专利名称：衍生多孔硅的制作方法
技术领域：
本发明涉及衍生多孔硅、包括衍生多孔硅的生物材料以及这种生物材料的应用。
在此将生物材料定义为用于活性人体或动物体中或用在活性人体或动物体表面上的非活性材料。预期它将影响引入其的生物环境。根据其与人体或动物体活性组织的相互作用，这种生物材料可以是生物惰性的、生物活性的或可再吸收的。相对生物惰性的生物材料如钛被周围组织侵蚀得最少并且纤维包裹得最少。生物活性生物材料，如生物玻璃(RTM)被侵蚀并由此促进组织在其表面生长。可再吸收生物材料，如聚交酯在一段时间内经过充分连续的侵蚀会完全溶解在体内。
在不同程度上，多数生物医用装置和结构(即在活性人体或动物体内或表面上使用的装置和结构)的实际生存能力将依赖于诸如其组成生物材料的稳定性及生物材料表面与该装置置于其中或其上的身体生物环境之间的相互作用等因素。对于某些应用(例如再造弥补术、伤口修复、生物芯片集成、药物释放)，需要生物材料被侵蚀。所需的侵蚀程度将依赖于具体的应用，但在许多情况下要求生物材料在其环境中足够稳定，即经过很长时间才发生腐蚀。对于其他应用(例如生物传感、生物过滤、神经接合)，需要在生物材料与其环境之间的稳定界面，即要求生物材料存在很少或优选不存在腐蚀。特别是对于生物过滤应用，还要求生物材料是多孔的，实际上经常是高度多孔的。对稳定性和多孔性的要求经常是冲突的，这是因为材料被制成更多孔的时，其稳定性通常会下降。
多年以来由于其被认知的生物不相容性，硅一直未被考虑作为可生存的生物材料。最近显示通过在硅中引入不同水平的孔隙率，可以提高其生物相容性。多孔硅虽然在某些生物环境中是生物相容的，但尚未发现它在活性人体或动物体或其模拟体中是稳定的。在几天或甚至几小时后发生腐蚀。但是，如上所述，存在许多要求生物材料稳定性或至少基本稳定性的应用。
根据本发明的第一方面，提供了用作生物材料的衍生多孔硅。
根据本发明的第二方面，提供了包括衍生多孔硅的生物材料。
根据本发明的第三方面，提供了包括衍生多孔硅的生物医用装置。
毫无疑问，衍生多孔硅被作为具有基本单分子层的多孔硅，单分子层与其表面的至少一部分共价键合。多孔硅表面包括孔的表面。众所周知多孔硅是通过在HF基溶液中阳极氧化、染色腐蚀或光化学刻蚀而成孔的。由这种方法制成的多孔硅孔隙率大于0.1％且更一般地大于1％。
已经发现对多孔硅进行衍生可提高其稳定性。
根据本发明的第四方面，提供了包括衍生多孔硅的生物过滤装置。
生物过滤装置可适应在人体或动物体内或表面上运行。生物过滤装置可适应在体外使用。生物过滤装置可包括一个或多个衍生多孔硅过滤器。每个或一些过滤器优选起分子筛的作用。它们优选允许一些分子如营养物和废产物通过它们，但阻止其他分子例如免疫系统组分如巨噬细胞和免疫球蛋白分子通过它们。每个或某些过滤器的孔尺寸优选决定着通过它们的分子。每个或某些过滤器的直径可以在15-50nm范围。每个或某些过滤器可以具有几微米的厚度。每个或某些过滤器的孔隙率优选至少为5％，并且可以为10％或15％或更高。
生物过滤装置可构成多元装置的一部分。多元装置可适应在人体或动物体内或表面上运行。多元装置可以是生物传感器。生物传感器可适应在人体或动物体内或表面上运行。生物传感器可监测身体的一个或多个生理功能。生物传感器可监测身体的一种或多种流体的一个或多个方面。生物传感器可监测体内的葡萄糖水平、和/或锂离子水平和/或钾和/或醇水平。
根据本发明的第四方面，提供了一种包括衍生多孔硅的免疫隔离装置。
免疫隔离装置可适应在人体或动物体内或表面上运行。免疫隔离装置可适用于体外。免疫隔离装置可包括厚度优选小于或等于500μm的硅胶囊。免疫隔离装置，且优选胶囊可装有一个或多个衍生多孔硅过滤器。衍生多孔硅可以是衍生中孔硅。每个或某些过滤器优选将免疫系统的至少一些分子排斥在装置外。这种分子可以是例如巨噬细胞和免疫球蛋白分子。每个或某些过滤器优选允许非免疫系统分子进出该装置。这种分子可以是例如营养物或废产物。每个或某些过滤器的孔尺寸优选决定着通过它们的分子。每个或某些过滤器孔的直径优选在15-50nm范围。每个或某些过滤器可通过阳极氧化胶囊的一部分或多部分而制备。每个或某些过滤器可以具有几微米的厚度。每个或某些过滤器的孔隙率优选至少为5％，并且可以为10％或15％或更高。
可将细胞置于该装置内以将其与免疫系统的组分隔离，并且可在每个或某些衍生多孔硅过滤器的内表面进行培养。这种细胞可以是分泌胰岛素的细胞(胰岛)、释放纤毛状向神经因子以治疗肌萎缩性骨髓侧索硬化的幼仓鼠肾细胞、治疗顽固性疼痛的牛肾上腺嗜铬性细胞。在这种情况下，每个或某些过滤器的孔尺寸优选足够大以允许细胞的营养物扩散到装置中而废产物和胰岛素扩散到装置外，但尺寸分布应将免疫系统的所有细胞和特异蛋白质排斥在装置外。
根据本发明的第五方面，提供了一种包括衍生多孔硅的电池装置。
电池装置可适应在人体或动物体内或表面上运行。电池装置可适用于体外。该电池装置可包括电源。电源可包括一个或多个发光的生物发光生物体。每个或某些生物体可以是通常用绿荧光蛋白质(GFP)修饰的微生物体。这样优选实现了高量子产率(大于50％)并且电力足以驱动CMOS晶体管。每个或某些生物体可包含在ATP、Mg2+、氧和荧光素存在下产生560nm光的荧光素酶。优选包含营养物如葡萄糖的体液为生物体提供连续的能源。电池装置可包括一个或多个光电探测器，如p-n结或p-i-n结。它们可将由每个或某些生物体产生的光转化成电能。每个或某些光电探测器可与一个或多个镜子联用以增强聚光效率。
电源可以是电化学电源。它可包括至少一对电极。能量可由电子从电极中转移出入而产生。每对电极可包括不同的金属，例如铝和银。这种电源优选产生至少0.8V的电压。每对电极可带有一种与一个电极相连的酶。该酶可以是葡萄糖氧化酶。优选向电池提供葡萄糖，与葡萄糖氧化酶反应产生过氧化氢，接着与另一个电极反应，使电子在电极间转移。这种电源优选产生至少2V的电压。
电池装置可包括硅盒。电池装置，且优选硅盒可装有一个或多个衍生多孔硅过滤器。衍生多孔硅可以是衍生中孔硅。每个或某些过滤器优选将对电源有害的物质排除在电池装置外。这种物质可包括免疫系统分子、蛋白质和酶。每个或某些过滤器优选允许对电源有利的物质进入电池装置。这种物质可包括营养物如葡萄糖和水及废产物。每个或某些过滤器优选允许由电源产生的物质排出电池装置。这种物质可包括废产物。每个或某些过滤器的孔尺寸优选决定着通过它们的物质。每个或某些过滤器的孔直径优选在15-50nm范围。每个或某些过滤器可以通过阳极氧化电池装置、优选硅盒的一部分或几个部分而产生。每个或某些过滤器可具有几微米的厚度。每个或某些过滤器的孔隙率优选至少为5％，且可以为10％或15％或更高。
电池装置可为一个或多个装置提供能量。这些装置可适用于人体或动物体内或表面上，或使用于体外。可在电池装置和每个装置之间安装电接线。每个或某些装置可以是微流体药物释放装置、生物传感器、神经刺激装置、识别/标记装置。
根据本发明的第六方面，提供了一种包括衍生多孔硅的光学装置。
激光和一般光学正日益增长地用于健康护理以进行非侵入性/最小侵入性诊断和治疗。为人熟知的实例包括用于监测血氧化水平的脉冲血氧定量法、用于癌症检测的内窥镜荧光成像技术、光动力学疗法(PDT)、对葡萄糖进行监测的非侵入性光谱法等。所有光学诊断技术的有意义之处在于可量化/控制光在检测之前在体内从所用光源经过的路径长度。诸如PDT的技术的有意义之处在于可将对治疗中的癌变点周围的健康组织的损害最小化。两种问题均出自组织的不均匀，高度散射的光学性能。
该装置可适应在人体或动物体内或表面上运行。该装置可适用于体外。该装置可与光源联用。该装置优选控制来自光源的光的路径长度。这可通过在体内适当放置该装置而实现。
光学装置可包括高的，优选大于95％反射率的结构。光学装置可包括多层镜子。多层镜子可由一系列衍生的多孔硅材料的交替层组成，所述衍生的多孔硅材料为具有第一孔隙率和第一折射率的衍生多孔硅材料及具有第二孔隙率和高于第一折射率的第二折射率的衍生多孔硅材料。孔隙率可与折射率成反比。第一孔隙率可具有40％左右的值，而第二孔隙率可具有90％左右的值。第一孔隙率可具有50％左右的值，而第二孔隙率可具有71％左右的值。硅材料层优选具有范围在入射到其上的光波长四分之一左右的厚度。该层厚度优选位于50-1000nm范围。如果入射到层上的光在可见光谱的蓝区，即波长约为400nm，则该层的厚度优选在100nm左右。如果光在近红外光谱，即波长约为2μm，则该层的厚度优选在500nm左右。当入射到镜子上的光在可见光或近红外光谱区，该层的折射率优选在1.3-3.5范围。镜子的反射率优选在对应入射到其上光波长的单一或一定范围的波长是高的(例如高于95％)。这称作镜子的阻带。波长位置和阻带宽度优选由镜子组套的设计、由诸如所用硅材料的孔隙率等特性、以及层的数目和厚度控制。阻带的中心波长(称为Bragg波长，λBragg)由下式给出mλBragg＝2(d1n1+d2n2)其中m为Bragg条件的阶次，d代表层厚度，n代表折射率，下标1和2代表第一和第二折射率。可选择层的折射率使镜子的阻带位于700-1000nm范围。这是活性组织具有“光学窗口”的光谱范围。优选获得非常高的优选高于95％反射率水平。
与以前已知的装置相比，在这类光学装置中使用衍生多孔硅提高了其稳定性，并且提供了一种延长其体外或活性人体或动物体内或表面寿命的方法。例如，未衍生的多孔硅多层镜子在几天内就会在模拟的人体血浆(SHP)中溶解，而衍生的镜子在SHP中几个星期或几个月还是稳定的。当用在体内时，光学装置优选最终可在体内降解。这样一旦不再需要时就不必通过外科手术方式取出，并可以避免涉及永久植入装置的问题。
光学装置优选至少是基本疏水的。这就限制了装置被水性流体如体液润湿的可能，否则体液将透过装置引起其腐蚀，特别是从内部。这样疏水装置的腐蚀就由表面进攻支配。
镜子的反射率可依赖于镜子中层的数目。但是，反射率一般不随层的数目线性增加，而是在经过一些层，例如十层(称作饱和层)后饱和，即达到最大值。在该数目上增加另外的层不能显著提高反射率。镜子可包括许多大于饱和反射率所要求层数目的层。入射在镜子上的光将与饱和层互相作用。其下的层最初将是“多余”的层，并且对镜子的反射率基本无贡献。当镜子的腐蚀由表面进攻支配时，随着其层被腐蚀掉，镜子的反射率至少最初将不受显著影响。这是因为当层被腐蚀除去时，从前多余的层变成饱和层之一，保持了这些层的数目。这将继续，直到层的数目落在饱和所要求的数目之下，镜子的反射率则将开始下降。通过使多余层的数目大于饱和所要求的层数目，最大反射率可保持，直到镜子实质上被腐蚀掉。如果腐蚀速率是已知的，则可选择多余层的数目以确保镜子的反射率在要求镜子运行的整个期间保持最大值。镜子在被再吸收之前在体外或在活性人体或动物体内或表面上的持续时间可通过其中的层数目来调节。
光学装置在体外或在活性人体或动物体内或表面上能够结合到骨上。这可能是由于衍生多孔硅的骨结合能力。当在活性体中使用时，可将光学装置置于骨上，优选靠近皮肤。光学装置可放在皮下位置。光学装置可与内窥镜一起使用。对于侵入型治疗应用，光学装置可构成较大光学空腔装置或微型光学装置的一部分。
根据本发明的第七方面，提供了一种包括衍生多孔硅的心血管装置。
心血管装置可适应在活性人体或动物体内或表面上、或体外运行。该装置可直接与血液接触并可能延长与血液的接触。在这种情况下，衍生多孔硅优选是与血液相容的，并且优选调节其表面以避免在其上发生凝血和/或钙化。已知未衍生的大颗粒硅在研究血液凝结过程中会形成血栓。
衍生的多孔硅优选在其表面上连有一个或多个有机基团。有机基团可包括亲水的聚合物基团，例如聚环氧乙烷、和/或疏水的聚合物基团，例如聚氨酯。聚合物基团可包含极性磷脂基团。已知这种有机基团给出了比氧化硅更好的血液相容性，氧化硅是在生理条件下未衍生多孔硅的通常表面组分。有机基团也可根据其结合物质，如肝磷脂、白蛋白、磷酸胆碱或其他生物试剂的能力来选择。有机基团还可根据其促进寄主细胞过度生长，例如内皮细胞(排列在血管内表面的细胞)过度生长的能力来选择。衍生多孔硅优选具有抗钙化试剂可置于其中的高表面积/体积基体。使用衍生多孔硅可将已知促进钙化的一个因素，即腐蚀降到最低程度。
根据本发明的第八方面，提供了一种包括衍生多孔硅的微电极装置。
微电极装置可适应在活性人体或动物体内或表面上、或体外运行。商业上的生物医用微电极经常使用多孔涂料来改进组织的集中性并由此降低界面阻抗。但是这种多孔涂料在电偏压下时必须保持传导性并具有优异的耐腐蚀性。未衍生多孔硅微电极在多数pH大于7的生理条件下，例如在软组织、骨骼、肌肉和血液中会发生显著的腐蚀。对电极施加电偏压，对应于正表面电荷，将加速这种降解。阻抗将随时间增大而且交流电漂移也将是不可接受的。在制造微电极装置时使用衍生多孔硅会设法减轻这些问题。
根据本发明的第九方面，提供了一种包括衍生多孔硅的伤口修复装置。
伤口修复装置可适应在活性人体或动物体内或表面上、或体外运行。伤口修复装置可包括衍生多孔硅微脉管。这种装置是多孔的但至少在体外及活性人体或动物体内或表面上基本是稳定的。可用例如一种或多种生物活性试剂如抗生素和/或银浸渍该装置。
根据本发明的第十方面，提供了一种包括衍生多孔硅的放射治疗装置。
放射治疗是一种有效治疗癌症的方法。已研制出玻璃微球用于原位辐射。将放射性活性材料植入到玻璃中，玻璃在体液中必须具有非常低的腐蚀速率以确保对周围器官的辐射剂量最小。使用衍生多孔硅制造放射治疗装置确保其在体外或活性人体或动物体内或表面上的良好稳定性。可将衍生多孔硅显微机械加工成各种形状，可将装置成形以与准备相连的生理位置，例如骨肿瘤匹配。
根据本发明的第十一方面，提供了一种包括衍生多孔硅的药物释放装置。
药物释放装置可适应在活性人体或动物体内或表面上、或体外运行。通过使用衍生多孔硅，该装置的稳定性比已存在的装置的稳定性有显著改善，并且药物的有效负载优选得到改进。该装置可以长期释放(即多个月一到多年)。衍生优选还提供了将一系列治疗元素和/或低分子量药物分子共价结合到衍生多孔硅内表面的方法。装置稳定性的改进优选有助于药物释放的电控制。衍生多孔硅可包括一个或多个与其表面结合的官能团。优选这样可防止下面的硅腐蚀。它们最终可降解，例如在生理条件下可被再吸收。它们优选降解为无毒产物。它们可以是可被再吸收的聚合物，这些聚合物经过长期水解后可降解成CO2和水。
衍生多孔硅优选通过不涉及硅氧化的技术进行衍生。该技术可得到具有Si-R端基的衍生多孔硅，其中R为通过Si-C键与硅相连的一个或多个官能团。使用该技术具有许多优点。衍生多孔硅比未衍生多孔硅更稳定。通过Si-C键将硅封端可防止硅氧化，即在其表面上形成Si-Ox键。这样保持了该材料的半导体特性，氧化硅为绝缘体。
多孔硅优选通过氢化硅烷化，且更优选通过路易斯酸作媒介的氢化硅烷化进行衍生。路易斯酸可以是EtAlCl2。氢化硅烷化优选包括多孔硅表面的共价改性，优选通过炔和/或烯的氢化硅烷化产生与多孔硅表面相连的乙烯基和/或烷基基团。
衍生优选改进了多孔硅在氧化条件下的稳定性。衍生的多孔硅优选在充气水中沸腾至少两个小时是稳定的。未改性(即未衍生)多孔硅在沸水中一小时后即发生显著氧化和降解。衍生多孔硅优选在充气的KOH(pH 10)水溶液和25％EtOH/75％KOH(pH 10)水溶液的碱性溶液中沸腾一小时至少是基本稳定的。未改性多孔硅在这样的条件下迅速溶解。
根据孔隙率特性可将多孔硅再细分。微孔硅包含直径小于20的孔；中孔硅包含直径为20-500的孔；而大孔硅包含直径大于500的孔。衍生多孔硅可以是衍生中孔硅。
衍生中孔硅材料在模拟的人血浆中的腐蚀速率优选比未衍生中孔硅的低至少两个数量级。
衍生多孔硅的孔隙率优选至少为5％(即其空穴分数或空气百分比可为5％)，但可高达60％或70％，80％或90％。这种高孔隙率材料的稳定性证明首次实现了(a)没有严重氧化并因此保持半导体特性同时(b)对生理环境较稳定的高孔隙率结构。对比可见，未衍生高孔隙率(75％)中孔硅在pH为7的生理条件下发生一定程度的腐蚀，并且可在体外及体内被再吸收。发现这种未衍生中孔硅的薄膜(5-10μm厚)在模拟的人血浆中一天后溶解。
根据本发明的第十二方面，提供了一种包括下列器件的腐蚀分析系统(a)电磁辐射源；(b)电磁辐射检测器；(c)处理装置；其特征在于使用时将辐射源设置为能够辐照至少一个多层多孔硅或衍生多孔硅镜子，将检测器设置为能够检测从所述至少一面镜子上反射的辐照，并将处理装置调节为能够处理由所述检测器产生的信号以生成与每一个镜子的腐蚀有关的信息。
例如辐射源和检测器可形成测定镜子反射比或透射比的分光计的一部分。腐蚀可由镜子被植入动物或人体中引起。
可将处理装置调节为能够处理由所述检测器产生的信号以得到在每个镜子中存在的层的数目。
腐蚀可导致形成镜子的层的数目减少。可调节处理装置以提供与损失层数或残存层数相关的信息。
或者可将处理装置调节为能够处理由所述检测器产生的信号以得到从每个镜子中刻蚀掉的任何物质的数量。
镜子可包括一种物质，如药物或矿物质。随着镜子被腐蚀，该物质释放到动物或人体中。可将处理装置调节为能够得到与从腐蚀中损失物质的数量相关的信息，或者与残存在镜子未被腐蚀部分中的物质的数量相关的信息。
腐蚀分析系统可进一步包括所述的至少一面镜子。
现在将通过举例的方式，参考
本发明的实施方案，其中图1是氢化物封端的多孔硅通过以路易斯酸为媒介的1-十二炔的氢化硅烷化反应而衍生的草图；图2(a)，(b)，(c)和(d)显示了未衍生多孔硅(a，b)在SHP暴露之前和衍生多孔硅(c，d)浸渍在SHP中4周之后的平面和横截面扫描电子显微镜(SEM)图像；图3(a)，(b)和(c)显示了未衍生多孔硅表面在SHP中时间变化为(a)1小时，(b)5小时，(c)70小时后的平面SEM图像；图4(a)，(b)和(c)显示了(a)衍生多孔硅在SHP暴露之前但在老化即在空气中储存6周后，(b)未衍生多孔硅在SHP暴露5小时后，和(c)衍生多孔硅在SHP暴露4周后氧含量的次级离子质谱(SIMS)深度曲线图；图5(a)，(b)和(c)显示了(a)新衍生的多孔硅，(b)衍生多孔硅在SHP中4周后，和(c)衍生多孔硅在环境空气中2个月后的傅里叶变换红外光谱(FTIR)图；图6(a)和(b)显示了免疫隔离装置的横截面和平面图；图7显示了电池装置第一个实施方案的横截面草图；图8显示了电池装置第二个实施方案的横截面草图9显示了多层镜子的草图；图10(a)和(b)显示了衍生多孔硅镜子的EDAX结果；图11显示了于SHP中在包含十二烯基封端多孔硅的80层镜子上的培养效果；图12显示了于SHP中在包含十二烷基封端氧化多孔硅的40层镜子上的培养效果；图13(a)和(b)显示了包含十二烯基封端氧化多孔硅的80层镜子浸渍在SHP中之前和之后的反射光谱；图14显示了反射率随衍生多孔硅层数变化的理论预测值；图15显示了根据本发明的生物过滤装置的草图；图16显示了根据本发明的心血管装置；图17(a)显示了根据本发明的伤口修复装置的一部分的草图；图17(b)显示了根据本发明的微电极装置的草图；图18(a)显示了根据本发明的放射治疗装置的草图；图18(b)显示了根据本发明的药物释放装置的一部分的草图；和图19显示了根据本发明的腐蚀分析系统。
图1显示了在硅片上进行衍生过程的草图。它们是电阻系数为7.5-8.5Ωcm的(100)p-型硼掺杂晶片。预先在黑暗中于体积比为1∶1的48％HF∶C2H5OH混合物中在1.7mAcm-2将它们恒电流阳极化5分钟生成多孔硅单层。该多孔硅单层在其整个厚度中具有基本均匀的孔隙率。随后用乙醇和过量干燥的己烷冲洗，不允许晶片的中间干燥。然后进行衍生反应，使用路易斯酸(EtAlCl2)为媒介的氢化硅烷化以替代晶片的硅烷端基。用1-十二炔进行氢化硅烷化并得到十二烯基封端的表面。以路易斯酸为媒介的氢化硅烷化是以下列方式进行的使路易斯酸(EtAlCl2)的己烷溶液与新阳极化的多孔硅样品(包括具有均匀孔隙率的单层)的表面接触。随后将1-十二炔也放在多孔硅的表面上并使后继反应在20℃的环境温度下进行1小时。然后用THF，随后用CH2Cl2将样品猝灭。整个过程，即从使用路易斯酸到用CH2Cl2猝灭是在惰性气氛中完成的。随后用乙醇冲洗衍生的样品并在N2气流下干燥。
所得表面被一层十二烯基基团覆盖。这种衍生材料即使是在沸腾的KOH的碱性溶液(pH 10)中1小时也只发生少量程度的氧化。鉴于此，通常使用强碱性溶液来选择性地在室温于几秒至几分钟内从晶片中溶解许多微米多孔硅。
就这种晶片对生理环境(pH 7.3)的响应进行评价。将衍生材料暴露在SHP中并通过扫描电子显微镜(SEM)、傅里叶红外光谱(FTIR)和次级离子质谱(SIMS)检测其腐蚀、氧化和钙化程度。将之与未衍生并因此带有氢化物端基的具有相同微结构的对照晶片作对比。
将衍生和对照晶片在37℃于非细胞SHP中培养几小时至几星期。SHP的离子浓度如下
图2(a)和2(b)显示了对照晶片在暴露于SHP前的表面形态。晶片的多孔硅层较薄(在155mm2阳极化区域的中心为275±15nm，逐渐增加至其周边的350±15nm)，并且具有一些由箭头指示的纳米级表面微粒污染。图3(a)显示了对照材料在暴露于这种模拟生理环境中一小时内所发生的表面粗糙度的快速增长。5小时后(图3(b))有发生结合的溶解-沉积过程的迹象，并且70小时后(图3(c))大面积的对照晶片被完全除去，残存者具有非常粗糙的外观。
图2(c)和2(d)显示了衍生晶片浸渍在SHP中4周后的表面形态。完全不同的是衍生多孔硅层的厚度基本未变。与图2(a)相比，图2(c)表面形态的多数变化可能是由于非常薄的SHP沉积物。用箭头标识的纳米级凹痕腐蚀似乎与阳极化后但衍生反应前存在的表面微粒有关。假设它们局部地遮盖住一小部分使之没有十二烯基端基，这部分随后会变成下陷区，这种形式的腐蚀既不是衍生方法也不是衍生材料所固有的。
对比图2和3，进一步观察到70小时后多数275nm厚的未衍生多孔硅层已被完全除去，表明通过该衍生过程引起了稳定性的巨大变化。从图2(a)和2(d)及图4可估算出在约4周(700小时)期间衍生材料的任何层变薄≤25nm，而对于未衍生对照材料经过70小时后变薄平均约为250nm。因此在这样的时间期间并在这种生理条件下腐蚀速率降低了至少100倍。
对衍生多孔硅被SHP渗透及进行氧化的程度进行了研究。SIMS曲线显示了贯穿晶片深度的Na，K，Cl，Mg和Ca的基本水平。因为这些元素存在于SHP中但在新刻蚀和老化(环境空气中)的多孔硅中水平均非常低，所以SHP溶液在某种程度上渗透到硅孔中几乎是无疑问的。图4(a)，(b)和(c)对比了在老化的衍生多孔硅中的氧水平和SHP处理的未衍生及衍生多孔硅中的氧水平。SIMS分析是针对所述三种材料中的每一种的阳极化区域的周边进行的，其中横截面SEM图像显示初始晶片厚度为315±15nm。未衍生多孔硅在SHP中5小时后比衍生多孔硅浸渍4周后具有更高的氧化程度(且显著变薄)。但是，与在空气中储存6周的衍生多孔硅相比，衍生多孔硅在SHP中显然发生了某些额外的氧化。
以上由FTIR分析得到证实(图5)。反向与氧结合的硅的相对量看来与环境空气中老化的对照材料类似，但在SHP浸渍材料中约1100cm-1处的Si-O伸缩振动模式显著增加。这与多孔硅骨架进行水解一致，但其疏水表面基团保护表面不变。从图5(a)和5(b)的对比观察中可见浸渍在SHP中4周后ν(C＝C)伸缩振动强度消失，可能是因为在这些条件下占优势的顺式形式双键异构化为热力学上更稳定的反式构象。在多孔硅材料储存在空气中6周的情况中，出现烃杂质的吸收，这可分别由2690cm-1和2925cm-1处ν(CH2)和ν(CH2)比例的变化，以及1460cm-1处δ(CH2)强度的增加来证实。
图6(a)和(b)显示了包含胰岛素分泌细胞的免疫隔离装置的横截面和平面图。它包括一个单晶硅晶片1的胶囊，该胶囊带有一个包含胰岛素分泌细胞的储槽2、一个衍生中孔硅过滤器3和一个由衍生中孔硅过滤器5提供的盖子。将该胶囊用于活性人体或动物体中，细胞通过过滤器与身体分界。
储槽是使用各向异性刻蚀剂如KOH来光刻限定的。胶囊盖包括一层市售的硅薄膜，并使用一层非常薄，例如小于1μm的已知可防止水解的医用粘合剂，如氰基丙烯酸酯或牙科粘合剂或硅树脂弹性体粘结到胶囊上。或者，可以使用直接的硅与硅结合或硅与SiOx与硅的结合，是通过不会将胶囊温度升高超过30℃的方法形成的，以便不损害细胞。胶囊从过滤器3至过滤器5的尺寸为500μm或更小。这可以保证胰岛素分泌细胞距离血管或其他营养源不超过500μm，超过500μm会导致它们工作恶劣或甚至死亡。可以得到更厚的胶囊，它们具有能够容纳更多数目细胞的优点。但是，这种胶囊的内表面必须植入诸如内皮细胞的细胞以帮助支撑置于胶囊中的细胞。衍生多孔硅过滤器3，5是通过阳极化胶囊及其盖的部分而得到的。它们具有几个微米的厚度，50nm直径的孔的孔隙率超过5％而15-30nm直径的孔的孔隙率超过15％。这就允许足够的营养物水平到达胰岛素分泌细胞，并且具有足够的扩散量允许快速释放胰岛素以响应身体中葡萄糖水平的变化。
图7显示了电池第一个实施方案的横截面草图。它包括一个带有第一和第二衍生中孔硅过滤器2，3、及第一和第二光检测器4，5的基本中空的硅箱1。光检测器是由硅制成的并且包括p-n结。该箱的洞穴6内包含一种含有绿色荧光蛋白质的生物发光有机体。由该有机体产生的光被光检测器4，5接收，并转换成电能。过滤器2，3允许营养物如葡萄糖进入箱子和使废产物离开箱子，但阻止可能破坏该有机体的免疫系统组分进入该箱。
图8显示了电池第二个实施方案的横截面草图。它包括本体无孔硅1，2的第一和第二层、及第一和第二衍生多孔硅过滤器3，4。第一和第二电极5，6被夹持在本体硅层之间。本体硅和多孔硅之间形成的洞穴7包含流体，例如体液。第一电极5包括铝，而第二电极6包括银。在电极之间通过流体发生电子转移，产生电能。该电极系统产生约0.8V的电压，并且具有由电极面积决定的短路电流。电极上装有电接线(未示出)以将能量导出电池。过滤器2，3阻止对电极有害的物质接触它们。在一个进一步的实施方案中，第一电极5含有固定在其上的葡萄糖氧化酶。通过过滤器进入电池的葡萄糖由酶催化产生过氧化氢。这在第二电极6中发生下列反应
这导致在电极之间发生电子转移产生电能。该电极系统产生约为2V的电压。过滤器允许对电极有益的物质如葡萄糖通过电池，但阻止对其有害的物质进入电池。
图9为多层镜子的草图。制造了两种类型的多层镜子一种40层的镜子和一种80层的镜子。镜子是使用20％的刻蚀HF酸通过阳极化电阻率为0.01Ωcm的p-型硅晶片而制造的。将电流调制在0.75A(4.5秒间隔)和4.55A(2.55秒间隔)之间。重复调制40个循环制得80层镜子，或20个循环制得40层镜子。以这种方式调制电流导致形成高和低孔隙率的多孔硅交替层1和2。高孔隙率多孔硅层1的孔隙率为71％，厚度为180nm；低孔隙率多孔硅层2的孔隙率为50％，厚度为90nm。可通过改变高和低电流间隔的持续时间来改变层的厚度。阳极化的晶片是天然的氧化物，将其储存在环境空气中两年而钝化。
40和80层镜子是由两种不同的方法衍生的。第一种方法类似于较早描述的衍生单层多孔硅的方法，即路易斯酸/十二炔氢化硅烷化方法。对于结合图1描述的较早的方法，路易斯酸被涂敷在镜子的多孔硅表面。随后将1-十二炔也涂敷在该表面以发生氢化硅烷化。这种衍生方法得到十二烯基封端的多孔硅。但是与较早的方法相反，用HF预处理多孔硅以除去由于2年钝化过程而存在的氧化物层。
衍生的第二种方法包括在室温将镜子浸渍在三氯十二烷基硅烷中24小时以产生十二烷基封端的氧化多孔硅。与第一种方法相反，未用HF预处理镜子以除去由于钝化过程形成的氧化物层。用乙醇冲洗样品并在真空下干燥。
在模拟人血浆(SHP)中于37℃和pH 7.3培养衍生和未衍生的40和80层镜子。在几小时至许多月后取出镜子并使用JEOL 6400F扫描电子显微镜分析组成。未衍生镜子的电子显微镜结果显示在培养几小时内就有腐蚀迹象，并且一天的培养足以引起镜子在空气干燥下瓦解。
发现用第一种或第二种方法衍生镜子没有引入由于干燥引起的裂纹或显著的孔隙率梯度。示于图10的EDAX结果证明贯穿镜子的整个深度都浸渍着碳，说明镜子的孔在衍生过程中未被堵塞。图10a显示了由第二种方法衍生的多孔硅镜子的EDAX结果。图10b显示了由第一种方法衍生的多孔硅镜子的EDAX结果。
图11显示了在SHP中于包含十二烯基衍生多孔硅的80层镜子上进行培养的效果。图11a显示的是培养前的镜子，图11b显示的是经过425小时培养后的镜子，而图11c显示的是经过2125小时培养后的镜子。经过425小时后原先80层中的72层保持完好，经过2125小时后在羟磷灰石沉积物下约50层保持完好。这种最终的钙化降低了溶解速率；衍生多孔硅层将用6个多月才能完全溶解。
图12显示了在SHP中于包含十二烷基衍生多孔硅的40层镜子上进行培养的效果。图12a显示的是培养前的40层镜子，图12b显示的是经过425小时培养后的40层镜子，而图12c显示的是经过2125小时培养后的镜子。经过2125小时后最顶层被严重氧化，但没有溶解。如果假设腐蚀速率是线性的，完全溶解将花费约10年时间。
图13a和13b显示了包含十二烯基封端的多孔硅的40层镜子在浸渍在SHP中之前和之后的反射率光谱。图13a显示的是浸渍前的反射率而图13b显示的是浸渍2125小时后的反射率。这些结果显示腐蚀结构继续起着镜子的作用。
图14显示的是反射率随衍生多孔硅层数变化的理论预测曲线。预测显示即使只保留较少数目的层，反射率也保持很高。
图15显示了根据本发明由151代表的生物过滤装置草图。装置151包括一个外壳152、一个葡萄糖传感器153、一个空腔154、一个衍生多孔硅过滤器155和一个空腔封闭壁156。生物过滤装置151是通过刻蚀硅晶片形成空腔154并随后在对着空腔表面的表面上成孔而制造的。随后对多孔硅进行衍生，将传感器153粘结在封闭壁156上，再将该壁粘结到外壳152上以使传感器位于空腔154中。使用医用粘合剂粘结传感器153和封闭壁156以及封闭壁156和外壳152。
可将装置151置于患者的血流或组织中。过滤器155允许葡萄糖分子通过，但阻止血细胞和其他材料到达葡萄糖传感器153中。使用衍生多孔硅的优势在于它减少了材料在过滤器155上的沉积。在这种方式下在传感器153和过滤器155上的沉积均最小。
图16显示了根据本发明的心血管装置的草图。所示心血管装置整体由161代表，是一个包括支撑台架162和血流传感器163的展幅(stent)。展幅可用来支撑动脉壁164，保持其直径；血流传感器163检测血流速率。传感器163具有一个包括衍生多孔硅的外表面。可以选择衍生以使凝结和/或钙化最小。
传感器163允许监测血流；如果检测到不适当的血流，则使用药物或对患者进行手术以纠正这种情况。包括衍生多孔硅的监测血流或血压的传感器也可与其他心血管装置如导液管联合使用。
图17a显示了根据本发明的伤口修复装置的一部分的草图。修复装置包括排列着插座172和插头173的微脉管，它的一部分由171代表。插头173由第一种硅晶片形成而插座由第二种硅晶片形成。与插头173或插座172的侧壁相对的每个硅晶片的侧壁与待修复组织相连。随后将两个晶片一起拉伸以将插头173固定在插座172中。以这种方式衍生多孔硅允许多孔硅的腐蚀速率可控并且降低了钙化。使用多孔材料允许组织生长到孔中，促进伤口修复。
图17b显示了根据本发明的整体由171代表的微电极装置的草图。该装置包括一个包含衍生多孔硅的微电极174和一个电连线175；它可用于电刺激身体的一部分或在患者体内监测电活性。控制系统(未示出)由于其较大而可放置在电刺激点的远处并通过电连线175与微电极174相连。微电极174的多孔特性便于组织集中，由此降低了界面阻抗。衍生减少了多孔硅的腐蚀，因此电极174的电性能保持相对恒定。
图18a显示了根据本发明的整体由181代表的放射治疗装置。放射治疗装置181包括与放射性同位素182如90Y结合的衍生多孔硅。该装置为小球形式，可以植入到肿瘤区附近的器官中。
该小球可通过多步过程由氧化物晶片上的硅制成。第一步是通过光刻蚀本体硅层形成粘结在底层氧化硅上的多样性硅颗粒。随后在HF溶液中使硅颗粒成孔，在成孔期间用一个罩保护氧化硅层。掺杂放射性同位素182是通过将成孔颗粒浸渍在同位素182的水溶液中，然后蒸发而实现的。将现在在其孔183中含有同位素182的多孔硅退火以将放射性同位素182驱赶到骨架184中。退火温度为300℃-1150℃，时间为30s-5h。掺杂多孔硅衍生后从氧化物基材中除去。
使用多孔硅允许在其整个体积中掺杂小球。放射性同位素182存在于小球的骨架184内减少了同位素182泄漏到治疗之处以外的身体部位。如果小球由大的结晶硅形成，则必须通过离子注入技术掺杂；这是一个较昂贵的技术，限制了掺杂深度。因此由大块硅形成的小球将导致泄漏的危险性增加。使用衍生多孔硅意谓着降低腐蚀速率，并因此降低放射性同位素182的损失。
图18b显示了根据本发明的整体由185代表的药物释放装置的一部分的草图。装置185包括一个衍生多孔硅样品，其中药物化合物186的分子分散在孔187中。以能使药物粘结到硅骨架188上的方式衍生多孔硅。以此方式进行衍生允许实现药物分子186恒定的释放速率。
图19显示了根据本发明的整体由191代表的腐蚀分析系统。系统191包括一个电磁辐射源192、一个辐射检测器193和一个包括衍生多孔硅的光学装置195。通过照射镜子195而操作装置191。其后辐射由镜子195反射并由检测器193检测。镜子位于人或动物患者的身体194内部。随着镜子在身体194中腐蚀，其光学性能改变，而这种变化可由检测器193检测。这样镜子195在身体194中的腐蚀情况可被监测。
权利要求
1.一种用作生物材料的衍生多孔硅。
2.一种包括衍生多孔硅的生物材料。
3.一种包括衍生多孔硅的生物医用装置。
4.一种包括衍生多孔硅的生物过滤装置。
5.根据权利要求4的生物过滤装置，适于在人体或动物体内或表面上运行。
6.根据权利要求4或权利要求5的生物过滤装置，包括一个或多个衍生多孔硅过滤器。
7.根据权利要求6的生物过滤装置，其中每个或某些过滤器用作分子筛。
8.根据权利要求6的生物过滤装置，其中每个或某些过滤器的孔尺寸决定着通过它们的分子。
9.根据权利要求8的生物过滤装置，其中每个或某些过滤器的孔直径为15-50nm。
10.一种包括衍生多孔硅的免疫隔离装置。
11.根据权利要求10的免疫隔离装置，适于在人体或动物体内或表面上运行。
12.根据权利要求10或权利要求11的免疫隔离装置，包括硅胶囊。
13.根据权利要求12的免疫隔离装置，其中胶囊的厚度小于或等于500μm。
14.根据权利要求10-13任意一项的免疫隔离装置，装有一个或多个衍生多孔硅过滤器。
15.根据权利要求14的免疫隔离装置，其中衍生多孔硅是衍生中孔硅。
16.根据权利要求14或权利要求15的免疫隔离装置，其中每个或某些过滤器将至少一些免疫系统分子排斥在该装置外。
17.根据权利要求16的免疫隔离装置，其中每个或某些过滤器的孔尺寸决定着通过它们的分子。
18.根据权利要求17的免疫隔离装置，其中每个或某些过滤器的孔直径为15-50nm。
19.根据权利要求14-18任意一项的免疫隔离装置，其中每个或某些过滤器是通过阳极化胶囊的一部分或多个部分而制备的。
20.根据权利要求14-19任意一项的免疫隔离装置，其中每个或某些过滤器具有几个微米的厚度。
21.根据权利要求14-20任意一项的免疫隔离装置，其中每个或某些过滤器的孔隙率至少为5％。
22.根据权利要求14-21任意一项的免疫隔离装置，其中将细胞放置在胶囊内。
23.根据权利要求22的免疫隔离装置，其中细胞为胰岛素分泌细胞。
24.根据从属于权利要求14-22任意一项的权利要求23的免疫隔离装置，其中每个或某些过滤器的孔足够大以让细胞的营养物扩散到装置中，而废产物和胰岛素扩散到装置外，但具有将免疫系统所有细胞和特异蛋白质排除在装置外的尺寸分布。
25.一种包括衍生多孔硅的电池装置。
26.根据权利要求25的电池装置，其适于在活性人体或动物体内或表面上运行。
27.根据权利要求25或权利要求26的电池装置，其包括电源。
28.根据权利要求27的电池装置，其中电源包括一个或多个发光的生物发光生物体。
29.根据权利要求28的电池装置，包括一个或多个将由每个或某些生物体产生的光转化为电能的光检测器。
30.根据权利要求27的电池装置，其中电源为电化学电源。
31.根据权利要求30的电池装置，其中电源包括至少一对电极。
32.根据权利要求31的电池装置，其中每对电极包括不同的金属。
33.根据权利要求31的电池装置，其中每对电极可具有附着在一个电极上的酶。
34.根据权利要求25-33任意一项的电池装置，其包括硅箱。
35.根据权利要求25-34任意一项的电池装置，其装有一个或多个衍生多孔硅过滤器。
36.根据权利要求35的电池装置，其中每个或某些过滤器将对电源有害的物质排斥在电池装置外。
37.根据权利要求35或权利要求36的电池装置，其中每个或某些过滤器允许对电源有益的物质进入电池装置。
38.根据权利要求35-37任意一项的电池装置，其中每个或某些过滤器允许由电源产生的物质排出电池装置。
39.根据权利要求35-38任意一项的电池装置，其中每个或某些过滤器的孔尺寸决定着通过它们的物质。
40.根据权利要求39的电池装置，其中每个或某些过滤器的孔直径为15-50nm。
41.根据权利要求35-40任意一项的电池装置，其中每个或某些过滤器是通过阳极氧化电池的一部分或多个部分而制备的。
42.根据权利要求35-41任意一项的电池装置，其中每个或某些过滤器具有几个微米的厚度。
43.根据权利要求35-42任意一项的电池装置，其中每个或某些过滤器的孔隙率至少为5％，并且可以为10％或15％或更高。
44.一种包括衍生多孔硅的光学装置。
45.根据权利要求44的光学装置，其适于在活性人体或动物体内或表面上运行。
46.根据权利要求44或权利要求45的光学装置，其适于与光源一起使用，并控制来自光源的光的路径长度。
47.根据权利要求44-46任一项的光学装置，其包括多层镜子。
48.根据权利要求47的光学装置，其中多层镜子由一系列交替的衍生多孔硅材料层组成，所述衍生多孔硅材料分别为具有第一孔隙率和第一折射率的衍生多孔硅材料及具有第二孔隙率和第二折射率的衍生多孔硅材料，第二折射率比第一折射率高。
49.根据权利要求48的光学装置，其中第一孔隙率的值在50％左右，而第二孔隙率的值在71％左右。
50.根据权利要求48或权利要求49的光学装置，其中硅材料层的厚度为入射到其上的光波长的四分之一范围内。
51.根据权利要求50的光学装置，其中层厚度在50-1000nm范围内。
52.根据权利要求46-51任意一项的光学装置，其中对应于入射到其上的光的单一或一定范围的波长，镜子的反射率大于95％。
53.根据权利要求46-52任意一项的光学装置，其中镜子在SHP中数星期或数月是稳定的。
54.根据权利要求44-53任意一项的光学装置，其至少是基本疏水的。
55.根据权利要求44-54任意一项的光学装置，其能够粘结到骨上。
56.一种包括衍生多孔硅的心血管装置。
57.根据权利要求56的心血管装置，其适于在活性人体或动物体内或表面上运行。
58.根据权利要求56或权利要求57的心血管装置，其中衍生多孔硅是血液相容性的。
59.根据权利要求56-58任意一项的心血管装置，其中调节衍生多孔硅的表面以避免其上的凝结和/或钙化。
60.根据权利要求56-59任意一项的心血管装置，其中衍生多孔硅具有一个或多个与其表面相连的有机基团。
61.根据权利要求60的心血管装置，其中有机基团包括亲水聚合物基团如聚环氧乙烷、和/或疏水聚合物基团如聚氨酯。
62.根据权利要求56-61任意一项的心血管装置，其中衍生多孔硅具有高表面积/体积的基体，该基体中植有抗钙化试剂。
63.一种包括衍生多孔硅的微电极装置。
64.根据权利要求63的微电极装置，其适于在活性人体或动物体内或表面上运行。
65.一种包括衍生多孔硅的伤口修复装置。
66.根据权利要求65的伤口修复装置，其适于在活性人体或动物体内或表面上运行。
67.根据权利要求65或权利要求66的伤口修复装置，其包括衍生多孔硅微脉管。
68.根据权利要求63-67任意一项的伤口修复装置，其用一种或多种生物活性试剂如抗生素和/或银浸渍。
69.一种包括衍生多孔硅的放射治疗装置。
70.根据权利要求69的放射治疗装置，其适于在活性人体或动物体内或表面上运行。
71.根据权利要求69或权利要求70的放射治疗装置，其被成型以适合预计将其连接上去的生理点的形状。
72.一种包括衍生多孔硅的药物释放装置。
73.根据权利要求72的药物释放装置，其适于在活性人体或动物体内或表面上运行。
74.根据权利要求72或权利要求73的药物释放装置，其能够在几个月或几年内释放药物。
75.根据权利要求72-74任意一项的药物释放装置，其中衍生多孔硅包括一个或多个键合到其表面上的官能团。
76.根据任何上述权利要求的生物材料或装置，其中衍生多孔硅是通过不涉及硅氧化的技术衍生的。
77.根据权利要求76的生物材料或装置，其中衍生多孔硅带有Si-R端基，其中R为通过Si-C键与硅连接的一个或多个官能团。
78.根据权利要求76或权利要求77的生物材料或装置，其中衍生多孔硅是通过氢化硅烷化衍生的。
79.根据权利要求78的生物材料或装置，其中多孔硅是通过路易斯酸为媒介的氢化硅烷化衍生的。
80.根据权利要求79的生物材料或装置，其中路易斯酸为EtAlCl2。
81.根据权利要求78-80任意一项的生物材料或装置，其中氢化硅烷化包括对多孔硅表面的共价改性。
82.根据权利要求76-81任意一项的生物材料或装置，其中衍生多孔硅在沸腾的充气水中至少2个小时是稳定的。
83.根据权利要求76-82任意一项的生物材料或装置，其中衍生多孔硅在充气的KOH(pH 10)水溶液和25％EtOH/75％KOH(pH 10)水溶液的碱性溶液中沸腾一小时至少是基本稳定的。
84.根据权利要求76-83任意一项的生物材料或装置，其中衍生多孔硅为衍生中孔硅。
85.根据权利要求84的生物材料或装置，其中衍生中孔硅材料在(SHP)中的腐蚀速率比未衍生中孔硅的低至少两个数量级。
86.根据权利要求76-85任意一项的生物材料或装置，其中衍生多孔硅的孔隙率至少为5％。
87.主要参考附图中的图1-5在此描述的生物材料。
88.主要参考附图中的图6在此描述的免疫隔离装置。
89.主要参考附图中的图7和8在此描述的电池装置。
90.主要参考附图中的图9在此描述的多层镜子。
全文摘要
描述了包括衍生多孔硅的生物材料。已经发现对多孔硅进行衍生提高了其稳定性。多孔硅优选通过不涉及硅氧化的技术,例如通过氢化硅烷化进行衍生。衍生多孔硅在沸腾的充气水中优选至少2个小时是稳定的。衍生多孔硅在充气的KOH(pH 10)水溶液和25%EtOH/75%KOH(pH 10)水溶液的碱性溶液中沸腾一小时优选至少是基本稳定的。衍生多孔硅材料在模拟人血浆中的腐蚀速率比未衍生多孔硅的低至少两个数量级。衍生多孔硅的孔隙率优选至少为5%。还描述了包括衍生多孔硅的装置。这些装置包括免疫隔离装置、生物电池装置和光学装置。
文档编号A61L31/02GK1365292SQ0080969
公开日2002年8月21日 申请日期2000年4月27日 优先权日1999年5月1日
发明者L·T·坎哈姆, C·P·巴雷特 申请人:秦内蒂克有限公司