用作药物或膳食活性成分的多孔硅材料的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种用于降低身体脂肪组合物（脂肪组织）的方法（means),W及实施 该方法的组合物。
【背景技术】
[0002] 肥胖和超重是引起高血胆固醇的一个主要因素，据估计，在美国，每年大约30万 死亡是直接与肥胖相关的，而超过80%的死亡中患者的体重指数超过30。对于体重指数超 过40的患者来说，平均寿命显著降低(男性多达20年，女性多大5年)。肥胖也会增加慢性 疾病发展的风险，包括：膜岛素抵抗、II型糖尿病、高血压、高血脂、中风、屯、脏病发作、睡眠 呼吸暂停、充血性屯、脏衰竭、关节炎和癌症。特别是高胆固醇含量已与屯、血管疾病W及动脉 粥样硬化有关。
[0003] 目前对于肥胖只有一种药物治疗：奥利斯特（化Iistat)，其被食品药物监管局 (抑A)批准。奥利斯特通过影响人体胃肠（GI)道的营养吸收过程来起效，阻止脂肪消化 W及通过抑制膜脂肪酶来降低热量吸收。此外，基于膳食纤维(例如，基于果胶发酵纤维） 的非处方化合物已经商业化。其它即将被批准的化合物基于增加新陈代谢，或抑制食欲的 机理。基于组合治疗的药物近年来在改善基于减肥的药物化合物的功效上被提议作为合 适的替代物。然而，由于与屯、脏瓣膜的损害相关，其中某些药物必须从市场中清理掉，例 如，氣苯丙胺（fenfluramine)和右芬氣拉明（dexfenfiuramine)。另一个例子是西布曲明 (Sibutraminc)已经从美国，英国，欧洲，澳大利亚，香港化及哥伦比亚市场中下架了。西布 曲明的危害(非危及生命的屯、肌梗塞和中风）大于其用于减肥的效果。
[0004] 根据世界卫生组织（WHO),欧洲地区的疾病总负担的8. 7%可导致高血脂[ HockleyTetal.!EuropeanQiolesterolGuidelinesreport2007]。此外，具有冠状动 脉疾病的患者的胆固醇的降低会延缓或逆转动脉粥样硬化疾病的发展[GarberAMetal .AnnInternMed, 124:518-531，1996]。虽然对于他汀类药物对病低风险和中等风险 的患者预防死亡和屯、血管疾病的积极效果存在争论，但是他汀类药物仍为用于预防高风险 患者的冠状动脉疾病的最广泛使用降血脂类药物[TonelliMCMAJ183 : 1 189-1202， 201 1 ;WardS，HealthTechnolAssess. 1 1 : 1-160，2007]。他汀类药物具有贝特 类和树脂形式的替代品，根据治疗运些替代品可与他汀类结合使用。值得关注的是在饮食 建议W及增加的物理运动之后，降脂治疗只对51%的患者有效圧uropean化artJournal, 22:554-572，2001]。此外，由于大量的使用基于他汀类治疗的患者，所W具有大量的感到 无法容忍的患者W及有例如肌肉不适的患者。后者是限制使用他汀类的主要症状[Martini Jetal.CanadianJofCardiology, 27:635 662, 201 1]。因此，需要与降脂药物结 合或不结合的、新的和更有效的降脂治疗替代方案。 阳0化]娃在自然界中W二氧化娃（Si02 )或由氧化物的水合导致的对应的娃酸存在。人 类血清包含11-25yg的娃/化圧FSAJournal, 2009，I132，1-24]并保留相对稳定，表 明其快速地分布在身体内和/或被排出。所吸收的娃主要通过尿液排出，没有积累在体内 的证据圧FSAJournal, 2009;ReffitDMetal.JInor邑Biochem, 76: 141 - 147,I999]。因此，尿液中的娃含量可用作娃吸收的指示[Reffit1999,Jugdaohsin曲Retal. AmJClinNutr, 75 :887-893, 2002]。Jugdaohsin曲等人展示了食物基的娃可被消化， 并从人的肠道中吸收。在取决于娃源的不同摄入的6个小时之内，平均有40. 9%的肠道娃 被排出，对应于20mg排出娃/日[Jugdaohsin曲2002]。
[0006] 已提议通过摄入娃来降低血脂和胆固醇浓度，例如：W(a)烟雾娃，化）娃藻±W 及（C)娃水凝胶的形式。
[0007] (a)化iuso等人对大鼠所做的研究表明通过减少血浆胆固醇的总体浓度，摄 入对胆固醇喂养的大鼠具有明显的降血脂效果，极低密度脂蛋白（VLDV)和低密度脂蛋白 (LDL)胆固醇都得W降低[PelusoRMetal.JNutrMet, 124:853-860，1994]。
[0008] (a)中的摄入的二氧化娃为非多孔烟雾娃的形式（CAB-0-SIL?EH-5,通常具有 120和300皿之间的平均尺寸，且一般具有接近380m7g的邸T比表面积)。当将对照动 物与接受二氧化娃的动物进行比较时，没有观察到体重的改变[化IusoRMetal.JNutr Met, 124:853-860， 1994]。
[0009] 化）Wachter等人展示了在摄入娃藻±之后对人体血液的胆固醇浓度的降低效 果[WachterHetal.EurJMedRes, 3 :21 1-215，1998;EP0778027A2]。娃藻± 为来自沉积岩石的大量无定形娃，其用作改善指甲形状、头发和皮肤的膳食添加剂（由美国 抑A批准的食物添加剂)。其摄入减少了血液胆固醇W及LDL胆固醇和甘油=醋。并没有观 察到体重的改变[Wachter199引。
[0010] (C)包含约50-80wt%水的大孔尺寸娃水凝胶可减少喂养高脂肪食谱的鸡的脂质 或胆固醇血液浓度扣S4180566A]。该娃水凝胶不会在标准或高脂肪食谱中对体重没有影 响。
[0011] 上述出版物中的血脂降低效果主要通过胆汁酸隔离[同样在US41 85088A中有 所讨论]，W及通过排便来减少，其会导致组织中的胆固醇的胆汁酸的产量增加。在上述出 版物中并没有观察到身体脂肪或体重降低效果。近年来，有序的多孔材料(例如娃）被研究 为用作水难溶性药物输送的载体，W及用作药物化合物的控制释放。[SalonenJ，etal. JControlRelease108:362-374, 2005;KaukonenAM,etal.EurJF^harmBio地arm 66:348-356，2007:ShenS.C国际公布号：WO2010/050897AI，W及Garcia-Bennett 等人.QiemMedQiem, 43-48. 2012]。
[0012] 有序的中孔材料展示了圆柱形或笼式孔(在2-50nm范围内）的2维（2-d)或3 维（3-d)有序阵列，运些孔通过薄的娃壁来分开。生物活性药物可呈分子状态地分散于运 些孔中W达到一定的负载。如果药物化合物W非晶型状态负载时，到孔表面的水的流入扩 散提供了水难溶药物的快速释放。
[0013] 因为规则和可调节的孔尺寸、不同的孔结构、高表面积W及孔体积、可促进它们的 功能性W及与其它化学实体结合的高浓度的硅烷醇基，所W有序的中孔材料引起了许多注 意。它们由于其精确的孔尺寸分布而特别有用于不同分子的选择性吸附，W及正如它们在 传感器中的稳定使用，同样地，在传感器中被稳定使用，并用于特定气体的吸附。有报道指 出用于中孔材料的多种合成，其基于模板的使用，或成孔剂，来用于有序孔的形成。最普通 的制备使用表面活性剂作为模板，使得调整的孔隙率在1. 5-30nm宽度之间，可W很好的 控制孔尺寸的分布、孔结构W及孔尺寸。运些材料包括MCM-41，AMS-6，W及SBA-I5。 通过使用非表面活性剂的叶酸作为模板开发了纳米孔叶酸材料（NFM-I) [Garcia-Bennett AE,InternationalF*ublicationumberWO2009/101 1 10A2]。运些材料具有 2-D六边 形孔结构，其具有可控制在1. 8-3. 5皿之间的孔尺寸，W及不同的形态。
【发明内容】
[0014] 目前惊奇地发现了多孔材料，尤其是多孔娃材料，该多孔娃材料具有一定含量的 在中尺度范围（2-50nm)的孔隙率，在减少人类或动物体脂肪组合物中具有意外的效果。
[0015] 因此，本发明设及一种降低身体脂肪组合物(脂肪组织）的方法，W及实施该方法 的组合物。
[0016] 具体地，本发明设及降低体重和降低胆固醇（降胆固醇）的活性成分，食物添加剂 W及制剂，它们包含在中尺度范围内具有限定含量孔隙率的多孔材料。该制剂可通过添加 其它胆固醇或减轻体重诱导的药物或营养化合物来增强，或进行自身给药，并特别适用于 口服。
[0017] 根据本发明，减轻体重和降低胆固醇的机理是基于生物分子(胆汁酸，脂质，蛋白 质和酶）和水被吸附至活性多孔成分或制剂的多孔基质内，该活性多孔成分或制剂可特定 地设计为选择吸附低密度脂蛋白LDLW及其它胃肠道分子。其导致了封装的胃肠分子，例 如脂肪酶和相关分子的耗尽。服用创新的特别设计的活性成分W及制剂的结果是体内脂肪 组合物的降低W及后续的体重的下降，胆固醇和其它血脂的降低。
[001引当利用其它多孔材料来降低身体胆固醇时，本发明包括具有狭窄孔尺寸范围的材 料，其展示了对脂肪酶和相关分子的显著的更多特异性，其导致了身体脂肪组合物的降低 功效，并反过来相对于其它现有的减肥治疗途径来说，W较低或没有副作用来导致了体重 减少的功效。
[0019] 具体地，本发明