据烟碱乙酰胆碱受体结合能力的测定按以下说明对本发明化合物进行体外抑制烟碱性乙酰胆碱受体试验，发现对该受体的有效结合剂。按如下方法进行烟碱性乙酰胆碱通道受体结合配体能力的体外测定方案。
用大鼠全脑的粗突触膜制备物实现[3H]-金花雀碱([3H]-CYT)与神经烟碱性乙酰胆碱受体的结合(Pabreza等，Molecular Pharmacol.，1990399)。将洗涤的膜在-80℃储存备用。将冰冻的等份样品缓慢融化，在20体积的缓冲液(含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2和50mM Tris-Cl，pH7.4@4℃)中再混悬。在20,000×g下离心15分钟后，再将沉淀混悬于30体积的缓冲液中。
将试验化合物溶于水中使成10mM储备液。然后将每份溶液用缓冲液(同上)稀释(1∶100)，再进行几个系列的log稀释，制成10-5至10-11M的试验溶液。
向含有终体积为500μL的上述浓度范围的试验化合物和[3H]-CYT(1.25nM)的一式三份试管中，加入匀浆(含125-150μg蛋白质)。在4℃下，将样本孵育60分钟，然后通过用0.5％聚乙烯亚胺预浸泡的Whatman GF/B滤器快速过滤，用3×4 mL冰冷却的缓冲液洗涤。将滤器在4mL Ecolume(ICN)中计数。测定10μM(-)-烟碱存在下的非特异性结合，其值用总结合的百分数表示。用RS-1(BBN)非线性最小二乘方曲线拟合程序确定IC50值，用Cheng和Prusoff校正(Ki＝IC50/(1+[配体]/配体Kd)将IC50值转化为Ki值。
表1中给出详细结果。各实施例编号与以上说明的合成实施例编号一致。实施例1-17和20-59是本发明化合物。实施例18和19是对照化合物。实施例18是6-氯-2-吡啶基[2.2.1]衍生物，对应于实施例1，6-氯-3-吡啶基衍生物；实施例19是6-氯-2-吡啶基[3.2.1]衍生物，对应于实施例12，6-氯-3-吡啶基[3.2.1]衍生物。由于Ki值越低越合乎要求，所以结合数据表明本发明的3-吡啶基衍生物化合物比2-吡啶基衍生物化合物对神经烟碱性乙酰胆碱受体具有更高的亲和性。
表1结合数据
体内数据小鼠热板实验中作为镇痛剂的烟碱性乙酰胆碱受体配体的有效性的测定利用体内试验方法测定小鼠热板实验中作为镇痛剂的烟碱性乙酰胆碱受体配体的有效性。
各剂量组采用不同组别的小鼠(n＝8/组)。所有药物均通过腹腔内途径给药。将试验药物溶于水中使成6.2mM储备液。以62μmol/kg剂量，给予小鼠该溶液(10mL/kg体重)。类似地给予较低剂量，接着以半-log增长量给予该储备液的系列稀释液。服药后30分钟，进行热板实验。所用的热板为自动镇痛指示器(型号#AHP16AN，OmnitechElectronics，Inc.Of Columbus，Ohio)。热板的温度保持在55℃，采用180秒的截止时间。记录第十次跳动的等待时间作为依赖性测定。相对于对照组，第十次跳动的等待时间增加，即认为有效。
表2显示试验剂量中的最小有效剂量(MED)，在该剂量时，发现本发明化合物明显有效(如上定义)。数据表明本发明化合物在0.62-62μmol/kg剂量范围内，显示明显的抗伤害作用。
表2小鼠热板数据
本发明化合物局部给药的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下，将活性化合物与药学上可接受的载体或任何所需的防腐剂、缓冲剂或要求的抛射剂混合。眼部制剂、眼用软膏剂、粉末剂及溶液剂也包括在本发明范围之内。
可改变本发明药用组合物中活性组分的实际剂量水平，以得到能对于特定患者、组合物及给药方式达到所需治疗反应的有效活性化合物的量。所选择的剂量水平依据特定化合物的活性、给药途径、所治疗症状的严重程度以及所治疗患者的疾病和先前用药史而定。但是，一般先从低于达到所要求治疗效果的化合物剂量水平开始给药，然后逐渐增加剂量直至达到所要求的效果，这在本领域技术范围内。
当在以上或其它治疗中使用本发明化合物时，可使用治疗有效量的纯品形式或存在的药学上可接受的盐、酯或前药形式的其中一种本发明化合物。另外，本发明化合物可以以药用组合物形式给药，该药用组合物含有主要化合物并结合一或多种药学上可接受的赋形剂。术语本发明化合物的“治疗有效量”是指对任何疗法能提供合理益处/风险比的足以治疗疾病的化合物的量。但是，需清楚的是，本发明化合物及组合物的总日剂量将由主治医生根据合理的医疗判断范围决定。对于任何具体患者的具体治疗有效量将根据多种因素变化，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、健康状况、性别以及饮食；给药时间、给药途径以及所用具体化合物的排泄率；疗程；与所用具体化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域熟知的其它因素。例如，一般先从低于达到所要求治疗效果的化合物剂量水平开始给药，然后逐渐增加剂量直至达到所要求的效果这在本领域技术范围内。
给予人或低级动物的本发明化合物的总日剂量可在约0.001-1000mg/kg/日的范围。口服给药，更优选的剂量在约0.001-5mg/kg/日的范围。如果要求，可将有效的日剂量分为多次给药的多剂量；因此，单一剂量组合物可含有达到该日剂量的亚多剂量的量。
本发明化合物还提供药用组合物，其包含与一或多种无毒性药学上可接受的载体一起配制的本发明化合物。可将药用组合物制成专供口服给药的固体或液体形式、供非肠道注射或供直肠给药。
可将本发明药用组合物通过口服、直肠、非肠道、脑池内、阴道内、腹腔内、局部(以粉末剂、软膏剂或滴剂形式)、颊内给药形式或以口腔或鼻腔喷雾剂形式给予人或其它动物。此处所用术语“非肠道”是指给药的方式，包括静脉内、肌内、腹腔内、胸骨内、皮下及关节内注射或输注。
供非肠道注射的本发明药用组合物包括药学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散液、混悬液或乳液及供给药前即刻制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末剂。适当的含水和非水载体、稀释剂、助溶剂或介质的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯(如油酸乙酯)及其适当的混合物。可例如通过使用包衣材料如卵磷酯、通过保持分散液中所要求的粒子体积以及通过使用表面活性剂，来保持适当的流动性。
这些组合物还可含有添加剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过夹附各种抗细菌和抗真菌剂，如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，确保防止微生物的作用。还可按要求包括等渗剂，如糖、氯化钠等。通过加入延长吸收的物质(如单硬脂酸铝和明胶)，可制得延长吸收的注射用药物形式。
在某些情况下，为延长药物的作用，希望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过采用水溶性较差的晶体或无定型物的液体混悬液实现。药物的吸收速率取决于溶解的速率，而溶解速率取决于晶体的体积和晶型。另外，非肠道给药药物形式的延迟吸收可通过将药物溶于或混悬于油性介质中实现。
储存型注射剂可通过在生物可降解性多聚物(如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成该药物的微囊基质制备。根据药物与多聚物的比率以及所用特定多聚物的性质，可以控制药物释放的速度。其它生物可降解性多聚物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储存型注射剂还可通过将药物包埋于与肌体组织相容的脂质体或微乳液中制备。
可将注射剂灭菌，例如通过经阻滞细菌的滤器过滤或者采用在无菌固体组合物形式中加入灭菌剂，该固体组合物可在临用前将其溶于或分散于无菌水或其它无菌注射介质中。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或a)填充剂或填料，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液延迟剂，如石蜡；f)吸收加速剂，如季铵化合物；g)湿润剂，如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，如高岭土和皂土粘土以及i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物混合。对于胶囊剂、片剂和丸剂，剂型中还可包含缓冲剂。
在软和硬明胶胶囊中，还可使用类似类型的固体组合物作为填充剂，采用赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等。
可用包衣和包壳(如肠溶衣)以及药物制剂领域熟知的其它包衣制备固体剂型的片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂。这些固体剂型任选含有遮光剂，并且可以是一种只在或优先在胃肠道的某一部分释放、任选以延迟方式释放活性组分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡类。
该活性化合物也可以是微囊形式，如果适当，可包含一或多种以上提到的赋形剂。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，这些液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，助溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉子油、花生油、玉米油、麦芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇，聚乙二醇和山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还包括添加剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
除活性化合物外，混悬液还可包括悬浮剂，如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂土、琼脂-琼脂、黄耆胶及其混合物。
直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，其可通过将本发明化合物与适当非刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合制备，这些赋形剂或载体室温下为固体，但在体温下为液体，因此可在直肠或阴道内融化而释放出活性化合物。
还可以以脂质体形式给予本发明化合物。如本领域所知，脂质体一般源于磷脂或其它脂质物质。脂质体可通过分散于水溶性介质中的一或多层水合液体晶体形成。可使用任何无毒的、生理上可接受的并且能形成脂质体的可代谢脂质。除本发明化合物外，本发明脂质体形式组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为可单独或一起使用的天然及合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法在本领域是已知的。见，例如，Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33以及下列等等。
给予哺乳动物的不同化合物在体内转化而形成的本发明化合物也包括在本发明的范围之内。
本发明化合物可以以非溶剂化物及溶剂化物形式存在，包括水合物形式，如半-水合物。一般地，对本发明来讲，带有药学上可接受的溶剂(如其中的水和乙醇)的溶剂化物形式等同于非溶剂化物形式。
本发明化合物可具有抗通过中枢神经系统诱导的疾病的活性。以下参考文献说明可由烟碱性乙酰胆碱受体影响的各种疾病1)Williams，M.；Arneric，S.P.Beyond the Tobacco Debatedissecting outthe therapeutic potential of nicotine”，Exp.Opin.Invest.Drugs(1996)5(8)1035-1045；2)Arneric，S.P.；Sullivan，J.P.；Williams，W.神经烟碱性乙酰胆碱受体。用于中枢神经系统的新的靶向药物(Neuronal nicotinic acetylcholine receptors Novel targets for centralnervous system theraputics).，InPsychopharmacologyThe FourthGeneration of Progress.Bloom FE，Kupfer DJ(Eds)，Raven Press，NewYork(1995)95-109；3)Arneric，S.P.；Holladay，M.W.；Sullivan，J.P.作为治疗阿尔滋海默氏病的新的治疗策略的胆碱能通道调节剂(Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy forAlzheimer’s disease)，Exp.Opin.Invest.Drugs(1996)5(1)79-100；4)Lindstrom，J.健康和疾病中的烟碱性乙酰胆碱受体(NicotinicAcetylcholine Receptors in Health and Disease Molecular Neurobiology)(1997)15193-222；和5)Lloyd，GK；Menzaghi，F；Bontempi B；Suto，C；Siegel，R；Akong，M；Stauderman，K；Velicelebi，G；Johnson，E；Harpold，M M；Rao，T S；Sacaan，A I；Chavez-Noriega，L E；Washburn，M S；Vernier，J M；Cosford，N D P；McDonald，L A作为治疗剂的亚型选择性神经烟碱性乙酰胆碱受体激动剂(The potential of subtype-selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeuticagents)，Life Sciences(1998)62(17/18)1601-1606。这些疾病包括，但不限于下列疼痛(参考文献1和2)、阿尔滋海默氏病(参考文献1-5)、帕金森氏病(参考文献1、4和5)、记忆功能异常、Tourette氏综合征(参考文献1、2和4)、睡眠紊乱(参考文献1)、注意力不集中的过多反应综合征(参考文献1和3)、神经变性、炎症、神经保护(参考文献2和3)、肌萎缩性侧索硬化、焦虑(考虑文献1、2和3)、狂躁症、精神分裂症(参考文献1、2和4)、厌食和其它饮食紊乱、AIDS诱发的痴呆、癫痫(参考文献1、2和4)、尿失禁(参考文献1)、Crohn氏病、偏头痛、经前综合征、勃起功能异常、物质滥用、戒烟(参考文献1和2)以及肠炎综合征(参考文献1和4)。
通过以上说明和实例说明了本发明。由于许多改变对于本领域技术人员来讲是非常明显的，所以这些说明并不限定本发明。因此所附权利要求书的范围及精神内的所有这些改变都包含于本发明中。
在不背离以下权利要求书中定义的本发明的概念和范围之下，可对本发明方法的组合物、操作和安排做出改变。
权利要求
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐 其中V选自共价键和CH2；W选自共价键、CH2和CH2CH2；X选自共价键和CH2；Y选自共价键、CH2和CH2CH2；Z选自CH2、CH2CH2和CH2CH2CH2；L1选自共价键和(CH2)n；n是1-5；R1选自 和 R2选自氢、烷氧基羰基、烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、苄氧基羰基、氰基烷基、二氢-3-吡啶基羰基、羟基、羟基烷基、苯氧基羰基和-NH2；R4选自氢、烷基和卤素；R5选自氢、烷氧基、烷基、卤素、硝基和-NH2；R6选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、链炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、5-四唑基、-NR7SO2R8、-C(NR7)NR7R8、-CH2C(NR7)NR7R8、-C(NOR7)R8、-C(NCN)R7、-C(NNR7R8)R8、-S(O)2OR7和-S(O)2R7；R7和R8独立选自氢和烷基；条件是不包括下列化合物，3-(6-氯-3-哒嗪基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-2-吡嗪基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；8-(6-氯-3-哒嗪基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；和8-(6-氯-2-吡嗪基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；以及进一步的条件是当V和X各自是共价键；W、Y和Z各自是CH2；并且L1是共价键时，则R1不是
2.权利要求1的式II化合物或其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2和CH2CH2。
3.权利要求2的化合物，其选自(1S，4S)-2-(6-氯-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-3-哒嗪基)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-哒嗪基)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(4-氯-1-2，3-二氮杂萘基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(4-氯-1-2，3-二氮杂萘基)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲氧基羰基-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-喹啉基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-甲基-5-异噻唑基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；和(1S，4S)-2-(呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。
4.权利要求2的化合物，其中Z是CH2；L1是共价键；以及R1是
5.权利要求4的化合物，其选自(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-[5-羟基-3-吡啶基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-硝基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-羟基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-氰基甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羟甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羟甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羟甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羧基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羧基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-羟基亚氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氟-5-羟基亚氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羟基亚氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(2-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基磺酰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基磺酰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；和(1S，4S)-2-(5-氨基磺酰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。
6.权利要求2的化合物，其中Z是CH2CH2；L1是共价键；以及R1是
7.权利要求6的化合物，其选自(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；和(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
8.权利要求1的式III化合物或其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2和CH2CH2。
9.权利要求8的化合物，其选自(1R，4R)-2-(6-氯-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-3-哒嗪基)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-哒嗪基)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(4-氯-1-2，3-二氮杂萘基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(4-氯-1-2，3-二氮杂萘基)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲氧基羰基-3-哒嗪基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-喹啉基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；和(1R，4R)-2-(3-甲基-5-异噻唑基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。
10.权利要求8的化合物，其中Z是CH2；L1是共价键；以及R1是
11.权利要求10的化合物，其选自(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-氰基甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羟基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-羟基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-硝基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羟甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羟甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羟甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羧基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羧基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-羟基亚氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氟-5-羟基亚氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羟基亚氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(2-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基磺酰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基磺酰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；和(1R，4R)-2-(5-氨基磺酰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。
12.权利要求8的化合物，其中Z是CH2CH2；L1是共价键；以及R1是
13.权利要求12的化合物，其选自(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；和(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
14.权利要求8的化合物，其中Z是CH2；L1是(CH2)q；以及R1是
15.权利要求14的化合物，它是(1R，4R)-2-(3-吡啶基甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。
16.权利要求1的式IV化合物或其药学上可接受的盐 Z选自CH2CH2和CH2CH2CH2。
17.权利要求16的化合物，其中Z是CH2CH2。
18.权利要求17的化合物，它是3-(3-哒嗪基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。
19.权利要求16的化合物，其中Z是CH2CH2；L1是共价键；以及R1是
20.权利要求19的化合物，其选自3-(6-硝基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氨基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-氨甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。
21.权利要求1的式V化合物或其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2CH2和CH2CH2CH2。
22.权利要求21的化合物，其中L1是共价键；以及R1是
23.权利要求1的式VI化合物或其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2和CH2CH2。
24.权利要求23的化合物，其中Z是CH2；L1是共价键；以及R1是
25.权利要求24的化合物，其选自2-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；2-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；和(1R，5S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。
26.权利要求1的式VII化合物或其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2和CH2CH2。
27.权利要求26的化合物，其中L1是共价键；以及R1是
28.权利要求27的化合物，其选自(1R，5R)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；和(1S，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。
29.权利要求1的式VIII化合物或其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2CH2和CH2CH2CH2。
30.权利要求29的化合物，其中Z是CH2CH2；L1是共价键；以及R1是
31.权利要求30的化合物，其选自9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；和(1S，6R)-9-(3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷。
32.权利要求1的式IX化合物或其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2和CH2CH2。
33.权利要求32的化合物，其中Z是CH2；L1是共价键；以及R1是
34.权利要求33的化合物，其选自6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；和(1S，5R)-6-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。
35.权利要求1的式X化合物或其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2和CH2CH2。
36.权利要求35的化合物，其中L1是共价键以及R1是
37.权利要求36的化合物，其选自(1R，5R)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；和(1S，5S)-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。
38.权利要求1的式XI化合物或其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2CH2和CH2CH2CH2。
39.权利要求38的化合物，其中Z是CH2CH2；L1是共价键；以及R1是
40.权利要求39的化合物，其选自3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；9-甲基-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；3-(3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；和(1S，6R)-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷。
41.权利要求1的式XII化合物或其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2和CH2CH2。
42.权利要求41的化合物，其中Z是CH2；L1是共价键；以及R1是
43.权利要求42的化合物，其选自3-(3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；3-(6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；3-(6-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；和3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷。
44.一种药用组合物，其包含治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的载体。
45.一种选择性控制哺乳动物中神经递质释放的方法，它包括给予需要此种治疗的哺乳动物治疗有效量的式I化合物。
46.一种治疗需要此种治疗的宿主哺乳动物疾病的方法，它包括给予治疗有效量的式I化合物。
47.权利要求46的方法，其中所述疾病选自阿尔滋海默氏病、帕金森氏病、记忆功能异常、Tourette氏综合征、睡眠紊乱、注意力不集中的过多反应症、神经变性、炎症、神经保护、肌萎缩性侧索硬化、焦虑症、抑郁症、狂躁症、精神分裂症、厌食和其它饮食紊乱、AIDS诱发的痴呆、癫痫、尿失禁、Crohn氏病、偏头痛、经前综合征、勃起功能异常、物质滥用、戒烟以及肠炎综合征。
48.权利要求46的方法，其中所述疾病为疼痛。
全文摘要
用于控制哺乳动物突触传递的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中V选自共价键和CH
文档编号A61P25/00GK1345320SQ00805544
公开日2002年4月17日 申请日期2000年1月25日 优先权日1999年1月29日
发明者W·H·邦内勒, D·B·克里斯蒂纳, J·F·达尔宁, M·J·达特, M·D·梅耶, K·B·赖特, M·R·施里姆普夫, K·B·西皮, R·B·托彭斯 申请人:艾博特公司