专利名称：钯－103种子药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及用于介入治疗的放射性药物及其制备方法，具体涉及钯-103种子药物及其制备方法。
近距离治疗就是将医用放射性核素贴近或植入癌变部位，杀死癌细胞的一种疗法。其优点在于放射性剂量集中在癌变组织，周围组织少受或免受辐射。它分为暂时性植入和永久性植入两种方法。永久性植入是所用放射源永久的植于癌变部位而不在取出，而暂时性植入放射源植入一定时间需要取出。近距离治疗常用的核素有Ir-192,Au-198,Y-169,Pd-103和I-125等。Pd-103和I-125用于永久性植入。
许多文献对Pd-103和I-125用于前列腺癌等实体瘤治疗的疗效作了广泛深入的报道。Ling et al.运用线性四元模型在理论放射生物学的基础上比较了I-125和Pd-103的疗效，结论是在临床应用剂量的基础上，Pd-103对杀死增殖迅速的肿瘤细胞效果要好于I-125，而I-125在治疗增殖较慢的肿瘤占优势。同时Nag et al.的动物试验研究表明Pd-103治疗分化的癌瘤更有效。因此基于上述及其它的一些研究成果，I-125常用来治疗早期的肿瘤(Gleason score 2-6)而Pd-103可望用于中晚期肿瘤(Gleason score＞6)。
核素Pd-103的生产有两种方法反应堆生产和加速器生产。反应堆生产钯-103存在许多不足在核反应堆中Pd-103是通过用中子轰击Pd-102的富积靶子而产生的，因此不象加速器能够生产无载体的Pd-103，核反应堆生产含有其它的钯同位素物质核素，如Pd-102,Pd-109,Pd-111等；Pd-103的比度调节困难；大量稳定的钯存在屏蔽了Pd-103低能的X射线。因此用加速器生产Pd-103是获得医用Pd-103的有效途径。
加速器生产Pd-103的工艺有很多文献曾进行了报道(W.M.Garrison,J.L.Hamilton,U.S.atomic Energy Commission,UCRL-1067(1950)等)，最为成功的是John L.Carden的制备方法(John L.Carden,Jr,Tucker,Ga.U.S.A.Patent.1995,5405309.)。其制备方法分两部分(1)无载体钯-103的制备将2克左右的金属铑电镀到(铜)靶托上，作为制备钯-103的靶子。用适当能量的带电离子轰击铑靶，能量的大小要控制在有钯-103产生而无其他钯核素产生。将辐照的铑靶在其表面机械打孔，然后在靶托上涂上抗硝酸腐蚀的物质。用硝酸经孔部蚀去铑靶低层的(铜)靶材，移去铑靶。将铑靶用水冲洗后以30克硫酸氢钠于700℃下熔烧90分钟。待熔融物冷却后加入20ml 1M的盐酸，搅拌，使其溶解，过滤。在滤液中加入一定量的氯化钯及少量0.1M的硝酸银，过滤。
用离子交换柱色谱法实现钯-103和铑的分离。离子交换树脂是氯阴离子树脂，体积为30ml。淋洗剂分别为0.03M HCl,4M HCl和浓氨水。最后得到无载体加入的钯-103的氨溶液。
(2)种子制备在上述淋洗液中加入添加剂氯化铵和烟酰胺，以常规的直流电镀技术在长为0.875mm，直径为0.575mm的高纯石墨颗粒上电镀一层钯-103和钯的镀层。其活度可在0.5mCi和300mCi之间调节。以ASTMB265-78，二级钛为材料制作内径为0.7mm,4.425mm长，壁厚0.05mm的钛管。以同样的标准制作钛管的杯装封端。将两粒石墨颗粒和铅棒(铅棒置于石墨颗粒之间)装入钛管，两个杯装封端用激光与钛管焊接起来，制成种子。其结构如
图1所示。
该方法及相应的种子制备工艺已应用于商业化生产，但仍存在很大的缺陷。无载体钯-103及种子的制备中的关键问题没有解决。其发明的不足之处在于(1)铑靶的溶解采用常规的烧熔法。烧熔法溶解非放的铑切实可行，但对于放射性的铑靶，高温熔烧易造成放射性挥发，对生产者及环境造成危害，同时熔烧不利于自动化操作。
(2)采用机械打孔、硝酸腐蚀的方法将铑靶从铜托上取下，损失了一部分钯-103。
(3)钯-103-铑的分离采用浓氨水为淋洗剂，淋洗效率低，且比活度低。
(4)种子内部为三部分构成，制备工艺复杂，手工装入各部分易于出错，影响种子的成品率。
(5)以常规的电镀技术在炭棒上电镀钯-103，由于炭棒表面本身不平整性及电镀电流稳定性难以控制，使钯-103的分布均匀性较差，从而影响其剂量场分布。
本发明的目的是提供一种新的钯-103种子药物的制备方法，以解决加速器制备无载体钯-103中的关键技术问题，改进种子的制备技术，为钯-103种子的制备提供一套有效、可靠而又方便的方法。
本发明同时提供了一种钯-103种子药物。
钯-103种子药物新的制备方法由下列步骤实现(1)在靶托(铜)上电镀一层合金(例如钼钨等)。
(2)以常规的电镀技术在钼钨合金层上电镀铑靶，铑靶宽10mm,100mm长，5mm厚。
(3)以10Mev-22Mev的质子，以与铑靶为六度角轰击铑靶，束流强度为200μA-400μA。其中以17Mev、束流强度200μA的质子轰击产生的钯-103最多。
(4)用交流电源电解铑靶，电解质为6M的盐酸，电流密度为0.4-1.0A/cm2。以0.5A/cm2为最佳，碎片率只有3％。
(5)在电解后的溶液中加入适量的氯化钯，以调节钯-103的比活度。氯化钯的量根据所制备的种子数量而定，每粒种子所加的氯化钯载体的量在5μg到500μg之间。过滤电解液。
氯化钯加入量既要有利用化学镀的镀速、镀层的均匀性、粒间剂量的均匀性，又不至于太厚，过多吸收钯-103衰变放出的低能X射线。氯化钯的作用表现为作为载体能够减少放射性的钯-103在分离过程中的损失；加速钯-103的分子镀；使钯-103在银棒的表面覆镀均匀，保证单颗种子剂量场分布的均匀；使粒间覆镀剂量均匀。
(6)用离子交换柱色谱法分离钯-103。离子交换树脂为Dowex(Cl-)1×8阴离子交换树脂。离子交换柱高10cm，内径1.5cm。将电解液加入离子交换柱。以0.03M HCl、8M HCl和NH4Cl+NH3(1∶1)为淋洗剂依次淋洗，最后得到核纯度为98.5％的钯-103氨溶液。
(7)分子镀以上述钯的氨溶液为母液，添加氨水和氯化铵稳定镀液，以次磷酸盐为还原剂，在金粒、银粒或铜粒上化学镀钯。银粒或铜粒的长为3mm，直径为0.5mm。
(8)种子制备采用英国GOOGFELLOW公司提供的钛管管子的外径0.51mm。内径0.35mm。壁厚0.08mm。纯度99.6％。长度4.8mm。将经分子镀的一颗银(铜、金)粒装入钛管，以激光焊接技术封闭两端。种子的剖面图见图2。
本发明专利的积极进步效果如下(1)在靶托上电镀一层合金(例如钼钨等)，在电解铑靶时能起到保护靶托不被腐蚀。解决了加速器制备钯-103的靶子制备问题。
(2)以电解技术电解铑靶避免了高温熔融法放射性挥发等严重的缺点，同时电解技术可以实现自动化操作，在适当的电流密度条件下碎片率低，钯-103的回收率高。电解技术解决了加速器制备钯-103铑靶难溶问题。
(3)离子交换柱色谱法分离铑钯以氯化铵和氨水作为淋洗剂淋洗效率高(95％)，且体积比活度高，在第一个10ml的淋洗液中有约75％的钯-103淋出，50ml的淋洗剂可淋出95％的钯-103。常规的萃取法萃取效率低(三次萃取仅能萃取66.6％的钯-103)。John L.Carden以浓氨水为淋洗剂100ml的淋洗效率约为70％左右，第一个10ml仅能淋出30％左右的钯-103。
(4)氨水和氯化铵为分子镀镀液的成分，无需除去。只需根据所要镀上的钯-103的活度，调整其比活度即可。
(5)采用化学镀在银(铜)棒上镀钯-103方法简单，钯-103的回收率高。粒间活度均匀，种子成品率高，且化学镀对钯具有唯一的选择性，镀液中微量的其他放射性核素杂质不会随钯一起镀进钯层，即制备的种子核纯度高。
(6)种子内部为一颗长为3mm，直径为0.5mm的银(铜)棒，它既是钯-103的载体又可被X射线探测到。种子的内部结构有原来的三部分转变为仅有一部分，简化了种子的制备工艺。
下面结合附图和实施例进一步说明本发明。
图1是现有的钯-103种子结构剖面图。
图2是本发明钯-103种子结构剖面图。
1-钛管壁 2-顶端封口3-钯-103石墨载体 4-铅棒5-钛壳 6-钯-103的银(铜)载体实施例1(1)铑靶制备在铜托上镀上一层合金(例如钼钨等)，厚度为20mm。在合金层上电镀厚10mm、宽10mm、长100mm的铑层做靶。电镀铑靶电镀液组成氨基磺酸铑(2-4g/L)；氨基磺酸(20-30g/L)；硫酸铜(600mg/L)；硝酸铅(500mg/L)；温度35-55℃；阴极电流密度0.5-1A/d2m；阳极材料铂丝或板。铑的含量宜控制在2-4g/L左右，若低于2g/L，镀层呈灰色无光泽。氨基磺酸在镀液中作为络合剂，其含量不应低于20g/L。它能增大阴极极化，使镀层细致、光滑、无裂纹。含量过高时，则阴极电流效率下降，镀层出现黄斑或白雾状，含量过低时，则镀层粗糙。硫酸铜是光亮剂，可使镀层结晶细致、平滑、光亮。其用量最大不超过0.8g/L。否则镀层发脆，出现裂纹。温度一般控制在40℃左右，低于20℃，镀层不光亮。电流密度一般控制在0.5-1A/d2m之间。电流密度太低，镀层无光泽。
用17MeV、200μA的质子流轰击铑靶，质子束与铑靶呈六度角。将轰击后的靶子冷却两天。
(2)铑靶溶解及与钯-103的分离将靶子置于电解装置中，仅使铑靶与电解液接触。电解液为6M的盐酸，电流密度为0.5A/cm2，电解直到铑靶溶解完全。
在电解液中加入适量的氯化钯和硝酸银，振荡，过滤。离子交换柱高10cm，内径1.5cm，柱内填充Dowex 1×8(Cl-)阴离子交换树脂，树脂用6M盐酸预洗。将滤液加入离子交换柱。离子交换柱的淋洗过程为0.03M盐酸100ml淋洗，流速为4ml/min.；8M盐酸淋洗100ml，流速同上；去离子水30ml淋洗，除去柱中残留盐酸；用氯化铵和氨水(1∶1)的混合淋洗剂淋洗，流速同上，淋洗50ml。
(3)分子镀制备3mm长，直径为0.5mm的银粒。调节淋洗液的比活度，以氨、氯化铵及次磷酸钠为主要成分配制镀液，镀液的PH值为10。在35℃温度下分子镀1小时左右。
(4)种子制备将镀好的银(铜)粒用丙酮洗涤，吹干。将一粒装入长4.8mm的钛管中，用激光将两端焊封。
权利要求
1．一种钯-103的种子制备技术，包括铑靶的制备；铑靶的溶解；铑钯的分离；颗粒的化学镀；带钯-103的颗粒焊封于钛管；其特征在于以Dowex1×8氯阴离子交换树脂为离子交换柱色谱分离的交换树脂；以盐酸及氨和氯化铵混合淋洗剂分别作为铑及钯的淋洗剂。
2．一种钯-103的种子制备技术，包括铑靶的制备；铑靶的溶解；铑钯的分离；颗粒的化学镀；带钯-103的颗粒焊封于钛管；其特征在于电镀铑钯前在靶托上电镀一层合金。
3．根据权利要求2的种子制备技术，其特征在于合金是钼钨合金。
4．根据权利要求2的种子制备技术，其中用交流电电解铑钯。
5．根据权利要求4的种子制备技术，其中电流密度为0.4A/cm2至1.0A/cm2。
6．根据权利要求5的种子制备技术，其中电流密度为0.5A/cm2。
7．根据权利要求2的种子制备技术，其中钯铑分离采用权利要求1种子制备技术中的分离方法，以Dowex 1×8氯阴离子交换树脂为离子交换柱色谱分离的交换树脂；以盐酸及氨和氯化铵混合淋洗剂分别作为铑及钯的淋洗剂。
8．根据权利要求2的种子制备技术，其特征在于化学镀以银、铜或金为钯-103的载体；以化学镀技术覆镀钯-103；化学镀技术以氨、氯化铵和次磷酸钠为主要镀液成分。
9．一种钯-103种子药物，其特征在于钛管内部焊封一粒覆镀钯-103的金属棒。
10．根据权利9的种子药物，其中金属棒指银、铜、金粒。
全文摘要
一种钯－103的种子制备技术,包括铑靶的制备、铑靶的溶解、铑钯的分离、化学镀、将带钯－103的颗粒焊封于钛管:先在靶托上电镀一层合金;用交流电电解铑钯;以Dowex 1×8氯阴离子交换树脂,盐酸及氨和氯化铵混合淋洗剂分离铑和钯;化学镀技术以氨、氯化铵和次磷酸钠为主要镀液成分,以银、铜或金为载体。本发明还提供了一种钯－103种子药物,于钛管内部焊封一粒覆镀钯－103的金属棒。
文档编号A61K51/00GK1312117SQ0110524
公开日2001年9月12日 申请日期2001年1月18日 优先权日2001年1月18日
发明者汪勇先, 张春富, 尹端沚 申请人:中国科学院上海原子核研究所