专利名称：维生素e琥珀酸酯注射液的生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗癌药的生产工艺。
恶性肿瘤严重地威胁着人类健康，尤其是胃癌在我国全部恶性肿瘤死亡构成比中占第一位。遗憾的是对肿瘤目前尚没有突破治疗关，所以人们一直在寻找对肿瘤有预防/治疗作用的化学物即肿瘤化学预防/治疗剂(Chemopreventive/Chemotherapeut-ic Agents)，这也是当前肿瘤研究中的热点。维生素E琥珀酸酯(Vitamin E Succinate，VES)是维生素E的衍生物，一些研究表明VES可将肿瘤细胞周期阻断在G1期和促进肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞DNA合成、增加转移生长因子β(TGF-β)的分泌与活化并使TGF-βII型受体表达增强，还可诱导肿瘤细胞凋亡。
在国外试验研究中已证明，VES发挥抗增生作用的肿瘤细胞包括鼠类和人类的神经母细胞瘤、大鼠神经胶质瘤、鼠类B-16黑色素瘤、人类前列腺癌、鸟类淋巴细胞瘤、人类早幼粒细胞白血病、人类乳腺癌、人类B淋巴细胞瘤、鼠类EL4T淋巴细胞瘤等恶性细胞，VES对肿瘤生长的抑制在整体试验中也得到证实，在地鼠颊部上皮癌动物模型中，肿瘤局部注射VES(4周)可引起肿瘤的消退。更令人振奋的是VES对正常细胞却没有毒性，亦无生长抑制作用，这更表明了VES的应用前景。
哈尔滨医科大学公共卫生学院自1997年开始在国内首次开始对VES抑制人胃癌细胞SGC-7901的研究，结果表明可明显抑制胃癌细胞的增殖，抑制胃癌细胞的DNA合成，并可诱导胃癌细胞的凋亡。为了进一步探讨其应用前景，我们又进行了小鼠整体试验，用化学致癌物苯并(a)芘成功诱导了小鼠的前胃癌，同时用VES进行阻断和治疗，结果表明，B(a)P诱癌率100％。在经口给予VES(1.25g/kg和2.5g/kg)4周，抑癌率分别为18.2％和23.1％。而经腹腔注射VES20mg/kg(每周二次，共4周)，抑癌率高达50％。同时对每个动物胃癌总体积也有明显地抑制作用，上述不同剂量组对肿瘤体积的抑制率分别为63.5％、81.1％和84.1％。
国外对VES的研究始于80年代末，但仅局限于少数几个实验室，他们多侧重于离体试验和作用机理的研究。其中美国德克萨斯州大学的Dr.Yu Weiping是最主要的研究者，其论文主要发表在Cancer Research，Nutrition & Cancer等杂志。主要内容是VES对人乳腺癌细胞的抑制作用及机理研究，并重点研究VES诱导乳腺癌细胞凋亡的信号途径。但从未进行过体内实验，更无人群观察。
国内除发明者所在教研室外尚未见其它实验室涉足该领域研究，我们动物实验结果非常乐观，下两个表中分别列出VES对B(a)P诱导小鼠前胃癌发生的抑制情况。
表1 VES对B(a)P诱导的前胃癌的抑制作用(mean±SE)
*与B(a)P组(第三组)比较有显著性差异，P＜0.05(用student t-test)注括号中的数表示与第三组相比的抑制率。
表2 VES对B(a)P诱导的肿瘤体积的抑制作用(mean±SE)
**与B(a)P组(第三组)比较有显著性差异，P＜0.01(用student t-test)注括号中的数表示与第三组相比的抑制率。
本发明的任务是克服现有技术的不足，提出一种VES注射液的生产工艺。
本发明的任务是以如下方式实现的VES注射液各成分的配比为维生素E1份、琥珀酸酐0.25-4份、三乙醇铵20-60份，在温度为40-120℃的条件下，反应时间3-11小时，其合成反应式为本发明的注射液直接注入人体，不需经过人口服用，因此避免了胃中含有多种非特异性的酯酶对VES结构中的酯键会起破坏作用从而形成的游离VE和琥珀酸，丧失VES原有的抗癌作用。
图1为本发明制剂工艺路线图本发明的最佳实施例1，采用的各成份配比是(重量比)维生素E1份，琥珀酸酐0.25份在20份的三乙醇铵中，温度为40℃的条件下反应3小时即可制得维生素E琥珀酸酯(VES)+H2O。
本发明的实施例2，采用维生素E1份，琥珀酸酐0.5份，在25份三乙醇铵中，温度为50℃的条件下反应时间为4小时。
本发明的实施例3，采用维生素E1份，琥珀酸酐1份，在30份三乙醇铵中，温度为60℃的条件下反应时间为5小时。
本发明的第4个实施例，采用维生素E1份，琥珀酸酐4份，在60份三乙醇铵中，温度为120℃的条件下反应11小时。
权利要求
1.一种维生素E琥珀酸酯注射液的生产工艺，其特征在于各成份的配比是维生素E1份、琥珀酸酐0.25-4份、三乙醇铵20-60份，在温度为40-120℃的条件下，反映时间为3-11小时，其合成反应式为素E琥珀酸酯VES+H2O。
全文摘要
一种维生素E琥珀酸酯注射液的生产工艺,其特征在于:各成份的配比是:维生素E1份、琥珀酸酐0.25－4份、三乙醇铵20－60份,在温度为40－120℃的条件下,反映时间为3－11小时,其合成反应式为:维生素E+琥珀酸酐
文档编号A61K31/352GK1368050SQ01106140
公开日2002年9月11日 申请日期2001年2月7日 优先权日2001年2月7日
发明者吴坤 申请人:吴坤